張微　毛乾國(guó)

摘要：HBeAg陰性慢性乙型肝炎是一種臨床-病理綜合征，在慢性乙型肝炎患者中的比率正在增長(zhǎng)，與肝硬化和肝癌密切相關(guān)。其病毒學(xué)基礎(chǔ)復(fù)雜，進(jìn)展隱匿，應(yīng)

密切隨訪及長(zhǎng)療程治療。本文主要就HBeAg（-）CHB的病毒學(xué)基礎(chǔ)及其治療作一概述。

關(guān)鍵詞：HBeAg陰性慢性乙型肝炎；病毒變異；抗病毒；個(gè)體化；免疫調(diào)節(jié)

HBeAg陰性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種臨床-病理綜合征，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血清HBsAg（+）且持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月；HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性；血清HBV DNA陽(yáng)性：近3個(gè)月內(nèi)至少2次>104拷貝/mL（2×103 IU/mL）；血清ALT>1.0×ULN，或肝穿活檢顯示G≥2或S≥2[1]。

1病毒學(xué)基礎(chǔ)

HBeAg（+）向HBeAg（-）轉(zhuǎn)化是HBV感染的自然恢復(fù)過(guò)程，但有15%～30%的個(gè)例，病毒繼續(xù)活躍復(fù)制，ALT依然升高；5%～10%非活動(dòng)性攜帶可復(fù)活；可能也有少數(shù)直接由HBeAg（-）表現(xiàn)型的變異毒株傳播，從而成CHB[2]。主要因HBV（hepatitis B virus）1個(gè)基因位點(diǎn)上的突變有可能同時(shí)引起2種病毒蛋白的突變[3]。其反轉(zhuǎn)錄酶缺乏校對(duì)功能，較之其他DNA病毒更易產(chǎn)生變異。而HBeAg（-）慢性肝炎HBV序列的平均核苷酸替代率是HBeAg（+）病例的12倍[4]。HBeAg（-）表現(xiàn)型的HBV株主要變異有：轉(zhuǎn)錄水平的Bcp變異、轉(zhuǎn)譯水平的前C終止密碼子變異、Bcp和前C區(qū)聯(lián)合變異，前-C區(qū)內(nèi)部發(fā)生其他點(diǎn)替換突變、C區(qū)內(nèi)部缺失突變、插入突變等均可能導(dǎo)致HBeAg表達(dá)呈陰性而病毒繼續(xù)復(fù)制形成持續(xù)的病毒血癥[5]。因抗病毒過(guò)程中部分HBeAg陽(yáng)性患者不能產(chǎn)生完全應(yīng)答或停藥后不能維持長(zhǎng)期應(yīng)答，增加了HBeAg陰性患者在CHB患者中的比率。

2治療的必要性

HBeAg（-）CHB患者血清肝組織炎癥程度與HBV DNA水平正相關(guān)[6]，病毒負(fù)荷增長(zhǎng)，免疫清除期明顯較長(zhǎng)，反復(fù)炎癥活動(dòng)，然臨床癥狀較輕而常被忽視，長(zhǎng)期隨訪發(fā)生肝硬化和肝癌的病例顯著增多[7]。據(jù)WHO報(bào)道，全球肝癌患者中，75%以上是由HBV所致[8]。在我國(guó)HBV相關(guān)肝硬化和肝癌病例中，70%來(lái)自HBeAg（-）CHB[2]。HBeAg（-）CHB進(jìn)展隱匿，臨床難于管理，且易發(fā)展為肝硬化、肝癌，因此正成為目前和將來(lái)研究的熱點(diǎn)。

3治療

3.1目前全球指南一致認(rèn)為[9]，抗病毒治療是CHB的根本治療，只有長(zhǎng)療程、多療程抗病毒治療，持續(xù)抑制病毒復(fù)制，cccDNA不能及時(shí)補(bǔ)充，才可能減少而終耗竭。患者的年齡、HBeAg狀態(tài)、肝癌家族史、職業(yè)要求、計(jì)劃生育和喜好應(yīng)該在做治療決策時(shí)加以考慮。HBeAg（-）CHB患者HBV DNA濃度大于20000 IU/mL和ALT持續(xù)增加或中度或重度炎癥和纖維化組織學(xué)證據(jù)的患者，應(yīng)開(kāi)始治療。對(duì)2000～20000 IU/mL HBV DNA滴度和ALT有1次或2次超過(guò)正常上限患者的建議有所不同，應(yīng)隨訪。HBeAg（-）CHB患者即使ALT正常、血清HBV DNA小于等于1×103 cp/mL，仍約1/3患者的肝組織存在明顯的炎性反應(yīng)損傷，需定期追蹤，建議超過(guò)40歲者需行肝組織活檢，以早期發(fā)現(xiàn)適宜治療者而避免延誤病情。

3.2 CHB一線治療的選擇應(yīng)根據(jù)藥物的安全性和有效性、耐藥性風(fēng)險(xiǎn)、成本和患者的意向。目前抗病毒療法分為2類(lèi)，即基于INFα或基于核苷（酸）類(lèi)似物。指南推薦PegIFN （聚乙二醇干擾素）、ETV（恩替卡韋）或TDF （替諾福韋）作為一線治療。HBeAg陰性患者推薦應(yīng)用PegIFN治療48～52w；美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）和歐洲肝臟指南研究協(xié)會(huì)（EASL）示，用核苷（酸）類(lèi)似物治療者在清除HBsAg后，可停止治療。出于成本方面考慮，亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（APASL）建議經(jīng)2年半治療后檢測(cè)不到HBV DNA的患者可考慮停止治療；但病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高。

3.3 IFNα通過(guò)直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用發(fā)揮抗病毒作用，治療持續(xù)效應(yīng)率為25%～45.3%，臨床應(yīng)長(zhǎng)療程個(gè)體化治療[9，10]。較低的HBsAg基線水平和治療后顯著的下降，預(yù)示患者治療效果較好[11]。Marcellin P[12]對(duì)HBeAg（-）CHB患者用PegIFN α-2a治療48w，停藥后隨訪24w時(shí)HBVDNA小于21.5×104拷貝/mL（相當(dāng)于2000 IU/mL）的患者為43%，停藥后隨訪48w時(shí)為42%，HBsAg消失率在停藥隨訪24w時(shí)為3%，停藥隨訪3年時(shí)增加至8%。Lampertico等[13]發(fā)現(xiàn)PegIFN α-2a治療HBeAg（-）96w比48w提高HBeAg（-）D型持續(xù)療效；而核苷（酸）類(lèi)似物維持治療才獲得維持效應(yīng)，耐藥變異隨療程延長(zhǎng)而增加，Seto W-K等[14]對(duì)亞洲的HBeAg（-）CHB患者做多中心前瞻性研究，ETV治療大于等于2年、在治療終止前隔6個(gè)月檢測(cè)有大于等于3次機(jī)會(huì)檢測(cè)不到HBV DNA水平，停ETV后，每6～12w監(jiān)測(cè)HBsAg和HBV DNA水平，共監(jiān)測(cè)48w，HBV DNA大于2000 IU/mL定義為復(fù)發(fā)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨訪24w時(shí)復(fù)發(fā)率72.4%、48w時(shí)91.4%。25.8%的患者在病毒反彈過(guò)程中轉(zhuǎn)氨酶升高。Marcellin P等[15]長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，35%的IFN抗病毒治療患者在第12w時(shí)出現(xiàn)HBsAg定量小于1500 IU/mL，這些患者經(jīng)過(guò)繼續(xù)4年的IFN治療后能清除HBsAg，此外，有研究證明在不同抗HBV藥物治療過(guò)程中，HBsAg的下降幅度不同，IFN類(lèi)藥物顯著大于核苷（酸）類(lèi)藥物[16]。Li MR[17]在《PLoS One》的一項(xiàng)研究示ADV （阿德福韋酯）和ETV長(zhǎng)期單一療法，HBsAg減少率（log10 IU/mL/年）分別為0.10和0.11，HBsAg清除計(jì)算出的預(yù)期時(shí)間分別為接近30.33年和接近24.99年，但2組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（P>0.05）。除干擾素、核苷（酸）類(lèi)單藥治療外，目前，中西醫(yī)結(jié)合治療CHB、干擾素序貫核苷類(lèi)似物治療等方案在臨床也多有開(kāi)展。

3.4據(jù)2013年10月AASLD及2014年4月EASL年會(huì)內(nèi)容[18]，新的治療策略如強(qiáng)效抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合應(yīng)用，將是今后臨床研究的重要方向。如APOBEC3 A/B 胞苷脫氨酶：研究發(fā)現(xiàn)可形成HBV降解cccDNA的無(wú)胞苷/脫嘧啶環(huán)境，并可阻止HBV再感染，其聯(lián)合其他抗病毒藥物，可能是治愈CHB的一種新策略。

4結(jié)論

HBeAg陰性CHB病毒變異情況復(fù)雜，病情難判斷，療效難穩(wěn)定，治療應(yīng)有整體觀點(diǎn)和群體干預(yù)意識(shí)，應(yīng)結(jié)合指南根據(jù)患者具體病情制定個(gè)體化方案，長(zhǎng)期及多療程治療。病毒變異與疾病進(jìn)程，治療療程，新藥新策略，尚需通過(guò)科學(xué)的臨床研究反復(fù)求證從而指導(dǎo)臨床。人類(lèi)在戰(zhàn)勝HBeAg（-）CHB的道路上，前途光明，任重道遠(yuǎn)。

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編輯/申磊