高任龍 王會(huì)肖 李曉娜 吳金波 張娟 白玉

·綜述與講座·

何首烏的藥理毒理研究進(jìn)展

高任龍 王會(huì)肖 李曉娜 吳金波 張娟 白玉

何首烏;藥理;毒理

何首烏是蓼科植物何首烏(Polygonum multiflorum Thunb)的干燥塊根，是歷代的補(bǔ)益中藥。據(jù)炮制方法不同，有何首烏與制何首烏之分。何首烏有解毒，消癰，潤(rùn)腸通便的功效，制何首烏主要用于補(bǔ)肝腎，益精血，烏須發(fā)，強(qiáng)筋骨［1］。查閱中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)近二十年來(lái)，人們對(duì)何首烏的研究日趨深入，為了客觀認(rèn)識(shí)何首烏、合理開(kāi)發(fā)利用中藥材，并為臨床安全用藥提供依據(jù)，本文就何首烏的化學(xué)成分及藥理、毒理以及化學(xué)成分與功效毒性的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 何首烏的化學(xué)成分

隨著現(xiàn)代中藥學(xué)的發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到中藥的化學(xué)成分是闡明其生物活性(包括有效性和毒性)物質(zhì)基礎(chǔ)。何首烏的化學(xué)成分主要包括二苯乙烯苷、蒽醌類(lèi)、磷脂類(lèi)等［2］。1975年Hata［3］首次報(bào)道從中國(guó)首烏中分離得到了新的二苯乙烯類(lèi)化合物。二苯乙烯苷是何首烏的主要質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定何首烏中的含量應(yīng)不低于1.0%，制何首烏不低于0.7%。蒽醌類(lèi)主要為大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素苷、大黃素甲醚苷等［4］，2010年版《中國(guó)藥典》規(guī)定結(jié)合蒽醌以大黃素和大黃素甲醚的總量計(jì)，何首烏和制首烏中均不得少于0.10%。

2 何首烏的藥理學(xué)活性

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，何首烏具有降血脂［5］、增強(qiáng)免疫［6］、抗氧化［7］、延緩衰老［8］等廣泛的藥理學(xué)活性，這與其主要化學(xué)成分的藥理活性密切相關(guān)。二苯乙烯苷是何首烏中特有的生物活性成分，研究表明二苯乙烯苷具有抗氧化清除自由基的作用［9］、保護(hù)肝臟的作用［10］、降血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［11］、防治老年癡呆的作用［12］、提高記憶功能的作用［13］等。何首烏中的蒽醌類(lèi)成分(AGPMT)具有抗腫瘤及提高免疫功能的作用［14］。蒽醌類(lèi)化合物中大黃酸具有保肝、抗纖維化，抗氧化，防治糖尿病腎病，抗腫瘤，抗菌，防治動(dòng)脈粥樣硬化等作用［15］;大黃酚具有抗衰老，改善學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知能力，提高抗缺氧能力和耐力作用［16］。大黃素藥理作用有抑制胰酶活性，抗炎，抑菌，免疫調(diào)節(jié)，保護(hù)肝腎，利膽，抗氧化，清除自由基，抑制血小板聚集，改善循環(huán)，降低血液粘度，抗腫瘤及治療急性胰腺炎等［17］。何首烏抗氧化、延緩衰老等藥理作用與何首烏中卵磷脂等物質(zhì)基礎(chǔ)分不開(kāi)［18］。

3 何首烏的毒理學(xué)研究

3.1 急性毒性何首烏的急性毒性研究結(jié)果顯示制何首烏與何首烏相比，毒性明顯減小?？诜o藥何首烏醇滲漉液對(duì)大鼠的LD50為50 g/kg，而制何首烏用至1 000 g/kg大鼠仍無(wú)死亡。大鼠腹腔注射何首烏LD50為27 g/kg，制何首烏為169.4 g/kg［19］。

3.2 亞長(zhǎng)期毒性或長(zhǎng)期毒性藥物的毒性與其用藥劑量、用藥時(shí)間密切相關(guān)。劑量越大、用藥時(shí)間越長(zhǎng)，毒性表現(xiàn)越明顯，(制)何首烏亦不例外。何首烏的毒性主要表現(xiàn)在對(duì)肝臟的影響。通過(guò)對(duì)查閱到的國(guó)內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)的對(duì)比分析，可以得出大致的趨勢(shì)性和邏輯性認(rèn)識(shí):(1)與空白組對(duì)照，何首烏、制何首烏在相當(dāng)正常人用劑量60倍以下、用藥1個(gè)月時(shí)間內(nèi)，不會(huì)引起動(dòng)物肝臟血清生化指標(biāo)和肝臟組織變化［20-25］。因此，一般情況下，在正常劑量服用何首烏是安全的。(2)因大部分學(xué)者明顯沒(méi)有考慮到何首烏來(lái)源、炮制方法、炮制時(shí)間和提取溶劑等的影響，各學(xué)者間數(shù)據(jù)較混亂，實(shí)驗(yàn)結(jié)論不一致［22-26］。但從多數(shù)學(xué)者的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，當(dāng)制何首烏劑量達(dá)到或超出正常人用量50倍、用藥時(shí)間3個(gè)月上時(shí)，動(dòng)物AST升高的居多，呈現(xiàn)較強(qiáng)的劑量-時(shí)間-肝損傷關(guān)系。有學(xué)者結(jié)合ALP、MDA、GSH-ST和肝臟組織學(xué)鏡檢等其他檢測(cè)指標(biāo)，更證實(shí)了劑量-時(shí)間-肝損傷的密切關(guān)系。停藥1個(gè)月后，所有肝功能指標(biāo)異常的動(dòng)物都能恢復(fù)正常。因此，何首烏長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用會(huì)引起的肝損傷，而這種損傷是可逆的。

3.3 可能的毒理作用機(jī)制大黃素、大黃酸是何首烏引發(fā)不良反應(yīng)、肝毒性的主要成分，而且大黃酚很有可能是導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡的主要成分，也可能是臨床中導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要成分之一。肝細(xì)胞凋亡可一定程度引起轉(zhuǎn)氨酶升高。衛(wèi)培峰等［26-29］報(bào)道制首烏、大黃素、大黃酸、大黃酚(劑量分別為6.67 g/kg、18.9 mg/kg、156 μg/kg、88 μg/kg，后三者均相當(dāng)于6.67 g/kg何首烏提取量)，連續(xù)灌服大鼠、小鼠90 d，血ALT、AST無(wú)變化。制首烏和大黃酚組，大、小鼠肝臟細(xì)胞凋亡率顯著升高，提示大黃酚是導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡的主要因素，同時(shí)，各組大鼠肝細(xì)胞色素P450無(wú)明顯變化，只是CYP2E1顯著降低。因此制首烏可抑制大鼠肝組織CYP2E1基因mRNA的表達(dá)，降低CYP2E1表達(dá)活性而間接致肝臟損害。

3.4 致突變小鼠骨髓微核試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)、AMES試驗(yàn)研究結(jié)果均為陰性，證實(shí)何首烏無(wú)致突變作用［30］。另有人采用小鼠骨髓細(xì)胞微核實(shí)驗(yàn)和染色體畸變實(shí)驗(yàn)，人體外周血淋巴細(xì)胞姐妹染色單體交換和微核實(shí)驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)等5種測(cè)試系統(tǒng)，認(rèn)為何首烏無(wú)論是體內(nèi)還是體外實(shí)驗(yàn)均表現(xiàn)出抗誘變活性［31］。

4 何首烏的藥代動(dòng)力學(xué)研究

目前人們對(duì)何首烏的藥代動(dòng)力學(xué)研究也僅是局限在對(duì)二苯乙烯苷的研究。孫江浩等［32］從何首烏中提取純度達(dá)90%以上的二苯乙烯苷單體，研究其在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布，結(jié)果表明大鼠靜脈注射不同劑量(10、20 mg/kg)二苯乙烯苷后的藥代動(dòng)力學(xué)均符合二室開(kāi)放模型，分布相t1/2α為(3.67±0.19)、(3.02±0.36)min，消除相t1/2β為(54.61±14.40)、(63.28±21.17)min，說(shuō)明二苯乙烯苷在體內(nèi)的分布及消除速率很快;體內(nèi)分布廣泛，以心臟、肝臟中含量最高。

5 何首烏化學(xué)成分的影響因素及對(duì)功效、毒性的影響

何首烏的化學(xué)成分，是其影響功效和安全性的物質(zhì)基礎(chǔ)，而化學(xué)成分的變化又受多種因素影響，主要有產(chǎn)地、季節(jié)、飲片規(guī)格、炮制工藝等。何首烏的產(chǎn)地和采收季節(jié)直接影響到其化學(xué)成分的變化。有研究報(bào)道四川、云南產(chǎn)何首烏中大黃素、大黃酸、大黃素甲醚含量高［33］;廣西產(chǎn)圓莖制何首烏比方莖制何首烏中二苯乙烯苷和大黃素含量高［34］;秋季產(chǎn)制何首烏(10月份)中蒽醌類(lèi)衍生物含量比春季產(chǎn)(4月份)含量高［35］。炮制工藝直接影響何首烏中主要成分的含量，從而影響功效和毒性。

凌羅慶等［36］在實(shí)驗(yàn)室中根據(jù)游離蒽醌衍生物含量測(cè)定的結(jié)果，可以看出生首烏經(jīng)炮制32 h后，其中游離蒽醌衍生物的含量最高;生首烏中結(jié)合蒽醌衍生物含量遠(yuǎn)高于制首烏，而其中的游離蒽醌衍生物含量則遠(yuǎn)低于制首烏。

丘小惠等［37］以大鼠血虛動(dòng)物模型，比較了生首烏和不同清蒸炮制工藝首烏、清蒸和黑豆汁拌蒸制首烏醇提液的藥效差異，說(shuō)明炮制工藝直接影響制首烏補(bǔ)血功效。張挺等［38］進(jìn)行了“炮制前后何首烏蒽醌類(lèi)含量的比較研究”，發(fā)現(xiàn)炮制對(duì)何首烏蒽醌類(lèi)含量的影響，相比何首烏，制何首烏中結(jié)合蒽醌含量明顯降低，總蒽醌含量有所增加，推測(cè)臨床上何首烏有一定的毒性，而制何首烏毒性較小，與炮制后結(jié)合蒽醌含量明顯降低有關(guān)。

通過(guò)調(diào)研大量的文獻(xiàn)資料，不難看出，何首烏的研究已取得許多進(jìn)展，但仍有一些問(wèn)題亟需進(jìn)一步闡明和研究，尤其是近年來(lái)臨床上不斷有肝損傷的報(bào)道，使得對(duì)何首烏的研究更有意義。如何從選取道地藥材到規(guī)范炮制、從運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)分離單一組分到對(duì)單一組分進(jìn)行合理有效的分析、從研究其有效性和安全性到對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行全面深入的揭示，如何發(fā)揮多學(xué)科的協(xié)同優(yōu)勢(shì)系統(tǒng)全面地研究何首烏，必將是今后的研究方向，也因此才能揭示何首烏的神秘補(bǔ)益作用，避免肝損傷，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

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1002-7386(2015)02-0269-03

2014-10-17)

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．042

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