郭德江，梁永平，李寶民

1解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)外科,北京 100853；2河北省高碑店市醫(yī)院 神經(jīng)外科，河北保定 071000

血栓彈力圖在顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄支架成形術(shù)前抗血小板聚集監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

郭德江1,2，梁永平1，李寶民1

1解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)外科,北京 100853；2河北省高碑店市醫(yī)院 神經(jīng)外科，河北保定 071000

目的應(yīng)用血栓彈力圖(thrombelastograph，TEG)檢測(cè)擬行顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄支架成形術(shù)患者，尋找術(shù)前最佳抗血小板給藥時(shí)間，為手術(shù)時(shí)機(jī)把握提供參考。方法收集255例2012年12月- 2014年12月解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科收治的擬行顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄支架成形術(shù)患者，既往無(wú)服用阿司匹林和氯吡格雷的患者為A組(146例)，服用阿司匹林和氯吡格雷達(dá)1周以上為B組(109例)，兩組均于入院當(dāng)天口服阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg，血栓彈力圖檢測(cè)服藥后第1、3、5、7天的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率。結(jié)果A組，與第1天相比，第3天的AA、ADP血小板抑制率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，第5天的AA、ADP血小板抑制率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。B組，服藥后第1天AA%為70.43%±15.32%，ADP%為36.52%±19.38%，已達(dá)到較好的抑制水平，與第3、5、7天相比，AA、ADP的血小板抑制率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。結(jié)論既往無(wú)服用阿司匹林和氯吡格雷的患者，術(shù)前服用阿司匹林和氯吡格雷治療延長(zhǎng)至5 d后有較好的血小板抑制效果；既往服用阿司匹林和氯吡格雷1周以上的患者，術(shù)前服用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療，服藥后第1天即有較好的血小板抑制效果。血栓彈力圖可為顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄患者支架治療時(shí)機(jī)提供參考。

血栓彈力圖；阿司匹林；氯吡格雷；支架成形術(shù)；血小板聚集抑制率

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄支架治療前3 ～ 5 d必須開(kāi)始使用抗血小板聚集藥物(阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg口服)[1]，即使這樣，仍有部分患者支架成形術(shù)后出現(xiàn)急性缺血事件以及支架內(nèi)再狹窄現(xiàn)象。常規(guī)的凝血功能檢測(cè)不能提供血小板和凝血級(jí)聯(lián)之間的任何關(guān)系[2-3]，血栓彈力圖能完整地對(duì)凝血因子、纖維蛋白原、血小板聚集功能及纖維蛋白溶解等方面進(jìn)行凝血全貌的檢測(cè)和評(píng)估[4-5]。本研究通過(guò)血栓彈力圖，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物低反應(yīng)性患者，并探討顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄擬行支架成形術(shù)患者，術(shù)前接受阿司匹林+氯吡格雷治療的最佳時(shí)間，為手術(shù)時(shí)機(jī)的把握提供參考。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 收集2012年12月- 2014年12月于解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科診治的顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄，經(jīng)DSA檢查明確需要行顱內(nèi)外動(dòng)脈支架成形術(shù)患者，無(wú)明顯手術(shù)禁忌證，征求家屬意見(jiàn)同意手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)數(shù)字減影血管造影術(shù)(digital subtraction angiography，DSA)明確顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄，需要行支架成形術(shù)的患者；2)術(shù)前阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療者；3)術(shù)前行血栓彈力圖檢測(cè)項(xiàng)目齊全的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)術(shù)前1個(gè)月內(nèi)服用華法林、肝素等抗凝藥物患者；2)服用抗血小板藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重的患者；3)嚴(yán)重的心、肺功能減退、嚴(yán)重的肝、腎功能不全患者；4)3個(gè)月內(nèi)有腦出血、消化系統(tǒng)潰瘍或其他臟器出血的患者；5)各種原因所致的血小板計(jì)數(shù)異常、凝血功能障礙及有出血傾向，停用抗血小板藥物的患者；6)術(shù)前血栓彈力圖檢測(cè)項(xiàng)目不全的患者。

2 分組 共收集顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄患者255例，男性131例，女性124例，平均年齡(58.29±10.86)歲。其中，既往未服用過(guò)阿司匹林和氯吡格雷的患者設(shè)為A組，共146例，既往服用過(guò)阿司匹林和氯吡格雷達(dá)1周以上患者設(shè)為B組，共109例，術(shù)前均口服阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg行抗血小板聚集治療。

3 觀察指標(biāo) 1)一般情況：包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、住院天數(shù)等。2)既往病史：包括高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、腦卒中病史、吸煙、飲酒史等。3)血栓彈力圖中花生四烯酸(arachidonic acid，AA)及二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率。

4 給藥方案 A組、B組患者均以入院后當(dāng)天給予阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg行抗血小板聚集治療，連續(xù)給藥7 d。

5 血栓彈力圖檢測(cè)及結(jié)果判定 抽取患者外周靜脈血或動(dòng)脈血3 ml放置于枸櫞酸抗凝管(藍(lán)蓋)和肝素化抗凝管中(綠蓋)保存，2 h內(nèi)送病房化驗(yàn)室完成血小板抑制率的檢測(cè)。利用美國(guó)Haemoscope血栓彈力儀(型號(hào)TEG5000)檢測(cè)，分別由高嶺土(含1% Kaolin液)、激活劑F、激活劑花生四烯酸以及激活劑二磷酸腺苷試劑處理，測(cè)定患者服用阿司匹林的血小板抑制率(AA%)和氯吡格雷的血小板抑制率(ADP%)。兩組患者分別于服藥后第1天清晨、第3天清晨、第5天清晨及第7天清晨抽血進(jìn)行檢測(cè)。MA值正常范圍50 ～ 70 mm，MA＞70 mm提示血小板的聚集功能強(qiáng)，MA＞45 mm或MA＜50 mm提示血小板的聚集功能偏弱或黏附功能差，MA＜45 mm時(shí)提示血小板的聚集功能差。AA藥物抑制率＞50%為起效，AA藥物抑制率＞75%為良好。ADP藥物抑制率＞30%為起效，ADP藥物抑制率＞75%為良好。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，血小板抑制率以表示，同組病人兩種藥物不同時(shí)間抑制率比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間定量資料比較采用t檢驗(yàn)，定性資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 本實(shí)驗(yàn)共收集到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例255例，均為住院患者，其中男性131例(51.37%)，女性124例(48.63%)；平均年齡(58.29±10.86)歲。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

2 兩組用藥7 d后仍處于藥物低反應(yīng)性患者比例 A組用藥7 d后AA藥物低反應(yīng)性患者共25例，占患者總數(shù)的17.12%，ADP藥物低反應(yīng)性患者共37例，占患者總數(shù)的25.34%；B組用藥7 d后AA藥物低反應(yīng)性患者共17例，占患者總數(shù)的15.60%，ADP藥物低反應(yīng)性患者共23例，占患者總數(shù)的21.10%。

3 兩組AA血小板抑制率及ADP血小板抑制率與第1天相比，A組第3天的抑制率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，第5天的抑制率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。B組第1天的抑制率已達(dá)到較好水平，與第3、5、7天相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組一般臨床資料比較Tab. 1 Comparison of clinical data about patients in two groups ()

表1 兩組一般臨床資料比較Tab. 1 Comparison of clinical data about patients in two groups ()

Group A (n=146) Group B (n=109) Age (yrs)57.30±11.1759.27±10.54 Smoking (n, %)80(54.79)52(47.71) Drinking (n, %)78(53.42)55(50.46) Hypertension (n, %)97(66.44)74(67.89) Diabetes (n, %)42(28.77)30(27.52) TC (mol/L)4.89±0.894.77±0.94 TG (mol/L)3.32±1.683.24±1.76 HDL (mol/L)1.18±0.291.09±0.37 HCY (umol/L)17.95±4.6518.24±4.45 PLT (×109/L)265.74±44.31253.98±46.18

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血小板抑制率比較Tab. 2 Comparison of platelet inhibition ratios at different time points in patients of group A and group B

討 論

缺血性腦血管病形成機(jī)制尚未完全闡明，但目前認(rèn)為顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞是其重要原因[6-7]。隨著神經(jīng)介入技術(shù)及介入材料的發(fā)展，經(jīng)皮血管內(nèi)支架成形術(shù)治療顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄顯示了良好的臨床效果[8-9]。行支架成形術(shù)時(shí)，即使規(guī)律服用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集治療，仍有部分患者術(shù)后出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄現(xiàn)象[10]。支架內(nèi)再狹窄是支架成形術(shù)后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如死亡、腦卒中以及短暫性腦缺血發(fā)作的可預(yù)測(cè)因素[11]，其機(jī)制主要是血管彈性回縮、內(nèi)膜過(guò)度增生及血栓形成等[12-13]，因此，檢測(cè)抗血小板聚集藥物的效果顯得更為重要。血栓彈力圖能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物低反應(yīng)性者，為臨床調(diào)整抗血小板藥物提供依據(jù)?？寡“逅幬镏委煹牡头磻?yīng)性主要包括阿司匹林低反應(yīng)性和氯吡格雷低反應(yīng)性。根據(jù)目前對(duì)抗血小板藥物低反應(yīng)性的定義，TEG檢測(cè)診斷標(biāo)準(zhǔn)是阿司匹林的血小板抑制率＜50%，氯吡格雷的血小板抑制率＜30%[14]。如果出現(xiàn)藥物低反應(yīng)性患者，我們會(huì)增加抗血小板藥物的劑量或聯(lián)合其他抗血小板聚集的藥物，如西洛他唑等[15]，達(dá)到起效標(biāo)準(zhǔn)后再考慮手術(shù)。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄既往未服用阿司匹林和氯吡格雷的患者，術(shù)前服用阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg抗血小板治療延長(zhǎng)至5 d后可達(dá)到較好的血小板抑制效果。對(duì)于既往服用阿司匹林和氯吡格雷達(dá)1周以上患者，術(shù)前服用阿司匹林100 mg +氯吡格雷75 mg抗血小板治療，服藥后第1天即有較好血小板抑制效果。經(jīng)分析研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，既往未服用阿司匹林和氯吡格雷的患者，AA藥物低反應(yīng)性患者占17.12%，ADP藥物低反應(yīng)性患者占25.34%，既往服用阿司匹林和氯吡格雷達(dá)1周以上的患者，AA藥物低反應(yīng)性患者占15.60%，ADP藥物低反應(yīng)性患者占21.10%，增加服藥時(shí)間后可降低藥物低反應(yīng)性患者的發(fā)生率。此結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的AA藥物低反應(yīng)性的發(fā)生率為5% ～ 40%[16-17]，ADP藥物低反應(yīng)性的發(fā)生率為4% ～ 30%[17-18]基本一致。血栓彈力圖可及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物低反應(yīng)性患者，為臨床調(diào)整抗血小板聚集藥物提供依據(jù)。

本實(shí)驗(yàn)由于檢測(cè)血栓彈力圖次數(shù)相對(duì)較少，不能精確反映抗血小板藥物起效的具體時(shí)間點(diǎn)，尚需要提高受檢次數(shù)，并且受限于單中心、樣本數(shù)量不足、研究時(shí)間較短等，需進(jìn)一步聯(lián)合其他治療中心完善實(shí)驗(yàn)結(jié)論。

總之，顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄擬行支架成形術(shù)患者，可應(yīng)用血栓彈力圖及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物低反應(yīng)性患者，為臨床調(diào)整抗血小板聚集藥物提供依據(jù)，為介入手術(shù)時(shí)機(jī)的把握提供參考。

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Application of thrombelastograph in monitoring anti-platelet aggregation drugs in patients with intracranial and extracranial artery stenosis before stenting

GUO Dejiang1,2, LIANG Yongping1, LI Baomin1
1Department of Neurosurgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Neurosurgery, Gaobeidian City Hospital, Baoding 071000, Hebei Province, China

LI Baomin. Email: libaomin@sina.com

ObjectiveTo detect patients with intracranial and extracranial artery stenosis with thrombelastograph (TEG), find the best time of taking drugs and provide reference for the surgery.MethodsTwo hundred and fifty-five patients admitted to Chinese PLA General Hospital from December 2012 to December 2014 who would undergo stenting were included in this study. They were divided into two groups, patients who hadn't taken aspirin and clopidogrel previously served as group A (n=146), and patients who had taken aspirin and clopidogrel for more than one week served as group B (n=109). Patients in these two groups took 100mg of aspirin and 75mg of clopidogrel on the day of admission. Platelet inhibition ratio induced by arachidonic acid (AA) and adenosine diphosphate (ADP) on 1 d, 3 d, 5 d, 7 d after taking drugs was detected by thrombelastograph.ResultsThere was no significant difference in AA- and ADP-induced platelet inhibition ratios when compared 1 d with 3 d (P＞0.05), while it showed significant difference in AA- and ADP-induced platelet inhibition ratios when compared 1d with 5d in group A (P＜0.05). The AA- and ADP-induced platelet inhibition ratio on 1 d were (70.43±15.32)% and (36.52±19.38)%, respectively, which showed a good level of inhibition after patients taking the medicine for only one day after hospitalization, while it had no significant difference when compared with 3 d, 5 d, 7 d (P＞0.05).ConclusionIf patients take aspirin and clopidogrel for more than 5 days before stenting without taking them previously, it can achieve a better platelet inhibition effect. Patients taking aspirin and clopidogrel for over 1 week before hospitalization will achieve a better platelet inhibition effect by taking them on 1d after hospitalization. TEG can provide references in stents treatment time for patients with intracranial and extracranial artery stenosis during stenting.

thrombelastography; aspirin; clopidogrel; stenting; platelet aggregation inhibition rate

R 743

A

2095-5227(2015)06-0571-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.013

時(shí)間：2015-04-08 10:18

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150408.1018.001.html

2014-11-13

郭德江，男，在讀碩士，主治醫(yī)師。研究方向：腦血管疾病的治療。Email: guodejiang123@126.com

李寶民，男，教授，主任醫(yī)師。Email: libaomin@sina.com