郭翠菊 綜述，杜先智審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400010）

耐多藥結(jié)核病的治療進展＊

郭翠菊 綜述，杜先智△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400010）

耐多藥結(jié)核??； 化學(xué)治療； 外科手術(shù)； 介入治療； 中藥

耐多藥結(jié)核?。∕DR－TB）指至少耐異煙肼和利福平兩種藥物的結(jié)核病，由于近年來抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用，細菌耐藥性明顯提高，再加上化療方案不合理、治療藥物中斷或社會因素等原因，其發(fā)病率逐年升高，且因其病程長、治療費用高、治愈率低、復(fù)發(fā)率高，成為各國突出的公共衛(wèi)生問題。據(jù)國際衛(wèi)生組織（WHO）/國際防癆和肺病聯(lián)合會（IUATLD）的最新耐藥監(jiān)測估計，全球每年新出現(xiàn)30～60萬MDR－TB患者，而我國是全球耐藥結(jié)核病疫情較高的國家之一，目前估計我國有12萬耐多藥結(jié)核病例，約占全球的1/4。WHO已將我國作為全球27個MDR－TB高負擔國家之一。面對如此嚴峻的局勢，對治療MDR－TB的研究也越來越深入。

1 MDR－TB的化學(xué)治療

肺結(jié)核化學(xué)治療的原則是早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量、全程。MDR－TB由于對主要的一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平等耐藥，制定MDR－TB治療方案應(yīng)注意個體化給藥，即在制定化療方案前詳細了解患者用藥史，根據(jù)每個患者的耐藥情況合理選擇化療方案及藥物，治療期間定期行耐藥監(jiān)測及藥物敏感性試驗，結(jié)合臨床療效，合理調(diào)整化療用藥，以減少耐藥及交叉耐藥的發(fā)生［1］。為更好地治療MDR－TB，近年來對結(jié)核病新藥進行了相關(guān)研究。

1.1 喹諾酮類藥物 此類藥物的作用機制是通過作用于結(jié)核分枝桿菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻止DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌。第三代喹諾酮類藥物左氧氟沙星已被臨床驗證有較強的抗結(jié)核作用，對于MDR－TB作用明顯，而第四代在第三代的基礎(chǔ)上，抗菌譜進一步擴大，并具有明顯抗菌后效應(yīng)，且對細菌Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶的選擇性更高，因而殺菌強、選擇性高，近年大量臨床研究表明第四代喹諾酮類藥物如莫西沙星與加替沙星，早期殺菌和滅菌作用均較強，對快速增殖期的抗菌活性優(yōu)于左氧氟沙星，并對靜止期同樣有效，選擇出耐藥突變菌株的可能性很小，能更加有效地改善病灶狀況，提高痰菌的轉(zhuǎn)陰率，且不良反應(yīng)小，優(yōu)于第三代喹諾酮類藥物左氧氟沙星［2－7］。

1.2 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 此類代表藥物有羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素，其作用機制為通過與細胞內(nèi)核蛋白體的SOS亞基可逆性結(jié)合，干擾細胞蛋白質(zhì)的合成。此類藥物抗酸性好，胃腸道易吸收，口服生物利用度高，可穿過局部病變組織，在組織細胞中達到較高的濃度，藥物半衰期長，不良反應(yīng)少，主要用于非結(jié)核分枝桿菌感染和MDR－TB的治療，其中阿奇霉素和克拉霉素可用于治療鳥型胞內(nèi)分枝桿菌感染，羅紅霉素與利福平及異煙肼有一定協(xié)同作用，有望用于MDR－TB的常規(guī)治療［8］。

1.3 噁唑烷酮類藥物 此類屬于新型合成抗菌劑，具有廣譜抗菌作用，代表藥物為利奈唑胺，其作用機制為通過結(jié)合核糖體上的肽基轉(zhuǎn)移酶，抑制細菌70s起始復(fù)合物的形成，從而發(fā)揮抑菌作用。有臨床研究表明利奈唑胺對敏感菌株和耐藥菌株具有同等的抗菌活性，對快速增殖期和靜止期的菌群均有抗菌作用，對非結(jié)核分枝桿菌（NTM）亦有較強的抑菌作用［9］。有研究證實利奈唑胺具有良好的口服生物利用度及體液和組織穿透性，耐藥率低，腎毒性小，在MDR－TB治療中將得到更廣泛的應(yīng)用［10－11］。

1.4 二芳基喹啉類藥物 此類藥物是近年被逐漸應(yīng)用的抗結(jié)核新藥，代表藥物為TMC207，其作用機制為通過作用于ATP合成酶的低聚體亞單位C（AtpE），從而抑制結(jié)核分枝桿菌的ATP合成酶，而對真核生物（如人類）的線粒體ATP合成酶無抑制作用。已有研究結(jié)果表明，TMC207在體內(nèi)和體外動物實驗中均顯示出較強的殺菌效果，最低殺菌濃度（MBC）較低，對耐藥菌株和敏感菌株具有同等抗菌活性，與傳統(tǒng)藥物無交叉耐藥性，且對多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌（NTM）具有抗菌活性［12］。Laughon等［13］還研究發(fā)現(xiàn)TMC207對休眠菌同樣具有良好的滅菌效果。

1.5 硝基咪唑并吡喃類藥物 代表藥物為PA－824。其作用機制為通過抑制結(jié)核分枝桿菌的蛋白質(zhì)和細胞壁脂質(zhì)的合成而發(fā)揮殺菌作用。體外動物實驗顯示PA－824對靜止期、繁殖活躍期和耐藥的結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生明顯的殺菌效果，在通過口服方式給藥的小鼠結(jié)核實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，PA－824對結(jié)核分枝桿菌的作用具有高度特異性，在短時間內(nèi)能產(chǎn)生明顯的殺菌效果，其殺菌效果明顯優(yōu)于異煙肼、利福平對照組，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)［14］。有研究發(fā)現(xiàn)PA－824干粉劑霧化吸入藥動力學(xué)數(shù)據(jù)和口服相同［15］，這為結(jié)核病化療的給藥方式提供了一種新思路。

此外，二胺類新藥乙胺丁醇類似物SQl09、吡咯類藥物LL－3858等也是目前正在研究的可能用于治療MDR－TB的新型抗結(jié)核藥物［16－17］，新藥的開發(fā)和研究為MDR－TB的治療帶來新的曙光。

2 MDR－TB的外科手術(shù)治療

久治不愈的MDR－TB患者肺部易形成纖維性空洞或肺毀損，其內(nèi)的藥物濃度不足，結(jié)核桿菌不易被殺滅，以致反復(fù)播散，內(nèi)科治療效果欠佳，甚至導(dǎo)致MDR－TB患者死于大咯血或呼吸衰竭［18］。外科手術(shù)作為MDR－TB治療的一項重要措施，逐漸受到關(guān)注。

2.1 手術(shù)適應(yīng)證 （1）經(jīng)正規(guī)化療痰菌持續(xù)陽性或反復(fù)陽性；（2）已形成慢性纖維性空洞或一側(cè)肺毀損，而對側(cè)肺無活動性病變者；（3）有膿胸、支氣管胸膜瘺、支氣管內(nèi)膜結(jié)核、大咯血等嚴重并發(fā)癥者；（4）懷疑有肺癌傾向者；（5）患者心、肺功能較好并無其他系統(tǒng)的手術(shù)禁忌證［19－20］。

2.2 手術(shù)時機 MDR－TB手術(shù)時機的選擇很重要，過早手術(shù)會因術(shù)前化療不充分導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加，并且增加了可能通過化療治愈病例的手術(shù)風險；若等待時間過長，無效的內(nèi)科化療會使病灶播散而失去手術(shù)治療的機會，也增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。有臨床研究根據(jù)術(shù)前化療后結(jié)核分枝桿菌的耐藥程度和分枝桿菌計數(shù)來決定手術(shù)時機［21］。目前臨床上多在發(fā)生以下情況時考慮行手術(shù)治療：（1）非特殊類型MDR－TB只對2～3種藥物敏感或化療4個月后痰菌不陰轉(zhuǎn)；（2）伴多發(fā)空洞、纖維厚壁空洞或毀損肺等MDR－TB化療6個月后療效不佳；（3）其他少見結(jié)核類型如肺結(jié)核球或大塊干酪樣變、結(jié)核性支氣管狹窄或擴張等化療12個月后療效不佳［22］。

2.3 手術(shù)方式 肺部病變部位切除不徹底是MDR－TB術(shù)后復(fù)發(fā)的一個主要因素。目前比較理想的手術(shù)方式有解剖性肺葉切除術(shù)、復(fù)合肺切除術(shù)、全肺切除術(shù)。對于合并支氣管胸膜瘺伴混合感染者、膿腔嚴重感染者可采用胸壁開窗引流術(shù)；多數(shù)支氣管結(jié)核性狹窄者首選袖式肺葉切除術(shù)，而對于局限性小病灶可行支氣管節(jié)段性切除術(shù)［22］。

2.4 術(shù)后注意事項 術(shù)后應(yīng)根據(jù)痰菌及余肺的情況來確定術(shù)后藥物抗結(jié)核治療的藥物及時間。此外，MDR－TB需長期治療，患者因慢性消耗而營養(yǎng)情況較差，術(shù)后要注意補充營養(yǎng)等支持治療，并予以心理疏導(dǎo)，增強其配合度及信心。

3 MDR－TB的介入治療

MDR－TB病灶形成纖維干酪硬結(jié)、病灶周圍纖維化和局部血管的破壞，使藥物經(jīng)口服、靜脈應(yīng)用難以在局部達到有效藥物濃度，因此起不到殺菌作用。針對MDR－TB的難治性，在給藥方式方面，除常規(guī)的給藥方式外，可結(jié)合不同類型的結(jié)核病灶，采用新的給藥方式。如氣管支氣管結(jié)核，在全身化療的同時輔以纖維支氣管鏡（FB）下氣道內(nèi)給藥，使局部藥物濃度增高，起到有效殺菌抑菌作用，促使氣道內(nèi)病灶吸收，使阻塞支氣管及早復(fù)通，防止瘢痕形成，操作簡單，不良反應(yīng)?。?3］；對于耐多藥空洞型肺結(jié)核，CT引導(dǎo)經(jīng)皮肺穿刺注藥治療，可凈化空洞、促使痰菌轉(zhuǎn)陰、空洞閉合，改善癥狀，減少傳染源，明顯提高近遠期治療療效，且不增加不良反應(yīng)，操作安全［24］；有臨床研究表明介入治療較內(nèi)科治療好轉(zhuǎn)率高、治愈率高，而復(fù)發(fā)率低［25］?？梢?，對于MDR－TB，在全身化療基礎(chǔ)上，根據(jù)不同適應(yīng)證盡早采取介入治療，可有效提高化療成功率，達到滿意的臨床療效［26］。

4 MDR－TB的中醫(yī)藥治療

中醫(yī)上肺結(jié)核被稱為“肺癆”，是由于正氣虛弱、感染癆蟲所致。從中醫(yī)的辨證來看，MDR－TB患者的癥候特點為正虛邪戀，主要表現(xiàn)為在肺癆基礎(chǔ)上表現(xiàn)氣虛、脾胃運化失司、痰熱蘊積，故中醫(yī)治療肺結(jié)核，強調(diào)補元氣，驅(qū)滅‘癆蟲’，重視扶正固本、滋陰潤肺、健脾補腎［27－28］。由于機體免疫力下降，使單純抗結(jié)核藥物難以奏效，現(xiàn)多采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方式，調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)，與抗結(jié)核藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。李鳧堅等［29］的臨床研究表明，“芪百合劑”與抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療8周后的治療組較單純使用抗結(jié)核藥物治療對照組，CD3＋、CD4＋T淋巴細胞、CD4＋/CD8＋水平明顯升高。而治療12周后，患者結(jié)核病灶控制后免疫力逐漸恢復(fù)，可見“芪百合劑”具有促進早期MDR－TB患者免疫力恢復(fù)的作用。艾灸能夠調(diào)整Th/Ts比值，激活各種殺傷細胞，使患者的免疫功能趨向正常，使機體對致病菌的抵抗力增強，從而達到治療的目的［30］。臨床觀察證實隔蒜灸可提高血清中誘導(dǎo)IFN－γ產(chǎn)生的IL－12和IFN－γ水平，加強巨噬細胞在細胞免疫防御機制中的作用，提高抗結(jié)核療效［31］。

5 結(jié) 語

MDR－TB對常用一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平耐藥，給其治療帶來了極大的困難和挑戰(zhàn)，單一療法往往療效不佳，故需采用以化學(xué)治療為主的綜合治療。根據(jù)每個患者的具體情況，在規(guī)范的化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合外科手術(shù)治療、介入治療及中醫(yī)藥治療等方式，改善患者的免疫功能，提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率。

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10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.038

A

1673－4130（2015）03－0375－03

2014－10－12）

國家自然科學(xué)基金資助項目（30872261）。 作者簡介：郭翠菊，女，在讀碩士研究生，主要從事肺部疾病與免疫的研究。△

，Email：dxzdjy868＠sina.com。