周金鑫 張一帆

·綜述·

胰島細胞移植監(jiān)測的分子影像學(xué)進展

周金鑫 張一帆

糖尿病已成為危害人類健康的常見病和多發(fā)病。胰島細胞移植為糖尿病治療帶來新的希望。近年來，分子影像學(xué)技術(shù)包括光學(xué)顯像、核素顯像、MRI及超聲成像等，可在活體條件下無創(chuàng)地進行移植的胰島細胞顯像，為胰島細胞移植監(jiān)測提供了靈敏及特異的監(jiān)測方法。特別是近年來胰高血糖素樣肽1類似物胰島細胞顯像的成功，為胰島細胞移植監(jiān)測提供了嶄新的方法，顯示了良好的應(yīng)用前景。

胰島移植；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；磁共振成像；超聲檢查；生物發(fā)光成像

糖尿病是一種以血糖水平升高為基本特征的慢性代謝性疾病，是由于內(nèi)源性的胰島β細胞總量減少或功能減退，造成的胰島素分泌量絕對或相對不足所致。近年來，糖尿病發(fā)病率逐年升高，已成為威脅人類健康的重大問題[1]。

目前，幾乎所有的1型糖尿病和部分胰島素依賴的2型糖尿病患者均需應(yīng)用外源性胰島素注射來控制血糖。但該方法不能根治糖尿病，也不能避免遠期并發(fā)癥的發(fā)生，且低血糖暈厥的發(fā)生率較高。因此，重建內(nèi)源性胰島素分泌系統(tǒng)成為糖尿病治療的關(guān)鍵。胰腺或胰島細胞移植可補充患者體內(nèi)胰島β細胞數(shù)量的不足，重建胰島β細胞總量的穩(wěn)態(tài)平衡，不僅能有效控制血糖，還可防止或逆轉(zhuǎn)糖尿病并發(fā)癥，為糖尿病治療帶來了新的希望[2]。

目前胰島細胞移植后的監(jiān)測主要通過血糖、C肽、糖化血紅蛋白水平以及糖耐量測定等方法，上述方法均為間接反映移植胰島細胞的存活情況及其功能是否正常[3]，對于早期檢測移植物的異常比較困難。而作為“金標準”的肝穿刺活檢為有創(chuàng)性檢查，成功率低，無法滿足動態(tài)監(jiān)測的要求[4]。

近年來，分子影像學(xué)得到快速發(fā)展，它可以實現(xiàn)早期、無創(chuàng)地進行移植的胰島細胞顯像，主要包括光學(xué)顯像、放射性核素顯像、MRI及超聲成像等，為胰島細胞移植的動態(tài)監(jiān)測帶來了新的曙光。

1 光學(xué)分子顯像

光學(xué)顯像近年來在基礎(chǔ)科學(xué)研究領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。它可以在活體模型中監(jiān)測分子及細胞水平的生理及病理過程。光學(xué)分子顯像主要包括發(fā)光成像和熒光成像兩種。

發(fā)光成像是通過捕捉熒光素在熒光素酶的作用下釋放的光信號而顯像，具有靈敏度高、特異度好、顯像時間長等優(yōu)點，也是最早用于胰島細胞移植監(jiān)測的分子影像學(xué)方法。Lu等[5]利用重組熒光素酶基因的腺病毒轉(zhuǎn)染人胰島細胞后植入非糖尿病小鼠的腎包膜下，觀察到熒光信號的強度與移植胰島細胞的數(shù)量呈良好的相關(guān)性，但熒光信號衰減較快，難于長時間進行胰島細胞移植后監(jiān)測。在此基礎(chǔ)上，該研究組又通過重組熒光素酶基因的慢病毒轉(zhuǎn)染人胰島細胞后發(fā)光成像發(fā)現(xiàn)，在其監(jiān)測的140 d內(nèi)未見熒光信號明顯減弱，表明慢病毒載體可長時間用于胰島細胞移植的監(jiān)測。Virostko等[6]將胰島細胞表達熒光素酶的轉(zhuǎn)基因小鼠的胰島細胞種植于肥胖小鼠的腎包膜下以及經(jīng)門靜脈植入其肝臟中，研究結(jié)果顯示，移植部位的熒光強度與其胰島細胞數(shù)量呈正相關(guān)，且在長達一年的時間內(nèi)仍可觀察到移植部位的熒光信號。

熒光成像是通過熒光報告基因轉(zhuǎn)染細胞，其表達的熒光蛋白在激發(fā)作用下產(chǎn)生相應(yīng)顏色的熒光（綠、紅、青等）而成像。Kahraman等[7]將重組增強型綠色熒光蛋白（enhanced green fluorescentprotein，EGFP）的腺病毒轉(zhuǎn)染的胰島細胞植入小鼠腎包膜下，觀察到熒光信號強度與血糖水平呈反比，提示熒光成像可以用于胰島細胞移植的監(jiān)測。但由于激發(fā)過程中機體組織也會有自發(fā)熒光產(chǎn)生，使其顯像的靈敏度和特異度降低；同時，由于熒光的穿透性較差，深部組織熒光的檢測受到影響，限制了胰島細胞的定量測定。

Takahashi等[8]利用“腦窗模型（cranialwindow model）”，借助共聚焦顯微鏡監(jiān)測移植于小鼠硬腦膜下胰島細胞的成活與其周圍血管形成情況，發(fā)現(xiàn)移植后胰島細胞的成活與其早期血管形成密切相關(guān)。Krishnan等[9]將熒光標記的胰島細胞移植于豬背部皮褶下，借助激光顯微鏡同樣可以有效地進行胰島細胞移植后的監(jiān)測，且清晰度高，可長期監(jiān)測，方法簡便，價格低廉。

光學(xué)分子顯像具有靈敏度高、特異度強以及成本低等優(yōu)勢，在基礎(chǔ)科學(xué)研究領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，但由于光的穿透性較差，使其臨床應(yīng)用受到一定程度的限制。

2 核素分子顯像

放射性核素分子顯像是具有高靈敏度和特異度的無創(chuàng)性檢查，在胰島細胞的移植監(jiān)測方面具有重要價值。2005年，Toso等[10]首次通過18F-FDG與胰島細胞共培養(yǎng)這種直接標記的方法將標記的胰島細胞移植于大鼠肝內(nèi)，6 h內(nèi)觀察到肝內(nèi)明顯的放射性分布，且未見放射性的明顯衰減，說明該方法用于胰島細胞移植的早期監(jiān)測是可行的。Eriksson等[11]將該方法應(yīng)用于胰島細胞移植的臨床研究，對5例移植患者進行了60min PET/CT顯像觀察，顯示18F-FDG對胰島細胞無損傷，認為該技術(shù)用于胰島細胞移植監(jiān)測具有潛在價值。但由于18F的半衰期較短，不適用于胰島細胞移植后的長期觀察。

2.1 核素報告基因顯像

核素報告基因顯像是將編碼可被檢測的蛋白質(zhì)或酶的基因載體轉(zhuǎn)染細胞，通過核素標記的配基或底物進行細胞顯像的方法。

Lu等[12]通過腺病毒介導(dǎo)的HSV-1sr39tk報告基因轉(zhuǎn)染人胰島細胞后移植入免疫缺陷小鼠腋窩下，以9-[（4-18氟-）-3-羥基甲基丁基]鳥嘌呤（9-（4-18FFluoro-3-[hydroxymethyl]butyl）guanine，18F-FHBG）為探針通過micro-PET進行胰島細胞存活情況監(jiān)測及定量研究，結(jié)果顯示移植部位的放射性活度與移植細胞數(shù)量呈正相關(guān)，但移植部位的放射性持續(xù)時間為40 d。Lu等[13]利用慢病毒代替腺病毒介導(dǎo)HSV-1sr39tk轉(zhuǎn)染后，監(jiān)測時間延長至90 d。然而，慢病毒可隨機插入宿主基因組，具有一定致瘤性。近來，Liu等[14]通過桿狀病毒介導(dǎo)鈉碘轉(zhuǎn)運體基因轉(zhuǎn)染胰島細胞進行胰島細胞移植的監(jiān)測，顯示移植部位的放射性與移植胰島細胞數(shù)量呈正相關(guān)，且病毒的細胞毒性低，生物安全性高，操作簡單，具有潛在的應(yīng)用前景。

2.2 轉(zhuǎn)運蛋白顯像

胰腺是一個同時受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配的具有外分泌和內(nèi)分泌功能的周圍器官，因此胰島β細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞在功能、基因表達產(chǎn)物和顯像位點上具有較多相似之處。2006年，Simpson等[15]利用二氫丁苯那嗪（dihydro tetrabenazine，DTBZ）可與胰島β細胞表面的囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2（vesicular monoamine transporter2，VMAT2）特異性結(jié)合的原理，采用11C-DTBZ作為顯像劑成功顯示出了正常小鼠的胰島。隨后，Witkowski等[16]利用該顯像劑成功地顯示出了糖尿病小鼠肌肉間移植的胰島細胞，驗證了11C-DTBZ用于監(jiān)測移植后胰島細胞的可行性。然而，DTBZ除了與人胰島細胞結(jié)合外，還與胰腺外分泌組織具有同樣的親合力，因此利用該顯像劑進行胰島β細胞移植的定量檢測時會被高估。

2.3 受體顯像

多肽是一類小于50個氨基酸組成的分子，通常相對分子質(zhì)量小于10 000，核素標記的多肽類顯像劑具有組織滲透性強、非靶組織中清除快，且無免疫原性，可重復(fù)顯像等優(yōu)點。受體顯像是核素分子顯像中重要的顯像方法。

磺酰脲類受體廣泛分布于胰島β細胞表面，是糖尿病藥物治療的重要靶點。Sweet等[17]在對胰島β細胞顯像劑的篩選中發(fā)現(xiàn)格列本脲、氟脫雙硫腙與β細胞特異性結(jié)合率最高。但其結(jié)合率仍不超過非β細胞的2倍。之后，在格列本脲和甲苯磺丁脲的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進一步合成了多種化合物，用于胰島β細胞的核素顯像，但均因與胰腺β細胞特異性結(jié)合率不足而難以達到顯像的靶本比要求。

由于胰島β細胞存在多巴胺受體，可以與L-左旋多巴（L-3,4-dihydroxyphenylalanine，DOPA）結(jié)合，因此18F標記的L-DOPA可用于顯示胰島β細胞。Eriksson等[18]將人胰島細胞移植于糖尿病小鼠皮下，通過18F-DOPA顯像，成功地觀測到移植部位的放射性濃聚，表明18F-DOPA可用于胰島細胞移植的早期監(jiān)測。由于DOPA的特異度不高，與胰島外其他組織也有結(jié)合，因此其移植顯像受到影響。

胰高血糖素樣肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）是由腸道L細胞釋放的一類腸促胰島素激素，其特異性受體GLP-1R主要表達于胰島β細胞，因此可作為胰島β細胞顯像的有效靶點。天然的GLP-1易被體內(nèi)廣泛分布的二肽基肽酶IV降解，半衰期較短，僅1～2min。近年來，從非洲毒蜥唾液中分離的GLP-1類似物exendin-4及exendin-3可抵抗二肽基肽酶IV降解，并與GLP-1R具有更好的親合力，適合胰島β細胞的顯像[19]。

Brom等[20]利用111In-exendin-3進行了胰島β細胞SPECT顯像，研究顯示其放射性活度與胰島β細胞數(shù)量呈正相關(guān)，顯示通過111In-exendin-3進行胰島β細胞移植監(jiān)測具有可行性。2010年，Pattou等[21]通過111In標記的 exendin-4{[Lys40（Ahx-DTPA-111In）NH2]exendin-4}對一例左前臂肌肉內(nèi)自體胰島細胞移植一年后的患者進行了全身SPECT顯像，該48歲女性患者因患胰島細胞瘤胰腺切除80%以上。全身顯像示前臂移植部位放射性濃聚，腎臟及腸道僅有少量的放射性分布。由于SPECT空間分辨率不及PET，近年來借助PET顯像進行胰島細胞移植監(jiān)測的研究日趨增多。

Wu等[22]通過64Cu標記exendin-4（64Cu-DO3AVS-Cys40-Exendin-4）進行了胰島細胞瘤及經(jīng)肝門靜脈移植的胰島細胞顯像，結(jié)果顯示胰島細胞瘤顯影清晰，肝臟放射性濃聚明顯。以18F作為常用正電子核素，來源方便，Wu等[23]進一步通過18F標記exendin-4（18F-TTCO-Cys40-exendin-4）進行了經(jīng)肝門靜脈移植的胰島細胞的顯像，小動物PET顯像示肝臟的放射性攝取與移植的胰島細胞數(shù)量呈線性相關(guān)，為胰島細胞的移植監(jiān)測提供了新的方法。可見GLP-1類似物顯像在胰島細胞移植監(jiān)測方面具有良好的應(yīng)用前景。

2.4“預(yù)定位”顯像

為了提高胰島細胞顯像的特異性，近年來，有研究者采用胰島細胞“預(yù)定位”方法進行胰島細胞移植顯像的研究。即先用特定的物質(zhì)處理胰島細胞，賦予其特定的靶點后植入機體內(nèi)，然后靜脈注射與預(yù)設(shè)定的靶點特異性結(jié)合的放射性顯像劑，該顯像劑可特異地與處理后的胰島β細胞相結(jié)合，從而進行移植后胰島細胞的檢測。

Eriksson等[24]利用生物素與親合素結(jié)合的特性，采用68Ga標記的生物素顯像劑，與預(yù)處理后胰島細胞表面的親合素相結(jié)合，成功地顯示了移植至肝臟中的胰島細胞。Liu等[25]利用嗎啉反義寡核苷酸（phosphorodiamidatemorpholino oligomer，MORF）與互補的cMORF特異性結(jié)合的特性，將MORF連接于抗人胰島細胞抗體HPi1預(yù)標記胰島細胞，以99Tcm-cMORF作為顯像劑，成功觀察到了移植部位放射性活度與胰島細胞數(shù)量呈良好的線性關(guān)系，表明該方法可用于胰島細胞移植的監(jiān)測。在此基礎(chǔ)上，Liu等[26]進一步證實MORF-HPi1/111In-cMORF預(yù)標記方法與利用111In-HPi1的直接標記法相比，T/NT值明顯提高，說明預(yù)標記法比直接標記法有更好的特異度和靈敏度。

3 MRI

MRI具有空間分辨率高、無電離輻射、可多次重復(fù)顯像、可同時提供解剖和生理的相關(guān)參數(shù)等優(yōu)勢，是目前胰島細胞移植監(jiān)測中應(yīng)用最廣的影像學(xué)技術(shù)。由于MRI圖像上胰腺和肝臟具有相似的密度，對于經(jīng)肝靜脈移植的胰島細胞不易觀察，因此需要借助顯像劑將兩者區(qū)分開來。目前常用的顯像劑有超順磁性氧化鐵（superparamagnetic ironoxide，SPIO）、Gd、18F等。

2004年Jirák等[27]首次利用SPIO成功地進行了胰島細胞移植的4.7 TMRI，結(jié)果顯示小鼠肝內(nèi)移植的胰島細胞呈不均勻低信號區(qū)，移植后的22周仍可檢測到，說明SPIO可用于移植后胰島細胞的MRI監(jiān)測。

2006年Tai等[28]首次在1.5 T場強下進行胰島細胞移植的MRI顯像，驗證了低場強下胰島細胞MRI的可行性。然而，在胰島數(shù)目較多的情況下，移植后的胰島細胞自發(fā)聚集成團，使得準確定量移植的胰島細胞產(chǎn)生了一定的困難。在此基礎(chǔ)上，Jin等[29]嘗試將移植前的胰島細胞聚二乙醇化，成功地抑制了胰島細胞的聚集，同時還提出了針對聚二乙醇化的胰島細胞顯像的新算法，提高了移植的胰島細胞定量的準確性。

2008年Toso等[30]首次進行胰島細胞移植的MRI監(jiān)測的臨床研究，4例移植患者中符合成像條件的3例患者的肝臟在T2上觀察到了低信號，且持續(xù)了6個月以上。Malosio等[31]通過患者MRI與其糖化血紅蛋白、C肽等指標比較，指出MRI對移植早期的監(jiān)測具有較大的意義，而對移植中晚期的患者評估準確性不高。

盡管SPIO在臨床上的應(yīng)用最為廣泛，但仍存在一些缺陷。如死亡的胰島細胞中的SPIO會被肝臟內(nèi)的巨噬細胞吞噬，導(dǎo)致胰島細胞的定量計數(shù)偏高[32]；SPIO作為一種金屬離子，可能會對移植后的胰島細胞產(chǎn)生一定的損傷等[27]。近年來，為了降低顯像劑對胰島細胞的毒性損傷，18F、Gd等毒性較低的物質(zhì)也被嘗試用于胰島細胞移植的監(jiān)測，并取得了良好效果[33-34]。Gd除了直接監(jiān)測移植的胰島細胞外，還被用于監(jiān)測胰島細胞周圍血管的形成，對評估移植效率同樣具有重要的指導(dǎo)意義[35]。

4 超聲成像

超聲成像是一種安全有效地觀察組織器官的生理病理形態(tài)的技術(shù)，是目前最為方便的影像學(xué)檢查方法。Sakata等[36]通過高頻超聲成像進行了腎包膜下胰島細胞移植的監(jiān)測，結(jié)果顯示，胰島的體積與移植的胰島細胞數(shù)量、血糖、血清胰島素密切相關(guān)，表明超聲可用于移植后胰島功能及狀態(tài)的評估，但尚不能用于胰島細胞的定量。隨后，Sakata等[37]在一例自體胰島細胞移植的39歲男性患者術(shù)中，利用7.5MHz的腹腔內(nèi)超聲進行門靜脈探查，發(fā)現(xiàn)高回聲的胰島細胞向門靜脈的周圍分支流動，使得普通超聲在胰島細胞監(jiān)測上的應(yīng)用成為可能。

5 多模態(tài)顯像

多模態(tài)顯像是將同時具有多種顯像功能的分子探針注入機體，通過多種成像技術(shù)的檢測，獲取機體多種信息的一種新興的分子影像學(xué)技術(shù)，也是近來分子影像學(xué)的發(fā)展方向。Barnett等[34]借助微囊胰島進行多種模式的分子顯像，將SPIO、Gd螯合劑與胰島細胞一同包裹于海藻酸鈉微囊中，通過9.4 T MRI、micro-CT、高頻超聲成像3種成像技術(shù)相結(jié)合進行胰島細胞移植的監(jiān)測，優(yōu)勢互補，為更加全面地評估胰島細胞的移植情況提供了更有效的模式。

6 結(jié)論

分子影像學(xué)技術(shù)為胰島細胞移植監(jiān)測提供了有效的監(jiān)測手段，得到了越來越廣泛的應(yīng)用。每種分子影像學(xué)技術(shù)都有其優(yōu)勢和不足，依據(jù)胰島細胞移植監(jiān)測的要求選擇不同的監(jiān)測方法，特別是通過分子影像學(xué)多模式顯像，取長補短，進一步提高胰島細胞移植監(jiān)測水平，以便為胰島細胞移植及其監(jiān)測提供更加有效的方法。

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Research progress ofmolecular imaging in monitoring islet transplantation

Zhou Jinxin,Zhang Yifan.DepartmentofNuclearMedicine,Ruijin Hospital,Shanghai Jiaotong University SchoolofMedicine, Shanghai200025,China

Zhang Yifan,Email：zhang_yifan@126.com

Diabetes is significant public health problem.Islet transplantation has been a promising treatment for diabetes.Recently,molecular imagingmethods like optical imaging,radionuclide imaging,MRIand US,could monitor islet transplantation in vivo via non-invasive way and provide high sensitive and specificmonitoringmethods for islet transplantation.Especially in recent years,the success of islet cell imagingwith the glucagon like peptide 1 analogue,brings a new method for themonitoring of isletcell transplantation and demonstrates favorable prospectin clinicalpractice.

Islets of langerhans transplantation;Positron-emission tomography;Magnetic resonance imaging;Ultrasonography;Bioluminescent imaging

2015-04-06）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.06.009

國家自然科學(xué)基金（81171367，81471688）

200025，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

張一帆（Email：zhang_yifan@126.com）