李瀏博，茅愛武

(上海市同仁醫(yī)院介入診療中心，上海 200050)

腔內(nèi)支架植入技術(shù)已廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)惡性狹窄方面。但支架植入后由于各種原因引起管腔再狹窄是一個亟待解決的課題，而腔內(nèi)支架聯(lián)合放射粒子植入內(nèi)放療是解決管腔再狹窄問題有效途徑之一。碘-125是近距離放射的一種放射性核素，其廣泛用于前列腺癌、頭頸部惡性腫瘤、乳腺癌、以及肝、肺等惡性腫瘤的治療［1］。碘-125粒子具有半衰期較長，輻射能量低，相對生物效應(yīng)高，易于運輸和防護等優(yōu)點，使其成為近年來應(yīng)用最多的放射性核素之一。其組織內(nèi)穿透距離短，絕大部分的輻射能量在距離lOmm內(nèi)被吸收，具有良好的適形性和安全性，其γ射線直接破壞腫瘤細胞核的DNA雙鏈，引起腫瘤細胞的死亡，較長的半衰期的持續(xù)照射在殺死腫瘤細胞的同時促進其凋亡;另外射線可使體內(nèi)水分生變成自由基間接作用于組織，促進細胞凋亡壞死。碘-125粒子聯(lián)合支架腔內(nèi)放射治療特別是碘-125粒子放射性支架植入成為治療各類惡性狹窄的新手段，本文就其發(fā)展結(jié)合國內(nèi)外文獻進行綜述。

1 消化道惡性梗阻的治療

中晚期食管癌常合并食管狹窄，患者進食梗阻明顯，特別是放療后患者，食管壁組織受到破壞，引起瘢痕組織增生，血管脆性增加，食道狹窄嚴重，治療困難，嚴重影響患者生活質(zhì)量及生存期的重要因素，若狹窄伴有縱隔或氣管瘺更是直接威脅患者的生命。置入食管支架可改善患者的身體狀況，提高生活質(zhì)量，為進一步治療創(chuàng)造條件。近來食管腔內(nèi)支架在臨床上得到越來越廣泛的應(yīng)用，但是支架植入后雖短期內(nèi)減輕食管狹窄的程度，卻無法有效抑制腫瘤進展，因此支架植入后食道再次狹窄較為常見，再狹窄率達高達33%［2］。食道再狹窄解決方法通常為:分次球囊擴張、支架二次植入、支架植入術(shù)后放化療等，但以上方法反復(fù)多次治療不僅嚴重影響患者生活質(zhì)量，且無法有效控制腫瘤浸潤，因此抑制腫瘤組織生長才是根本。隨著碘-125粒子廣泛應(yīng)用于實體腫瘤植入短距放射治療，有學者嘗試設(shè)計碘-125粒子支架行腔內(nèi)植入治療食管惡性狹窄［3，4］。郭合金等將設(shè)計的攜帶碘-125放射性粒子支架植入動物食管內(nèi)［5］發(fā)現(xiàn)實驗組動物食道上皮組織增生、食道粘膜及粘膜下層出現(xiàn)無菌性炎癥，且無明顯并發(fā)癥發(fā)生，之后Ⅲ期臨床試驗［3］中粒子支架組中位生存期平均177d，大于普通支架組 147d(p=0.0046)。且兩組支架并發(fā)癥無統(tǒng)計學差異。另有報道國內(nèi)學者應(yīng)用碘-125鍍膜支架治療食管惡性狹窄，使吞咽困難明顯緩解［4］。以上實驗均證明了碘-125聯(lián)合支架內(nèi)照射治療可控制腫瘤進展，延長患者生存期。然而有研究表明碘-125粒子支架治療腺癌效果較鱗癌差［6］。因此針對食管腺癌的治療是否需同時聯(lián)合化療等，需進一步研究。另外根據(jù)食管癌TNM分期，ⅡB期～ⅢC期食管癌患者均伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。常規(guī)外放療對伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)行淋巴結(jié)照射。甚至有學者認為食管癌切除術(shù)后預(yù)防性食管周圍淋巴結(jié)照射，可以減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機率［7］。以上都表明淋巴結(jié)放射治療的重要性。因此針對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者是否在粒子支架植入的同時治療轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，需進一步臨床研究。另外有報道將碘-125粒子支架應(yīng)用于結(jié)腸惡性狹窄，一定程度緩解腸道梗阻癥狀［8］。但報道較少，需進一步臨床研究證實其作用。

2 膽管惡性梗阻性黃疸的治療

膽管癌、膽囊癌、胰腺癌、壺腹癌和肝門部轉(zhuǎn)移癌、或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等壓迫或侵潤膽總管引起膽道惡性梗阻性黃疸。大部分惡性膽道梗阻在確診時已經(jīng)失去手術(shù)機會。膽道支架置入因其減黃效果肯定，創(chuàng)傷小等特點，并且能將淤積的膽汁引流入腸道，避免水分及消化液的流失，逐漸成為非手術(shù)治療惡性梗阻性黃疸的首選方法［9］。然而膽道支架對腫瘤本身的發(fā)展進程無任何治療作用，支架平均通暢時間較短。腫瘤組織向支架內(nèi)部浸潤性生長是支架再狹窄的重要原因，因此如何積極控制腫瘤生長成為提高療效的關(guān)鍵。陳頤等報道于支架植入術(shù)后常規(guī)聯(lián)合動脈化療灌注或動脈化療灌注+栓塞治療，控制支架再狹窄使生存期延長到17.7個月［10］。另外有學者認為放療效果更佳。隨著腔內(nèi)放射治療的研究，國內(nèi)外學者開始嘗試將其應(yīng)用于膽道惡性梗阻的治療。例如有研究應(yīng)用Ir-192行膽道腔內(nèi)放射治療患者生存期有效延長，但是此放療時間仍然是不連續(xù)的，導(dǎo)致治療間隙期腫瘤細胞的大量繁殖常使病變難以徹底控制，導(dǎo)致治療失敗。Won J H將Ho-166鍍膜支架植入犬膽總管內(nèi)［11］，進而解決了放射治療不連續(xù)問題，實驗中動物膽總管出現(xiàn)粘膜纖維化并且內(nèi)皮增生受到抑制，但未引起穿孔等嚴重并發(fā)癥。因此放射性核素支架內(nèi)放射治療是安全的。由于碘-125放射低能γ射線，對腫瘤殺滅效果更優(yōu)越且在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，國內(nèi)外學者也將其應(yīng)用到膽道的內(nèi)放療。有前瞻性臨床RCT研究表明［12］，實驗組中位生存期7.4個月明顯高于對照組2.5個月;實驗組術(shù)后 3、6、12 月生存率分別為:91.7%、58.3%、8.3%，且術(shù)后無嚴重并發(fā)癥。證明了膽道碘-125粒子支架植入的安全性與有效性。但是胰頭癌，膽總管癌等是乏血供腫瘤［13］，化療栓塞效果欠佳，但是對放射治療中度敏感［14］，放射性支架效果較佳，相反原發(fā)性肝癌等屬于富血供腫瘤，TACE效果好，因此HCC等富血供腫瘤引起的膽總管惡性狹窄，在放射性支架植入的基礎(chǔ)上聯(lián)合針對原發(fā)病灶的化療栓塞可能會取得更好的效果。因此針對富血供腫瘤引起的惡性梗阻性黃疸或已存在血源性轉(zhuǎn)移的患者是否需要相應(yīng)的聯(lián)合治療需要進一步研究。

3 胰管惡性梗阻的治療

胰腺癌是一種常見的惡性腫瘤，每年導(dǎo)致全美227000死亡［15］。1年內(nèi)死亡率達80%，轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間3～6個月，預(yù)后極差。大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時經(jīng)確診后手術(shù)機率已不大，根除性手術(shù)切除率不到20%，在發(fā)現(xiàn)時約有35%的患者已有門脈或腸系膜靜脈受累，手術(shù)難度極高。另外胰腺周圍解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)難度大。胰腺癌對放、化療均不敏感，5年生存率極低預(yù)后不良。胰腺癌特別是胰頭癌往往伴有胰管和膽總管的梗阻，引起梗阻性疼痛與消化功能障礙，影響患者生存質(zhì)量、縮短患者生存期。胰管阻塞，梗阻遠端胰管擴張，胰管內(nèi)壓力增大，使殘余胰腺組織微循環(huán)障礙、缺血，是引起胰腺癌疼痛的重要因素之一［16］。所以開通胰管，引流胰液，恢復(fù)胰腺組織微循環(huán)，防止胰腺缺血具有重要的臨床意義。應(yīng)用支架解決胰管梗阻在臨床上廣泛應(yīng)用。但是支架僅起到緩解癥狀的作用，控制癌細胞生長才是至關(guān)重要的。碘-125粒子作為內(nèi)放療直接植入胰腺腫瘤可使胰腺癌乏氧細胞放射防護性降低，胰腺癌乏氧細胞再氧和［22］。其釋放的γ射線等有效覆蓋腫瘤及亞腫瘤區(qū)域持續(xù)放療，同時由于有效治療半徑較短對周圍腸道，血管，器官影響較小，其植入后對癌性疼痛有較好的緩解效果，減輕腫瘤負荷，使腫瘤縮小，為進一步手術(shù)治療提供條件。為了暢通阻塞的胰管并且控制胰腺腫瘤的生長，國內(nèi)學者經(jīng)內(nèi)鏡將自制碘-125粒子支架植入動物胰管［18］，胰管周圍組織出現(xiàn)壞死纖維化，但未發(fā)生明顯副反應(yīng)，證明了碘-125粒子支架胰管植入的可行性。為了進一步證實其安全性，臨床前瞻性研究［19］發(fā)現(xiàn)72.7%的放射性支架組患者2個月病情無明顯進展，患者中位生存期150d，且無明顯并發(fā)癥出現(xiàn)。因此胰管支架聯(lián)合碘-125粒子內(nèi)放射治療壺腹部胰腺癌是有效的。但是胰腺癌的治療需多學科協(xié)作，放射性支架內(nèi)放射治療的同時應(yīng)注意聯(lián)合其他治療方式。ECOG 4201臨床實驗報道的三維適形放射治療聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌，使患者中位生存期提高到11個月，一年生存率提高到50%，因此吉西他濱在胰腺癌的聯(lián)合治療上不容忽視。因此在放射性支架植入的同時，聯(lián)合吉西他濱等的聯(lián)合治療，可能取得更好的療效但需進一步臨床研究。

4 肝癌門脈或腔靜脈癌栓的治療

門靜脈癌栓是原發(fā)性肝癌晚期的重要生物學行為，是肝癌肝內(nèi)播散及復(fù)發(fā)的重要因素，嚴重影響患者的預(yù)后。門脈癌栓可引起肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，門脈高壓等，肝癌合并門靜脈癌栓者后期肝衰竭多有發(fā)生，預(yù)后差。合并PVTT的患者肝內(nèi)動靜脈分流概率高［20］，因此TACE效果欠佳。Yamakado首先報道了將支架植入PVTT患者狹窄的門靜脈，支架植入后可開通阻塞的門靜脈，緩解門脈高壓癥狀，延緩了病情進展，門脈支架開始廣泛應(yīng)用于門靜脈癌栓的治療。但有報道稱通暢期只有4個月，因此支架的物理支撐是不夠的，還需聯(lián)合放化療。有研究表明3D-CRT聯(lián)合TACE中位生存期延長到9.0個月，但是三維適形放射治療也有其局限性:照射時間不連續(xù)、持續(xù)時間段，受呼吸運動影響大。然而碘-125粒子作為植入性放射核素，持續(xù)發(fā)射低等射線持續(xù)作用于腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞有絲分裂，使腫瘤細胞集聚在G2期致使腫瘤細胞因輻射效應(yīng)受到最大限度的毀滅性殺傷從而有效控制腫瘤細胞的再增殖再修復(fù)進而達到治療的目的。Chuan-Xing，L等報道［21］對26位HCC合并PVTT患者隨訪18個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2月、6月、8月、12月、18月支架通暢率分別為 100%、100%、92.3%、84.6%、80.7%;平均生存時間為8.9個月，隨訪期間未見明顯嚴重并發(fā)癥發(fā)生。因此碘-125粒子條聯(lián)合支架植入不僅有效解決了門脈支架植入后再狹窄的問題，而且同樣抑制癌栓的生長，延長患者生存時間。但是以上文獻報道的研究對象均為門靜脈一級分支未尚未閉塞的患者，對于門脈一級血管或者門脈主干閉塞的患者是否有良好療效或更好的治療方法尚不明確。

［1］ Marwaha G，Macklis R，Singh A D，et al.Brachytherapy［J］.Dev Ophthalmol，2013，52:29～35.

［2］ Mosca F，Consoli A，Stracqualursi A，et al.Our experience with the use of a plastic prosthesis and self-expanding stents in the palliative treatment of malignant neoplastic stenoses of the esophagus and cardia:Comparative analysis of results［J］.Chir Ital，2002，54(3):341～350.

［3］ Zhu H D，Guo J H，Mao A W，et al.Conventional stents versus stents loaded with(125)iodine seeds for the treatment of unresectable oesophageal cancer:a multicentre，randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2014，15(6):612～619.

［4］ Dai Z，Zhou D，Hu J，et al.Clinical application of iodineeluting stent in patients with advanced esophageal cancer［J］.Oncol Lett，2013，6(3):713～718.

［5］ Guo J H，Teng G J，Zhu G Y，et al.Self-expandable stent loaded with125I seeds:feasibility and safety in a rabbit model［J］.Eur Radiol，2007，61(2):356～ 361.

［6］ 羅聲政與鄭萍，碘-125粒子支架治療不同病理類型晚期食管癌的療效觀察［J］.中國內(nèi)鏡雜志，2010(12):1237～1239.

［7］ 肖澤芬，楊宗貽，王綠化，等.食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對生存率的影響和放射治療的意義［J］.中華腫瘤雜志，2004(2):50～53.

［8］ 夏永強等，X線下經(jīng)胃鏡外置塑料管成功放置結(jié)腸直乙交界處粒子支架方法探討［J］.河北醫(yī)學，2014(11):1904～1905.

［9］ Shah T，Desai S，Haque M，et al.Management of occluded metal stents in malignant biliary obstruction:similar outcomes with second metal stents compared to plastic stents［J］.Dig Dis Sci，2012，57(11):2765～2773.

［10］ 陳頤，王小林，王建華，等.膽道支架置放結(jié)合動脈化療栓塞治療惡性梗阻性黃疸［J］.復(fù)旦學報(醫(yī)學科學版)，2001(6):516～518.

［11］ Won J H，Lee J D，Wang H J，et al.Effects of a holmium-166 incorporated covered stent placement in normal canine common bile ducts［J］.Vasc Interv Radiol，2005，16(5):705～711.

［12］ Zhu H D，Guo J H，Zhu G Y，et al.A novel biliary stent loaded with125I seeds in patients with malignant biliary obstruction:preliminary results versus a conventional biliary stent［J］.Hepatol，2012，56(5):1104～1111.

［13］ Grozinger G，Grozinger A，Horger M.The role of volume perfusion CT in the diagnosis of pathologies of the pancreas［J］.Rofo，2014.

［14］ Wang H，Wang J，Jiang Y，et al.The investigation of 125I seed implantation as a salvage modality for unresectable pancreatic carcinoma［J］.Exp Clin Cancer Res，2013，32:106.

［15］ Raimondi S，Maisonneuve P，Lowenfels A B.Epidemiology of pancreatic cancer:an overview［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2009，6(12):699～708.

［16］ Gao F，Ma S，Zhang N，et al.Clinical efficacy of endoscopic pancreatic drainage for pain relief with malignant pancreatic duct obstruction［J］.Asian Pac Cancer Prev，2014，15(16):6823～6827.

［17］ Song Z，Ren H，Gao S，et al.The clinical significance and regulation mechanism of hypoxia-inducible factor-1 and miR-191 expression in pancreatic cancer［J］.Tumour Biol，2014.

［18］ Liu Y，Liu J L，Cai Z Z，et al.A novel approach for treatment of unresectable pancreatic cancer:design of radioactive stents and trial studies on normal pigs［J］.Clin Cancer Res，2007，13(11):3326～3332.

［19］ Liu Y，Lu Z，Zou D W，et al.Intraluminal implantation of radioactive stents for treatment of primary carcinomas of the peripancreatic-head region:a pilot study［J］.Gastrointest Endosc，2009，69(6):1067～1073.

［20］ Izaki K，Sugimoto K，Sugimura K，et al.Transcatheter arterial embolization foradvanced tumorthrombuswith marked arterioportal or arteriovenous shunt complicating hepatocellular carcinoma［J］.Radiat Med，2004，22(3):155～162.

［21］ Chuan-Xing L，Xu H，Bao-Shan H，et al.Efficacy of therapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:chemoembolization and stent combined with iodine-125 seed［J］.Cancer Biol Ther，2011，12(10):865 ～871.