羅玉嵐 綜述，宋傳旺審校

（蚌埠醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗系免疫學(xué)教研室/安徽省感染與免疫重點(diǎn)實驗室，安徽 蚌埠 233030）

呼吸道病毒感染與哮喘＊

羅玉嵐 綜述，宋傳旺△審校

（蚌埠醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗系免疫學(xué)教研室/安徽省感染與免疫重點(diǎn)實驗室，安徽 蚌埠 233030）

哮喘； 呼吸道病毒； 感染； 炎癥

哮喘是一種以喘息為主要癥狀并受多種因素影響的慢性氣道性炎癥。呼吸道病毒感染能對哮喘發(fā)病的多個方面產(chǎn)生重要影響。嬰兒階段，喘息性疾病通常起源于呼吸道感染病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）、人鼻病毒（HRV）、變性肺病毒、冠狀病毒、流感及副流感病毒等。有嚴(yán)重喘息發(fā)作的嬰幼兒以后更有可能形成哮喘，因此呼吸道病毒感染與哮喘的起始密切相關(guān)。在學(xué)齡兒童或成人，呼吸道病毒感染相對溫和，但近80%的哮喘急性發(fā)作與氣道病毒感染相關(guān)，呼吸道病毒感染是導(dǎo)致哮喘患者因急性發(fā)作住院治療的主要病因之一［1－2］。因此加強(qiáng)理解呼吸道病毒感染與哮喘的起始與急性發(fā)作之間的關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制異常重要，本文現(xiàn)就這方面做一綜述。

1 呼吸道病毒感染與哮喘的起始

呼吸道病毒感染作為哮喘發(fā)生的潛在起始因子，已被人們認(rèn)識很多年了，但隨著歐美延續(xù)十多年的出生隊列研究結(jié)果的揭曉，人們對這一現(xiàn)象才有了更深層次的認(rèn)識。喘息性疾病與氣道病毒感染相關(guān)，發(fā)生在所有年齡段的患者，通過研究生命早期喘息發(fā)作與氣道感染的聯(lián)系能得出氣道病毒感染與最后的哮喘開始有潛在的聯(lián)系。這種聯(lián)系多來自于RSV和HRV的研究。在嬰兒階段，RSV細(xì)支氣管炎與哮喘的癥狀有類似之處：哮鳴、短促呼吸、小氣道炎癥、呼吸窘迫等。嬰兒喘息性癥狀非常多見，特別在呼吸道病毒感染的患兒，但這種癥狀通常是短暫的，一般到3歲可以自愈；大約三分之一嬰兒由于細(xì)支氣管炎引發(fā)的喘息會反復(fù)發(fā)作，這種現(xiàn)象揭示嬰兒RSV細(xì)支氣管炎性喘息的頻繁發(fā)作可能啟動了哮喘的起始［3－4］。Sigurs［5］的研究表明，RSV感染及有哮喘家族史的個體哮喘發(fā)生的可能性增加。流行病學(xué)調(diào)查表明，嬰兒在出生后120天左右（即出生后最可能感染RSV的時間），因病毒性喘息疾病入院治療的可能性最大；前瞻性出生隊列研究證明生命早期由于RSV感染引發(fā)的喘息發(fā)作與兒童時期的持續(xù)性喘息和哮喘的產(chǎn)生有密切聯(lián)系。HRV也是生命早期呼吸道病毒感染的重要病因，它不僅限于上呼吸道，也可影響下呼吸道，因此HRV感染導(dǎo)致的細(xì)支氣管炎一般癥狀較重。嬰兒期HRV感染是哮喘發(fā)生的重要預(yù)測因子，兒童哮喘起源的出生隊列研究表明：對于6歲兒童的哮喘診斷來說，出生第一年HRV感染引發(fā)的喘息發(fā)作是比同一時間RSV感染引發(fā)的細(xì)支氣管炎更有力的預(yù)測因子，其中RSV感染后的哮喘發(fā)生風(fēng)險增加2.6倍，HRV感染則是9.8倍。與HRV單獨(dú)感染相比，HRV與RSV聯(lián)合感染引起的喘息發(fā)作并未增加哮喘的發(fā)生率，因此HRV的氣道感染與哮喘的起始也有密切聯(lián)系［6］。呼吸道病毒也可以聯(lián)合氣源性過敏原影響哮喘的起始。Kusel等［7］報道，當(dāng)有空氣變應(yīng)原致敏記錄時，6歲兒童發(fā)生哮喘的風(fēng)險增加2倍，當(dāng)呼吸道有2種病毒感染的記錄時，哮喘發(fā)生的風(fēng)險增加到4倍，如果存在2種致敏原和1種病毒感染的情況，哮喘發(fā)生的風(fēng)險將增加到9倍。對于哮喘來說，呼吸道病毒感染和空氣變應(yīng)原的致敏雖然是獨(dú)立的危險因子，但他們在起作用時，可能產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。

2 呼吸道病毒感染與哮喘的急性發(fā)作

哮喘的急性發(fā)作是哮喘患者入院治療的重要原因。隨著PCR技術(shù)的出現(xiàn)，呼吸道感染被認(rèn)為是哮喘急性發(fā)作的主要原因。Johnston等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，85%哮喘急性發(fā)作與呼吸道病毒感染有關(guān)，其中有三分之二是HRV。Heymann等［9］的研究表明，在3～18歲年齡段患者哮喘急性發(fā)作有季節(jié)性模式，最常見于每年9～11月，對于3歲以上的這種患者，HRV是主要的呼吸道病毒。此外，處于急性發(fā)作的患兒體內(nèi)存在明顯升高的IgE，其中84%對至少一種氣源性變應(yīng)原敏感。這些數(shù)據(jù)表明，致敏機(jī)體對于伴有HRV感染的哮喘急性發(fā)作是一個重要的危險因素，IgE依賴的反應(yīng)可能也參與了病毒感染引發(fā)的哮喘急性發(fā)作。病毒感染和變態(tài)反應(yīng)引起的炎癥都能損傷氣道上皮，導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作。一方面，病毒感染削弱了氣道上皮的屏障功能，導(dǎo)致變應(yīng)原和刺激劑的吸收增加，從而加重變態(tài)反應(yīng)性炎癥；另一方面HRV在損傷氣道上皮細(xì)胞中的復(fù)制要大于不損傷的上皮細(xì)胞，這意味著變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞損傷促進(jìn)了呼吸道病毒的復(fù)制，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床病癥。這個觀點(diǎn)也適用于其他空氣污染物，這就解釋了為什么暴露到有毒因子（如煙霧、NO2）也能增加相關(guān)的哮喘發(fā)作［10］。

3 呼吸道病毒導(dǎo)致的免疫平衡的破壞

呼吸道病毒感染可以破壞氣道中維持免疫平衡的一系列機(jī)制，這其中包括氣道黏膜樹突狀細(xì)胞（AMDC），AMDC在遷入引流淋巴結(jié)前呈現(xiàn)不成熟表型，有抗原監(jiān)視功能。病毒感染時，呼吸道DC發(fā)生了一系列變化，影響了局部黏膜的免疫監(jiān)視功能，其中包括黏膜中原本很少的漿細(xì)胞樣DC（pDC）的大量集聚，pDC是誘導(dǎo)黏膜耐受的關(guān)鍵細(xì)胞，也是IFN的主要來源細(xì)胞。其他受影響的細(xì)胞群體還包括巨噬細(xì)胞，動物實驗和臨床標(biāo)本檢測證明，病毒感染后肺組織和肺泡灌洗液中M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)目增多，并且壽命延長［11］。除了影響這些髓樣細(xì)胞群體的數(shù)量變化，病毒感染也可以有意義影響它們的功能表型。如Grayson等［12］的研究表明，副流感病毒感染后，Ⅰ型IFN可以誘導(dǎo)肺部DC表達(dá)FcεRⅠ，針對病毒的IgE抗體可以交聯(lián)FcεRⅠ誘導(dǎo)DC產(chǎn)生CCL28，由后者募集激活病毒特異的Th2記憶細(xì)胞，結(jié)果導(dǎo)致在已經(jīng)存在的氣道炎癥基礎(chǔ)上，又增加了前炎癥細(xì)胞因子的釋放。有報道稱呼吸道病毒感染患者外周循環(huán)及組織中DC及巨噬細(xì)胞CCR2的表達(dá)上調(diào)，CCR2是介導(dǎo)這些細(xì)胞趨化到肺組織的重要力量。最近的研究證明，特應(yīng)癥患者髓樣細(xì)胞γ鏈在Ⅰ型IFN刺激下，也呈現(xiàn)高表達(dá)的特點(diǎn)，因此這種患者FcεRⅠ功能性表達(dá)上調(diào)。這種FcεRⅠ功能性表達(dá)上調(diào)的抗原遞呈細(xì)胞在特異性IgE和氣道變應(yīng)原存在的條件下，它們捕獲、加工、呈遞抗原信號給Th2記憶細(xì)胞的能力增加，因而將導(dǎo)致Th2型細(xì)胞因子分泌增多。另有報道稱呼吸道病毒感染誘導(dǎo)的哮喘發(fā)作患者體內(nèi)表達(dá)白細(xì)胞介素（IL）－13受體的M2型巨噬細(xì)胞增多，在大量IL－4、IL－13等Th2型細(xì)胞因子的作用下，此型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生自分泌型IL－13，從而進(jìn)一步加重了哮喘癥狀［13］。因此呼吸道病毒感染放大和延長了針對變應(yīng)原的炎癥反應(yīng)。

呼吸道病毒感染引發(fā)的哮喘起始及急性發(fā)作還與其對機(jī)體天然免疫的影響有關(guān)。Chang等［14］的最新研究表明，H3N1流感病毒以非T、B、NKT細(xì)胞依賴性方式誘導(dǎo)BALB/c、C57BL/6等品系小鼠出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性等哮喘癥狀，但這種誘導(dǎo)卻依賴于天然輔助細(xì)胞及其受體ST2及IL－33、IL－13，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，H3N1病毒可以誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL－33，后者又進(jìn)一步激活天然輔助細(xì)胞產(chǎn)生IL－13、IL－5，從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性及大量黏液生成，引發(fā)哮喘。Kim等［15］的研究表明，呼吸道仙臺病毒感染后，可直接或間接通過CD1d依賴的方式激活NKT細(xì)胞，其中CD4－NKT活化后產(chǎn)生的CCL13可以募集巨噬細(xì)胞到達(dá)局部，CD4－NKT分泌IL－13及通過其Vα14Jα18－TCR與巨噬細(xì)胞表面的CD1d直接接觸引發(fā)肺巨噬細(xì)胞激活，活化的巨噬細(xì)胞分泌IL－13并表達(dá)IL－13受體，大量產(chǎn)生的IL－13以自分泌或旁分泌的方式引起巨噬細(xì)胞Chi3l4、Fizz1、Arg1、Mmp12和Alox12e基因的表達(dá)增加，呈現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞的特點(diǎn)，這種仙臺病毒感染后引起的持續(xù)性IL－13增加最終導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和黏液細(xì)胞的化生，引發(fā)哮喘。

4 呼吸道病毒感染與氣道炎癥

氣道上皮用HRV感染后，多潛能細(xì)胞因子（如IL－1β、IL－6、IL－11、G－CSF、GM－CSF）、化學(xué)因子（如CXCL8、CXCL5、CXXL10、CCL5）的表達(dá)上調(diào)，前者能調(diào)節(jié)粒細(xì)胞的存活和激化，后者可募集炎癥細(xì)胞入氣道。機(jī)體感染HRV時，氣道分泌物中也可發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞因子，引起下呼吸道炎癥。對于過敏性哮喘患者已存在的氣道炎癥來說，由于呼吸道病毒感染產(chǎn)生的炎癥因子將導(dǎo)致哮喘癥狀加重［16］。理論上，呼吸道上皮細(xì)胞受HRV感染后產(chǎn)生一系列趨化因子，可以募集多種炎癥細(xì)胞，但實際上多選擇性募集中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。確實，中性粒細(xì)胞的數(shù)量、脫顆粒與病毒相關(guān)哮喘的癥狀加重有密切聯(lián)系，何種機(jī)制限制了其他免疫細(xì)胞的募集還不是十分清楚。有研究表明，IL－17A與煙霧改變了HRV誘導(dǎo)的呼吸道上皮細(xì)胞化學(xué)因子的分泌譜，募集中性粒細(xì)胞的趨化因子產(chǎn)生增加，趨化嗜酸性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞的化學(xué)因子分泌降低［17］。

機(jī)體感染HRV產(chǎn)生CXCL8、IL－6，源于HRV與其受體ICAM－1的結(jié)合，由于ICAM－1本事并無內(nèi)在酪氨酸激酶特點(diǎn)，也無受體酪氨酸活化基序，當(dāng)ICAM－1與HRV結(jié)合后，可與細(xì)胞骨架連接蛋白ezrin結(jié)合，后者可作為連接物結(jié)合脾酪氨酸激酶（Syk），這個復(fù)合體的組裝不僅在病毒內(nèi)化中起作用，也可啟動下游信號分子如p38MAPK、PI3K，最后引起炎癥因子的產(chǎn)生［18］。另一些細(xì)胞因子如CXCL10、CCL5，呼吸道病毒感染幾小時后才產(chǎn)生，由于紫外線處理的有復(fù)制缺陷的HRV并不能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生這些細(xì)胞因子，因此這種較遲產(chǎn)生的細(xì)胞因子依賴于病毒的復(fù)制能力。關(guān)于呼吸道病毒復(fù)制產(chǎn)物誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的研究多集中在雙鏈RNA（dsRNA），3種模式識別受體（TLR3、RIG－1、Mad－5）可以結(jié)合dsRNA，這3種受體的下游信號最終集中于轉(zhuǎn)錄因子NF－κB、IRF的激活，然后調(diào)節(jié)多種炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄［19］。

5 呼吸道病毒感染與氣道重塑

哮喘患者一般都有氣道的結(jié)構(gòu)改變，包括氣道平滑肌增生、上皮完整性破壞、上皮下基質(zhì)膠原沉積、杯狀細(xì)胞增生、過量黏液產(chǎn)生、血管生成等，這些結(jié)構(gòu)的改變伴隨有氣道的高反應(yīng)性?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為，哮喘并非多年氣道炎癥反復(fù)作用的結(jié)果，而是伴隨著氣道炎癥一起產(chǎn)生［20］。呼吸道病毒感染是嬰兒喘息性疾病及哮喘形成的一個重要原因。兒童中有很多經(jīng)歷了反復(fù)病毒感染誘導(dǎo)的哮喘，因此呼吸道病毒感染可以引起氣道重塑的開始和接下來的發(fā)展，現(xiàn)在有很多證據(jù)支持這個觀點(diǎn)。氣道上皮細(xì)胞受到HRV刺激后，其黏蛋白MUC5A的表達(dá)上調(diào)，這種上調(diào)依賴于上皮生長因子受體及ERK信號及NF－κB的激活。呼吸道病毒感染誘導(dǎo)氣道上皮產(chǎn)生的多種分子與基質(zhì)蛋白的沉積和重塑相關(guān)，這其中包括TGF－β家族成員激活素A及EGF家族成員雙向調(diào)節(jié)素，這兩種蛋白可引起哮喘患者氣道上皮下基膜增厚［21］。呼吸道病毒感染可以增加氣道上皮MMP9的表達(dá)，但對MMP－9的抑制劑TIMP－1的產(chǎn)生無明顯影響。MMP－9與TIMP－1產(chǎn)生的不平衡將增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，引起氣道結(jié)構(gòu)重塑。不管是兒童還是成人哮喘，呼吸道HRV感染均可通過刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生VEGF而增加氣道血管增生，VEGF的誘導(dǎo)依賴于ERK與p38MAPK途徑，但與NF－κB信號無關(guān)［22］。此外，呼吸道病毒感染所致氣道重塑與個體基因的多態(tài)性、病毒感染的時間、頻率、嚴(yán)重度等都有關(guān)。

6 小 結(jié)

呼吸道病毒感染與哮喘的起始和急性發(fā)作密切相關(guān)，這種聯(lián)系可能與病毒引起的炎癥反應(yīng)、肺組織的免疫平衡破壞及氣道的結(jié)構(gòu)重塑作用等相關(guān)。當(dāng)然這種聯(lián)系是復(fù)雜的，有時還與針對變應(yīng)原的變態(tài)反應(yīng)相交叉，并且仍有一部分機(jī)制還不甚清楚，如病毒引起的炎癥模式及氣道免疫功能改變機(jī)制等，這些問題的澄清將有利于進(jìn)一步闡明哮喘的發(fā)病機(jī)制及在未來形成更加有效的哮喘防控措施。

［1］Okayama Y.Cellular and humoral immunity of virus－induced asthma［J］.Front Microbiol，2013，4（2）：252.

［2］Jackson DJ，Lemanske RF Jr.The role of respiratory virus infections in childhood asthma inception［J］.Immunol Allergy Clin North Am，2010，30（4）：513－522.

［3］Szabo SM，Levy AR，Gooch KL，et al.Elevated risk of asthmaafter hospitalization for respiratory syncytial virus infection in infancy［J］.Paediatr Respir Rev，2012，13（2）：S9－S15.

［4］Tsukagoshi H，Ishioka T，Noda M，et al.Molecular epidemiology of respiratory viruses in virus－induced asthma［J］.Front Microbiol，2013，4（2）：278.

［5］Sigurs N，Bjarnason R，Sigurbergsson F，et al.Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7［J］.Am J Respir Crit Care Med，2000，161（5）：1501－1507.

［6］Jackson DJ，Gangnon RE，Evans MD，et al.Wheezing rhinovirus illnesses in early Life predict asthma development in high－risk children［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008，178（7）：667－672.

［7］Kusel MM，de Klerk NH，Kebadze TA，et al.Early－life respiratory viral infections，atopic sensitization，and risk of subsequent development of persistent asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2007，119（5）：1105－1110.

［8］Johnston SL，Pattemore PK，Sanderson G，et al.Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9－11year old children［J］.BMJ，1995，310（6989）：1225－1229.

［9］Heymann PW，Carper HT，Murphy DD，et al.Viral infections in relation to age，atopy，and season of admission among children hospitalized for wheezing［J］.J Allergy Clin Immunol，2004，114（2）：239－247.

［10］Gavala ML，Bashir H，Gern JE.Virus/allergen interactions in asthma［J］.Curr Allergy Asthma Rep，2013，13（3）：298－307.

［11］Holt PG，Strickland DH，Wikstr?m ME，et al.Regulation of immunological homeostasis in the respiratory tract［J］.Nat Rev Immunol，2008，8（2）：142－152.

［12］Grayson MH，Cheung D，Rohlfing MM，et al.Induction of highaffinity IgE receptor on lung dendritic cells during viral infection leads to mucous cell metaplasia［J］.J Exp Med，2007，204（11）：2759－2769.

［13］Subrata LS，Bizzintino J，Mamessier E，et al.Interactions between innate antiviral and atopic immunoinflammatory pathways precipitate and sustain asthma exacerbations in children［J］.J Immunol，2009，183（4）：2793－2800.

［14］Chang YJ，Kim HY，Albacker LA，et al.Innate lymphoid cells mediate influenza－induced airway hyper－reactivity independently of adaptive immunity［J］.Nat Immunol，2011，12（7）：631－638.

［15］Kim EY，Battaile JT，Patel AC，et al.Persistent activation of an innate immune response translates respiratory viral infection into chronic lung disease［J］.Nat Med，2008，14（6）：633－640.

［16］Holt PG，Sly PD.Viral infections and atopy in asthma pathogenesis：new rationales for asthma prevention and treatment［J］.Nat Med，2012，18（5）：726－735.

［17］Irving K.Asthma and allergy：Complementing the IL－17axis in asthma［J］.Nat Rev Immunol，2010，10（10）：676.

［18］Lau C，Wang XM，Song LH，et al.Syk associates with clathrin and mediates phosphatidylinositol 3－kinase activation during human rhinovirus internalization［J］.J Immunol，2008，180（2）：870－880.

［19］Proud D，Leigh R.Epithelial cells and airway diseases［J］.Immunol Rev，2011，242（1）：186－204.

［20］Royce SG，Cheng V，Samuel CS，et al.The regulation of fibrosis in airway remodeling in asthma［J］.Mol Cell Endocrinol，2012，351（2）：167－175.

［21］Hewson CA，Haas JJ，Bartlett NW，et al.Rhinovirus induces MUC5AC in a human infection model and in vitro via NF－κB and EGFR pathways［J］.Eur Respir J，2010，36（6）：1425－1435.

［22］Skevaki CL，Psarras S，Volonaki E，et al.Rhinovirus－induced basic fibroblast growth factor release mediates airway remodeling features［J］.Clin Transl Allergy，2012，2（1）：14.

10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.040

A

1673－4130（2015）03－0380－03

2014－11－04）

國家自然科學(xué)基金資助項目（81273273）；安徽省自然科學(xué)基金資助項目（1308085MH114）；感染與免疫安徽省重點(diǎn)實驗室開放課題項目（BYKL1203）。 作者簡介：羅玉嵐，男，在讀碩士研究生，主要從事炎癥的調(diào)控方面研究?！?/p>

，E－mail：chuanwangsong＠163.com。