段瑤，關(guān)錚，劉愛軍

原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤（primary malignant melanoma of uterine cervix）是起源于宮頸上皮基底層黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤。女性生殖道惡性黑色素瘤主要發(fā)生于外陰和陰道，原發(fā)于宮頸者十分罕見，國內(nèi)外僅有散在病例報道?，F(xiàn)對中國人民解放軍總醫(yī)院（我院）收治的4例原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤患者的臨床及病理資料進(jìn)行回顧性分析，探討其診斷、治療及預(yù)后。

1 臨床資料

例1 患者51歲，孕2產(chǎn)1，未絕經(jīng)，因陰道不規(guī)則出血20 d，于2007年4月17日收入我院。婦科檢查：宮頸肥大，宮頸直徑約4 cm，宮頸下唇有直徑3 cm紫黑色結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，接觸性出血；子宮、雙附件未觸及異常，宮旁無增厚。于外院行宮頸活檢，我院病理科重新讀片發(fā)現(xiàn)：宮頸惡性腫瘤伴大片狀壞死，因組織壞死太多，分類困難。婦科超聲提示符合宮頸癌聲像圖改變。診斷為宮頸惡性黑色素瘤Ⅰb1期[按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期]。2007年4月23日行經(jīng)腹廣泛子宮切除術(shù)＋雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后病理診斷：子宮頸惡性黑色素瘤，腫瘤大小為3.5 cm×2.6 cm×2.0 cm，浸潤至子宮頸壁深肌層、陰道穹窿、雙側(cè)輸卵管、卵巢及宮旁，陰道切緣均未見腫瘤，盆腔淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移（0/30）。免疫組化檢測：S-100（+++），人黑色素瘤標(biāo)記物45（HMB45，++），Melan-A（++），波狀蛋白（Vimentin，+），Ki-67（+25%～50%），p63（－），平滑肌肌動蛋白（SMA，－）。術(shù)后于外院予以放療。存活25個月后因術(shù)后復(fù)發(fā)死亡。

例2 患者64歲，孕3產(chǎn)2，因絕經(jīng)15年，陰道少量出血1個月，于2009年3月21日收入我院。婦科檢查：陰道前壁中段可見2個直徑約1 cm的黑色贅生物，質(zhì)脆；宮頸增大，呈菜花狀，后唇可見一直徑2 cm黑色結(jié)節(jié)；陰道穹窿消失；子宮、雙附件未觸及異常，宮旁無增厚。于外院行宮頸及陰道結(jié)節(jié)活檢，我院病理科重新讀片，考慮為宮頸、陰道惡性黑色素瘤。婦科超聲提示陰道前壁及宮頸后唇結(jié)節(jié)可見少許血流信號。免疫組化檢測：S-100（+），HMB45（+），Desmin（－），CK5（－）。診斷為宮頸、陰道惡性黑色素瘤Ⅱa期。2009年3月26日行腹腔鏡下廣泛全子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+全陰道切除術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后給予多西他賽120 mg+順鉑（DDP）100 mg靜脈化療，3周1個療程，共2個療程。術(shù)后病理結(jié)果：宮頸、陰道壁惡性黑色素瘤，宮頸腫瘤大小2.0 cm×1.5 cm×0.8 cm，陰道腫瘤大小分別為1.3 cm×1.0 cm×0.6 cm和1.0 cm×0.9 cm×0.5 cm。陰道切緣陰性，未累及子宮內(nèi)膜、左、右宮旁及雙側(cè)附件，盆腔淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移（0/25）。免疫組化檢測：S-100（+），HMB45（+），Melan-A（－），Syn（－），D56（－），CK8&18（－），Desmin（－），Ki-67（+50%～75%），p63（－），Top-Ⅱα（+50%～75%）。術(shù)后予以多西他賽 120 mg+DDP 100 mg靜脈化療，3周1個療程，共2個療程。存活40個月后因術(shù)后轉(zhuǎn)移死亡。

例3 患者56歲，孕4產(chǎn)1，因絕經(jīng)3年，接觸性出血1個月，于2011年12月21日收入我院。婦科檢查：陰道可見一質(zhì)糟黑色包塊，內(nèi)混白色及紅色鈣化灶，大小約8.0 cm×9.0 cm×5.0 cm，腫物充滿陰道，外達(dá)陰道口上約1 cm；有接觸性出血，腫物來自宮頸，宮頸形態(tài)失常，前穹窿消失；子宮、雙附件未觸及異常，宮旁無增厚。婦科超聲提示宮頸腫物血流信號豐富。外院行宮頸活檢，我院病理科重新讀片，考慮為宮頸惡性黑色素瘤。免疫組化檢測：HMB45（+++），S-100（++），Vimentin（++），SMA（－），CK7（－），CK18（－）。診斷為宮頸惡性黑色素瘤Ⅲa期。2011年12月26日行經(jīng)腹廣泛子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后病理結(jié)果：宮頸惡性黑色素瘤，腫瘤侵犯宮頸接近全層，腫瘤大小為10.0 cm×9.0 cm×7.0 cm；陰道切緣陰性，未累及子宮內(nèi)膜、左、右宮旁及雙附件，盆腔淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移（0/18）。免疫組化檢測：S-100（+++），HMB45（+），Melan-A（+），p63（－），SMA（－），CK（－），myoD1（－），CK5（－）。住院 16 d，此后于外院進(jìn)行靜脈化療（具體方案不詳）。隨訪至2014年10月，無瘤生存34個月。

例4 患者72歲，孕4產(chǎn)4，因絕經(jīng)24年，陰道出血10余天，于2012年9月17日收入我院。婦科檢查：陰道穹窿1點至9點均可見黑色片狀隆起病變，其中3點至7點處病變侵及陰道下1/3，病變質(zhì)硬；宮頸外口3點至9點可見黑色片狀病變，約3 cm×1 cm大小，質(zhì)硬，與后穹窿黑色病變連接，后穹窿變淺；子宮、雙附件未觸及異常，宮旁無增厚。婦科超聲檢查未提示異常。腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、CA-125、CA-153、CA-724、SCC 均正常范圍。外院行宮頸活檢，我院病理科重新讀片，考慮為宮頸惡性黑色素瘤。免疫組化檢查：S-100（+），HMB45（+），Vimentin（+），CK（－），P63（－），CD34（－），SMA（－），desmin（－），Ki-67（約 30%+），CD31（－）。診斷為宮頸惡性黑色素瘤Ⅲa期。2012年9月22日行陰式全子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+全陰道切除術(shù)+陰道閉鎖術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后病理結(jié)果：子宮頸外口及陰道壁見多灶惡性黑色素瘤，最大者為4.5 cm×3.0 cm×1.5 cm，最小者為0.2 cm×0.2 cm×0.1 cm，宮頸管內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜、子宮肌壁、雙側(cè)輸卵管、卵巢及陰道切緣均未見腫瘤。住院20 d。術(shù)后未進(jìn)行放、化療。存活6個月后因術(shù)后轉(zhuǎn)移死亡。

以上4例患者全身查體均未見其他部位黏膜或皮膚的黑色病變。血、尿常規(guī)和肝腎功能均未提示明顯異常，胸片及腹部超聲或CT檢查均未提示腫瘤。

2 討論

原發(fā)宮頸惡性黑色素瘤發(fā)病率極低，Hall等[1]總結(jié)報道了300多例外陰惡性黑色素瘤、80例陰道惡性黑色素瘤，卻只發(fā)現(xiàn)了12例宮頸惡性黑色素瘤。國內(nèi)文獻(xiàn)報道中，原發(fā)宮頸惡性黑色素瘤僅占女性生殖道惡性黑色素瘤的2%～13.3%[2-4]，占宮頸惡性腫瘤的0.07%～0.22%[3]。我院2002—2012年共收治宮頸惡性黑色素瘤4例，占同期宮頸惡性腫瘤的0.23%（4/1752），占同期女性生殖道惡性黑色素瘤的20%（4/20）。Clark 等[5]對 1954—1999 年文獻(xiàn)報道的44例原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤病例資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者年齡為19～83歲，平均年齡為56.0歲，中位年齡為58.0歲。由于原發(fā)宮頸惡性黑色素瘤非常少見，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，雖有一些假設(shè)機(jī)制，但尚無確切定論[4]。

2.1 診斷 查體常見宮頸外口有息肉、菜花狀或結(jié)節(jié)狀黑色或黑藍(lán)色腫物，大小從數(shù)毫米到數(shù)厘米不等，觸之無出血，有時伴潰瘍，可向陰道侵蝕。原發(fā)宮頸惡性黑色素瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué)檢查。癌細(xì)胞主要位于黏膜下，可形成“親上皮”現(xiàn)象，HE染色可見細(xì)胞核大而圓，核仁大呈嗜酸性，又稱“大紅核仁”[6-7]。癌細(xì)胞可呈鱗狀細(xì)胞樣、梭形、條索狀或團(tuán)巢狀排列，細(xì)胞內(nèi)外可見深色或黑褐色色素顆粒，細(xì)胞中顆粒狀染色質(zhì)含量相差懸殊，少數(shù)無色素型黑色素瘤的腫瘤肉眼觀無色素沉著，極易誤診[8]，應(yīng)與宮頸轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤、宮頸藍(lán)痣、宮頸鱗癌、宮頸肉瘤、絨毛膜癌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤等相鑒別[2，6-7]。組織病理檢查難以確診時，應(yīng)借助免疫組化法協(xié)助診斷。HMB45、Melan-A具有較高的特異度，S-100、Vimentin具有較高的敏感度，聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷準(zhǔn)確性[2，6-7]。原發(fā)性惡性黑色素瘤的診斷則必須先排除其他部位黑色素瘤轉(zhuǎn)移的可能。

2.2 治療 宮頸惡性黑色素瘤目前還缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)[5，9]。國內(nèi)外學(xué)者多采用廣泛子宮切除術(shù)，包括2 cm以上的陰道安全切緣[9]，聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，累及陰道者應(yīng)行全部或部分陰道切除術(shù)[9-12]。是否行淋巴結(jié)清掃目前仍有爭議。Cantuaria等[10]回顧性分析了26例原發(fā)宮頸惡性黑色素瘤患者，建議僅行廣泛子宮切除術(shù)加陰道切除術(shù)，僅對可疑的淋巴結(jié)行切除術(shù)，是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)對宮頸惡性黑色素瘤預(yù)后影響不大。Baruah等[13]率先報道了1例盆腔淋巴結(jié)上發(fā)現(xiàn)黑色轉(zhuǎn)移病灶，Jones等[14]則指出肉眼看上去正常的淋巴結(jié)中有30%在鏡下可發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，因此建議行廣泛子宮切除術(shù)的同時行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

部分患者術(shù)后行輔助放、化療或免疫治療。對腫瘤體積較大、陰道切緣長度不夠、間質(zhì)浸潤等中高危患者，可予以術(shù)后輔助化療。氮烯咪胺（DTIC）是唯一被美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)為治療惡性黑色素瘤的藥物，其治療有效率為20%[15]。聯(lián)合化療以DTIC和DDP為基礎(chǔ)，可采用PVD方案，即DDP 20 mg/m2第 1～5天，長春新堿（VCR）116 mg/m2第 1～5天，DTIC 800 mg/m2第1天，總有效率 32%[16]。國外學(xué)者也多采用此方案[11，17]。放療對宮頸惡性黑色素瘤效果不佳，但當(dāng)手術(shù)失敗時可嘗試應(yīng)用，作為手術(shù)切緣陽性、宮旁受累及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時的姑息療法[9，11]。Min等[11]報道對1例FIGOⅠb2期患者行新輔助化療，DDP 20 mg/m2+DTIC 250 mg/m2共2個療程，間隔2周，然后行廣泛子宮切除+右側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，因切緣陽性及淋巴結(jié)陽性，術(shù)后行4個療程DDP+DTIC（劑量同前），間隔4周，并行輔助放療，200 cGy/d，5周，共 5000 cGy，術(shù)后至隨訪時無瘤存活24個月。α2干擾素（IFN-α2）可改善淋巴結(jié)陽性患者的存活率，持續(xù)靜脈輸注白細(xì)胞介素2（IL-2）具有免疫調(diào)節(jié)作用，對淋巴轉(zhuǎn)移的患者可能有一定療效[18]，兩者聯(lián)合使用可對惡性黑色素瘤有協(xié)同作用，但使用化療+IFN-α2和（或）IL-2與單純化療相比，并未提高總生存率[16]。放療、化療及免疫等各種輔助治療的實際效果均因治療方式的不同、患者中斷治療及缺乏大樣本研究等諸多因素而難以正確評估[8-9]。

2.3 分期及預(yù)后 對宮頸惡性黑色素瘤的分期目前仍有爭議。美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）新修訂的黑色素瘤TNM分期在2003年啟用，該分期納入了原發(fā)灶（T）黑色素瘤厚度、有無潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）等多種影響預(yù)后的因素[19]。但對于宮頸惡性黑色素瘤，大多數(shù)學(xué)者采用FIGO分期。Clark等[5]將已報道的37例原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤重新進(jìn)行FIGO分期，發(fā)現(xiàn)5年生存率Ⅰ期為25%，Ⅱ期為14%，Ⅲ/Ⅳ期為0，各期之間差異顯著，Ⅰa期中位生存時間（48.0個月）顯著高于Ⅰb期（14.5個月），Pusceddu[4]也報道5年生存率FIGOⅠ期為18.8%，Ⅱ期為11.1%，Ⅲ/Ⅳ期為0，說明FIGO分期與預(yù)后有關(guān)，提示對宮頸惡性黑色素瘤采用FIGO分期比采用皮膚惡性黑色素瘤的TNM分期法更有意義。但也有學(xué)者認(rèn)為宮頸惡性黑色素瘤的臨床分期、治療方法均與生存時間無相關(guān)性[2]。惡性黑色素瘤原發(fā)于宮頸與原發(fā)于皮膚相比，惡性程度更高，預(yù)后更差[20]。Clark等[5]報道原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤的中位生存時間為14.5個月。原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤中位生存時間明顯低于外陰及陰道原發(fā)惡性黑色素瘤[3，8]。原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤從診斷到轉(zhuǎn)移的中位時間為15.0個月[5]。

總之，盡管宮頸惡性黑色素瘤預(yù)后很差，早期的診斷及根治性手術(shù)仍可能延長患者生存時間，改善生存質(zhì)量[5]。多中心的前瞻性研究及更多的治療經(jīng)驗有助于確定治療規(guī)范。

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