吳開澤 林文鋒 方淑斌 張振

阿侖膦酸鈉與特立帕肽不同聯(lián)合方案治療骨質(zhì)疏松

吳開澤 林文鋒 方淑斌 張振

阿侖膦酸鈉與特立帕肽同步應(yīng)用，可增加骨密度，但療效比特立帕肽單獨(dú)治療低。阿侖膦酸鈉與特立帕肽序貫治療，在增加骨密度的同時還能夠促進(jìn)骨組織微損傷修復(fù)和提高骨礦物質(zhì)分布的均一性；阿侖膦酸鈉與特立帕肽間斷療法，如在特立帕肽單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿侖膦酸鈉、然后停止特立帕肽并繼續(xù)應(yīng)用阿侖膦酸鈉，可增加骨密度。不同聯(lián)合方案對骨質(zhì)疏松均有一定的療效而作用不盡相同，為骨質(zhì)疏松的臨床治療提供了理論依據(jù)。

阿侖膦酸鈉；特立帕肽；骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松是一種進(jìn)行性骨骼退化性疾病，其病理特征為骨密度降低和骨組織微結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為骨脆性和骨折發(fā)生率增加，尤以脊椎、髖部和腕部常見[1]。阿侖膦酸鈉作為臨床上主要用于治療骨質(zhì)疏松的藥物，能夠抑制破骨細(xì)胞活性從而降低骨吸收，而長期應(yīng)用可能降低骨形成[2]。特立帕肽則能夠增加骨形成和骨吸收，但治療超過兩年則療效顯著下降[3]。因此，阿侖膦酸鈉聯(lián)合特立帕肽治療骨質(zhì)疏松可能效果更佳，從而更有效地提高骨密度，降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。目前，阿侖膦酸鈉聯(lián)合特立帕肽治療骨質(zhì)疏松的研究主要有3種方案，本文主要就這3種治療方案的研究進(jìn)展作一綜述。

1 阿侖膦酸鈉與特立帕肽同步應(yīng)用

1.1 對全身不同部位骨密度的影響 Finkelstein等[4]為研究特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松的療效，將83例中老年男性隨機(jī)分為阿侖膦酸鈉治療組、特立帕肽治療組及聯(lián)合治療組，進(jìn)行長達(dá)30個月的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管3個治療組的平均全身骨密度無顯著差別，但是對于體重承受部位如腰椎和髖關(guān)節(jié)，則以特立帕肽治療組療效最為顯著，聯(lián)合治療組次之，阿侖膦酸鈉組療效最差，而這種差異于12～24個月間表現(xiàn)最為顯著。該研究表明阿侖膦酸鈉對特立帕肽治療男性骨質(zhì)疏松可能有一定的負(fù)性作用，而這種負(fù)性作用可能主要是因為阿侖膦酸鈉可以降低特立帕肽對骨形成的刺激作用。此后，F(xiàn)inkelstein等[5]將93名骨密度降低的絕經(jīng)后女性隨機(jī)分為3組，分別給予阿侖膦酸鈉、特立帕肽和兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療30個月，發(fā)現(xiàn)特立帕肽治療組腰椎和股骨頸等多個部位的骨密度均比阿侖膦酸鈉治療組和聯(lián)合治療組高，但3個組別的全身骨密度差別無統(tǒng)計學(xué)意義。而Muschitz等[6]的研究結(jié)果與上述研究結(jié)果不盡相同。其以125例接受特立帕肽治療9個月的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者為對象，隨機(jī)分為3組：阿侖膦酸鈉與特立帕肽同步應(yīng)用組(41例)、特立帕肽單藥治療組(47例)和雷洛昔芬與特立帕肽同步應(yīng)用組(37例)。治療9個月后，阿侖膦酸鈉與特立帕肽同步應(yīng)用組的腰椎和髖關(guān)節(jié)體積骨密度明顯優(yōu)于特立帕肽單藥治療組。提示在特立帕肽單藥治療基礎(chǔ)上同時服用阿侖膦酸鈉可能延緩特立帕肽的骨吸收作用并提高特立帕肽促進(jìn)骨合成代謝作用，從而提高患者的骨密度。

1.2 對血漿骨代謝標(biāo)志物的影響 Cosman等[7]對特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松的療效進(jìn)行研究，將10例患有絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的女性分為兩組，其中一組服用阿侖膦酸鈉11周，另一組則于前6周服用阿侖膦酸鈉和特立帕肽，后5周改成單純服用阿侖膦酸鈉。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前6周聯(lián)合治療組血液及尿液中的骨形成指標(biāo)(骨鈣素、Ⅰ型膠原羧基端前肽和堿性磷酸酶)以及骨吸收指標(biāo)(Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽)均顯著高于阿侖膦酸鈉治療組，但后5周停止服用特立帕肽后骨代謝指標(biāo)則逐漸接近阿侖磷酸鈉治療組。由于缺少特立帕肽治療組作為對照，臨床研究時間比較短，因此，聯(lián)合治療組的療效與特立帕肽療效對比以及長期聯(lián)合治療的療效仍然未明。Finkelstein等[8]對63名腰椎和(或)髖關(guān)節(jié)骨密度低下的中老年男性進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組治療6個月后的骨形成指標(biāo)比阿侖膦酸鈉治療組高，但比特立帕肽治療組低。然而由于特立帕肽治療組的骨形成指標(biāo)于12個月開始呈下降趨勢，而聯(lián)合治療組的骨形成指標(biāo)穩(wěn)定緩慢上升，因此，隨著時間的延長，聯(lián)合治療組的骨形成指標(biāo)可能優(yōu)于特立帕肽治療組。此后，其進(jìn)行為期30個月的臨床研究表明，特立帕肽治療組的骨形成指標(biāo)均比阿侖膦酸鈉治療組和聯(lián)合治療組高。

2 阿侖磷酸鈉與特立帕肽序貫治療

2.1 對全身不同部位骨密度的影響 Minne等[9]以865例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性為對象，將其分為3組：第1組為未接受過阿侖膦酸鈉治療組，第2組為接受過阿侖膦酸鈉治療組且未發(fā)生骨質(zhì)疏松相關(guān)并發(fā)癥，第3組為接受過阿侖膦酸鈉治療組但發(fā)生骨質(zhì)疏松相關(guān)并發(fā)癥。經(jīng)過1年的特立帕肽單藥治療后發(fā)現(xiàn)，3組患者的腰椎骨密度均顯著提高，而只有第1組患者的髖關(guān)節(jié)骨密度顯著提高。與此同時，Obermayer-Pietsch等[10]用同樣的方法對503例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的女性進(jìn)行為期24個月的研究，發(fā)現(xiàn)3組的腰椎骨密度分別升高13.1%、10.2%、9.8%,從而表明接受過阿侖膦酸鈉治療后再進(jìn)行特立帕肽治療，可一定程度降低特立帕肽對骨質(zhì)疏松的療效。然而，Hofstetter等[11]研究發(fā)現(xiàn)長期接受阿侖膦酸鈉治療對特立帕肽序貫治療的療效可能只產(chǎn)生有限的影響。Cosman等[12]以阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松超過18個月的患者為研究對象，將其分為兩組：第1組患者在阿侖膦酸鈉治療的基礎(chǔ)上加服特立帕肽，第2組患者則停服阿侖膦酸鈉改服特立帕肽。研究發(fā)現(xiàn)，第1組患者腰椎和全髖關(guān)節(jié)骨密度增加的百分比比第2組患者低，而股骨頸則無顯著差異。后來Cosman等[13]以同樣的方法繼續(xù)研究在阿侖膦酸鈉治療的基礎(chǔ)上增加或改用特立帕肽對髖關(guān)節(jié)和脊柱骨密度和強(qiáng)度的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在脊柱方面，增加或改用特立帕肽組的體積骨密度和強(qiáng)度均有提高，且兩組間差異統(tǒng)計學(xué)意義；在髖關(guān)節(jié)方面，體積骨密度和強(qiáng)度只在增加特立帕肽組有增加，而改用特立帕肽組并沒有增加，但兩組間差異沒有仍沒有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，在Boonen等[14]進(jìn)行的一項長達(dá)兩年的臨床隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，患有絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松并且用阿侖磷酸鈉治療1年以上的患者，用特立帕肽治療2年后，患者腰椎和股骨頸的骨密度明顯增加。Whitmarsh等[15]則通過研究發(fā)現(xiàn)，先用阿侖膦酸鈉治療18個月再改為特立帕肽的序貫治療方案可使股骨皮質(zhì)骨厚度有顯著性增加，尤其是股骨的承重部位。Ma等[16]對長期服用阿侖膦酸鈉治療的骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行24個月的特立帕肽序貫治療，發(fā)現(xiàn)患者骨形成過程各種參數(shù)均有顯著提高，且其骨皮質(zhì)厚度有顯著增加。以上研究表明，阿侖磷酸鈉與特立帕肽序貫治療方案基本能夠增加患者骨密度，不同部位骨密度有不同的提高程度。

2.2 對血漿骨代謝標(biāo)志物的影響 Keel等[17]以39例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的女性患者為研究對象，其中26例已經(jīng)服用阿侖膦酸鈉平均53個月，而另外13例則未服用過任何治療骨質(zhì)疏松的藥物。經(jīng)特立帕肽治療12個月后發(fā)現(xiàn)，兩組骨代謝標(biāo)志物水平和骨密度均提高但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Stepan等[18]也將45例骨質(zhì)疏松患者分為從未接受阿侖膦酸鈉治療組和接受過阿侖膦酸鈉治療組，經(jīng)過24個月的特立帕肽序貫治療后，兩組血清骨形成的生化標(biāo)志物提高程度類似但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 促進(jìn)骨組織微損傷修復(fù) 有研究表明，盡管阿侖膦酸鈉能夠提高骨質(zhì)疏松患者的骨密度，但是隨著時間的延長，阿侖膦酸鈉治療的骨質(zhì)疏松患者骨組織微損傷明顯比未經(jīng)治療的患者高[19]。Dobnig等[20]則以66例骨質(zhì)疏松患者為對象研究特立帕肽對骨組織微損傷積累的影響。其中38例已經(jīng)用阿侖膦酸鈉治療63.6個月，而另外28例則未服用過任何治療骨質(zhì)疏松的藥物。用特立帕肽治療24個月后，經(jīng)組織活檢發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉治療組髂骨中裂紋密度、裂紋面密度和裂紋長度均顯下降，而未經(jīng)過阿侖膦酸鈉治療組則僅發(fā)現(xiàn)裂紋長度下降，從而表明特立帕肽能夠降低由于長期服用阿侖膦酸鈉而導(dǎo)致的微損傷積累，而該過程與年齡、骨代謝標(biāo)志物無明顯關(guān)系。

2.4 提高全身骨礦物質(zhì)分布均一性 為研究特立帕肽對骨礦密度分布的影響， Misof等[21]以16例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松并且服用阿侖膦酸鈉超過2年的女性為對象進(jìn)行了一項持續(xù)2年的研究。給予阿侖膦酸鈉治療后改為特立帕肽治療1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)礦化程度低的部位礦化程度明顯增加(松質(zhì)骨增加25.9%，而皮質(zhì)骨增加62.0%)，表明阿侖磷酸鈉與特立帕肽序貫治療可顯著提高其全身骨礦物質(zhì)分布的均一性。此外，Gamsjaeger等[22]研究二者序貫治療方案對松質(zhì)骨礦化性質(zhì)的影響，患者先服用阿侖磷酸鈉治療再改用特立帕肽序貫治療1年后，其松質(zhì)骨的礦物基質(zhì)比值、礦物成熟度和膠原蛋白交聯(lián)比值與其他組相比有顯著性差異，提示阿侖磷酸鈉與特立帕肽序貫治療對松質(zhì)骨礦化程度有明確作用。

3 阿侖膦酸鈉與特立帕肽間斷療法

特立帕肽的動物實驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)長期使用特立帕肽會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，而長期使用阿侖膦酸鈉則易導(dǎo)致骨代謝耦合作用減弱，從而降低阿侖膦酸鈉的療效，因此間斷療法是提高藥物療效的一種新嘗試[23]。Cosman等[24]以126例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松并且服用阿侖膦酸鈉超過1年的患者為研究對象，先用特立帕肽治療，再用阿侖膦酸鈉治療超過1年，然后再用特立帕肽進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)特立帕肽再次治療能獲得跟特立帕肽初次治療同等的效果，從而表明特立帕肽間斷治療有一定療效。然而，F(xiàn)inkelstein等[25]研究結(jié)果卻不一致，骨質(zhì)疏松患者用特立帕肽治療2年后，停用12個月并再用特立帕肽治療的療效低下，表明間斷療法對提高特立帕肽治療骨質(zhì)疏松的療效不佳。后來Cosman等[26]將150例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者分為2組：一組患者為從未接受藥物治療，另一組患者為接受過2年阿侖膦酸鈉治療。隨后2年內(nèi)這150例患者隨機(jī)接受2種不同的特立帕肽干預(yù)方案(每日治療方案或間斷3個月再治療3個月的周期性間斷治療方案)。結(jié)果表明，在接受過阿侖膦酸鈉治療患者中，特立帕肽的間斷治療方案與每日治療方案在增加骨密度方面作用相似，但是在從未接受過藥物治療的患者中，特立帕肽的間斷治療方案在增加骨密度方面比每日治療方案無明顯優(yōu)勢。Muschitz等[27]以125例患有骨質(zhì)疏松并且持續(xù)進(jìn)行了9個月特立帕肽單藥治療的絕經(jīng)后婦女為對象進(jìn)行研究，將其隨機(jī)分為3組，并在隨后的9個月里在特立帕肽單藥治療基礎(chǔ)上分別聯(lián)合阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬、鈣劑與維生素D治療，9個月后各組均終止特立帕肽治療并分別繼續(xù)給予12個月的阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬、鈣劑與維生素D治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉治療組腰椎和髖骨等多個部位的骨密度有提高且只在該組中骨密度有所增加。此研究表明在特立帕肽單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿侖膦酸鈉、然后停止特立帕肽并繼續(xù)應(yīng)用阿侖膦酸鈉的方案可能對增加患者骨密度有益。

綜上所述，阿侖膦酸鈉與特立帕肽3種不同聯(lián)合方案對骨質(zhì)疏松的療效不同，為骨質(zhì)疏松臨床治療方案的選擇提供了有效理論依據(jù)。然而，關(guān)于阿侖膦酸鈉聯(lián)合特立帕肽治療骨質(zhì)疏松的研究仍然存在諸多不足。其一，盡管Keel等[17]研究表明停用阿侖膦酸鈉后可立即應(yīng)用特立帕肽治療骨質(zhì)疏松，但Minne等[9]研究則表明停用阿侖膦酸鈉后需隔一段時間再用特立帕肽進(jìn)行治療，因此停用阿侖膦酸鈉是否可立即應(yīng)用特立帕肽則仍不清楚；其二，有關(guān)阿侖膦酸鈉聯(lián)合特立帕肽間斷治療的實施也存在諸多不足。因此，阿侖膦酸鈉與特立帕肽如何進(jìn)行更好的聯(lián)合治療則仍需要更多的研究去探索。

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Differentcombinationofalendronateandteriparatideinthetreatmentofosteoporosis

WuKaize*,LinWenfeng,FangShubin,ZhangZhen.

*TheSecondClinicalMedicalCollegeofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510282,China

ZhangZhen,Email:zzhen311@163.com

Using alendronate and teriparatide simultaneously can increase bone mass density (BMD), but the effect was lower than that in teriparatide used alone. Using alendronate and terinaration in sequence can increase BMD,as well as bone microstructure and the homogeneous distribution of mineral substance. Using alendronate and teriparatide intermittently, such as using teriparatide for a while, and then combined with alendronate followed by alendronate treatment only, can increase BMD. Therefore, different combinations have positive but different effects on osteoporosis, which are helpful in providing the theoretical basis for osteoporosis treatment.

Alendronate; Teriparatide; Osteoporosis

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：340-343)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.013

510282 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(吳開澤，林文鋒，方淑斌)；510280 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌科(張振)

張振，Email:zzhen311@163.com

2015-05-05)