郭 超，劉愛(ài)軍

解放軍總醫(yī)院 北京 1008531病理科；2門(mén)診部

林奇綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌病理學(xué)研究進(jìn)展

郭 超1,2，劉愛(ài)軍1

解放軍總醫(yī)院 北京 1008531病理科；2門(mén)診部

林奇綜合征(Lynch syndrome，LS)是一種常染色體顯性遺傳性癌癥易感性綜合征，既往被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，由DNA錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)基因胚系突變引起。LS是遺傳性結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，MMR基因突變也導(dǎo)致了相當(dāng)比例子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。目前對(duì)LS相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的認(rèn)識(shí)非常有限，有些觀點(diǎn)還存在爭(zhēng)議。本綜述總結(jié)了LS相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的臨床病理研究新進(jìn)展及對(duì)所有子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行LS篩查的意義。

林奇綜合征；子宮內(nèi)膜癌；遺傳性疾病

林奇綜合征(Lynch syndrome，LS)是一種常染色體顯性遺傳性癌癥易感綜合征，既往被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，由DNA錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)基因MLH1、MSH2、MSH6或(和)PMS2的胚系突變引起。MMR基因主要功能是通過(guò)糾正DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的錯(cuò)配，以保持基因組的穩(wěn)定性。MMR功能異常導(dǎo)致表型突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。目前對(duì)于LS相關(guān)性結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)的分子發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、遺傳基礎(chǔ)和癌癥預(yù)防方面研究已經(jīng)比較深入，LS相關(guān)性CRC占所有CRC病例的2% ～ 5%[1-2]。由于40% ～ 60%的女性LS患者首先出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)是子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)，因此LS相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌(LS-EC)逐漸成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注焦點(diǎn)之一[3]。從臨床角度看，確診子宮內(nèi)膜癌與LS相關(guān)，會(huì)對(duì)其LS相關(guān)癌癥(包括LS相關(guān)性結(jié)直腸癌)的早期診斷、篩查和預(yù)防等產(chǎn)生影響。近幾年，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)在LS-EC方面取得長(zhǎng)足進(jìn)展，但國(guó)內(nèi)相應(yīng)的研究仍處在起步階段，并未受到充分重視。為加深臨床及病理醫(yī)生對(duì)LS-EC的認(rèn)識(shí)，本綜述對(duì)LS-EC的主要臨床病理研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，討論其臨床和分子病理診斷的方法，并分析對(duì)所有子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行LS篩查的流程和意義。

1 LS-EC的遺傳學(xué)變化

錯(cuò)配修復(fù)基因是糾正堿基錯(cuò)配的主要因子，它通過(guò)修復(fù)DNA復(fù)制過(guò)程中可能產(chǎn)生的堿基對(duì)錯(cuò)誤，維持基因組的穩(wěn)定性，避免突變，間接抑制腫瘤的發(fā)生。絕大多數(shù)LS患者至少存在1個(gè)MMR基因[MLH1，MSH2，MSH6和(或) PMS2]胚系突變。LS-EC中MMR基因的突變率：MSH2 50% ～66%，MLH1 24% ～ 40%，MSH6 10% ～ 13%，PMS2＜5%。這些基因的總體突變率與LS相關(guān)性結(jié)直腸癌中所見(jiàn)相似。MSH2或MLH1突變的患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)是40% ～50%，與罹患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相似。雖然MSH6突變率較低，但是MSH6基因突變者罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)高于結(jié)直腸癌[4-6]。Baglietto等[5]研究發(fā)現(xiàn)，MSH6突變女性攜帶者70歲和80歲患子宮內(nèi)膜癌的累積風(fēng)險(xiǎn)率分別是26%和44%，同樣年齡患CRC的累積風(fēng)險(xiǎn)則僅有10%和20%。

微衛(wèi)星是分布于整個(gè)人類(lèi)基因組的短重復(fù)序列。MMR缺陷導(dǎo)致微衛(wèi)星中的變化，有的表現(xiàn)為重復(fù)長(zhǎng)度的獲得或缺失。被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)。基于與非腫瘤DNA相比，當(dāng)腫瘤DNA的MSI標(biāo)記≥2/5時(shí)，不穩(wěn)定的水平定義為高頻MSI；僅1個(gè)標(biāo)記顯示MSI，定義為低頻MSI。99%的LS相關(guān)結(jié)直腸癌屬于高頻MSI，但只有70%的LS-EC屬于高頻MSI，其原因主要在于與MSH6胚系突變相關(guān)的腫瘤不表現(xiàn)出高水平的MSI[7]。盡管MSI是LS的標(biāo)記物，但它的出現(xiàn)并不等同于LS，因?yàn)?5% ～25%的散發(fā)腫瘤中亦可見(jiàn)到MSI。所以，MSI見(jiàn)于兩種情況：1)MLH1基因啟動(dòng)子超甲基化導(dǎo)致基因沉默發(fā)生MSI，超甲基化是散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌常見(jiàn)的一種表觀遺傳改變；2)MLH1、PMS2、MSH2和MSH6中的一個(gè)或多個(gè)發(fā)生胚系突變，導(dǎo)致MSI和LS。

基于以上原因，MSI檢測(cè)對(duì)于子宮內(nèi)膜癌不具特異性，對(duì)確診LS的幫助不大。需要更切實(shí)可行的方法找出LS-EC患者以進(jìn)行早期診斷和預(yù)防。

2 LS-EC的臨床病理學(xué)特點(diǎn)

女性LS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)與其發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)相同或更高。早期研究多認(rèn)為L(zhǎng)S-EC的患者較散發(fā)病例年齡更小，診斷LS-EC患者的平均年齡為47 ～ 49歲[8-9]。在一組未經(jīng)篩選的50歲以下的子宮內(nèi)膜癌患者中，發(fā)生LS的概率為9%[10]。有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)篩選的LS-EC患者發(fā)病平均年齡為54歲[11]。值得注意的是，部分LS-EC會(huì)同時(shí)或異時(shí)伴發(fā)卵巢癌，LS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的終生累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)為40% ～ 60%，而卵巢癌是9% ～ 12%[12]，后者通常是透明細(xì)胞癌。LS相關(guān)性卵巢癌也可單獨(dú)出現(xiàn)，但頻率較低[13]。與LS-EC相比較，LS相關(guān)性卵巢癌往往有較高的MSH2突變率，發(fā)病年齡更早(平均為45歲)[14]。

臨床表現(xiàn)上，LS-EC患者通常沒(méi)有雌激素過(guò)度刺激的表現(xiàn)(如肥胖癥、糖尿病、使用外源性雌激素和多囊卵巢綜合征)。病人可能因不規(guī)則陰道出血就診，但在診斷子宮內(nèi)膜癌之前較少有內(nèi)膜增生。當(dāng)患者被診斷為子宮內(nèi)膜癌卻沒(méi)有已知相關(guān)危險(xiǎn)因素時(shí)，要懷疑LS-EC。此外，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)偏低，有LS家族史，有結(jié)直腸癌個(gè)人史或家族史，同時(shí)發(fā)生子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌(尤其卵巢為透明細(xì)胞癌)，這些都提示可能為L(zhǎng)S-EC。

病理學(xué)方面，LS-EC組織學(xué)上具有多樣性和異質(zhì)性，Ⅰ型(宮內(nèi)膜樣癌)和Ⅱ型(包括透明細(xì)胞癌、漿液性癌、未分化癌，癌肉瘤)都見(jiàn)于LS患者[9,15-16]。高分化宮內(nèi)膜樣癌可與不同的組織學(xué)結(jié)構(gòu)(如低分化癌，黏液癌/印戒細(xì)胞癌等)并存，癌細(xì)胞呈髓樣生長(zhǎng)、腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyty，TIL)增多，腫瘤侵襲邊緣或周邊出現(xiàn)克羅恩病樣炎細(xì)胞浸潤(rùn)[11]。早年文獻(xiàn)報(bào)道，LS-EC子宮下段受累比率遠(yuǎn)高于散發(fā)性EC[17-19]。但Mills等[20]在605例非選擇性子宮內(nèi)膜癌中發(fā)現(xiàn)40例出現(xiàn)MMR缺陷的內(nèi)膜癌，僅有13%癌灶位于子宮體下段，23%可見(jiàn)TIL增多。另外，病理形態(tài)為高分化子宮內(nèi)膜樣癌，但發(fā)生深肌層浸潤(rùn)或者2年內(nèi)復(fù)發(fā)，出現(xiàn)這些特征時(shí)也要警惕LS-EC。

上述研究結(jié)果提示，子宮內(nèi)膜癌患者的年齡、腫瘤部位、組織學(xué)類(lèi)型及有無(wú)TIL等特征可能對(duì)診斷LS有一定提示作用，但并不能準(zhǔn)確判斷是否存在LS，需要結(jié)合遺傳學(xué)分析，判定有無(wú)可疑的MMR基因胚系突變，才能確診是否為L(zhǎng)S。

3 對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行LS篩查的范圍

通過(guò)子宮內(nèi)膜癌篩查L(zhǎng)S，已提出多種方案。近年的研究證據(jù)表明，75%的LS-EC患者年齡＞50歲[20-22]。有學(xué)者提出對(duì)60歲以下的所有子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行LS篩查[23-24]。而對(duì)60歲以上患者根據(jù)臨床病理表現(xiàn)有選擇地進(jìn)行篩查，因?yàn)槔夏昊颊吒赡馨l(fā)生MMR基因功能異常。但是，LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的形態(tài)學(xué)特征并無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，也不具有特異性，至少40% LS相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌與傳統(tǒng)的LS篩查指標(biāo)(阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)、貝塞斯達(dá)標(biāo)準(zhǔn)等)不相關(guān)。隨著研究的深入，越來(lái)越多證據(jù)表明，不能單純依據(jù)年齡和臨床病理特征選擇性地篩查，而應(yīng)對(duì)所有子宮內(nèi)膜癌病例進(jìn)行普查，這樣才能避免相當(dāng)數(shù)量的LS漏診[20,23]。實(shí)際上，對(duì)所有新發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行LS普查已在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的多個(gè)醫(yī)療中心實(shí)施[25-26]。

LS-EC患者初始診斷子宮內(nèi)膜癌后，10年內(nèi)發(fā)生第2種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)約為25%，15年內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)升至50%[23]。50%的患者子宮內(nèi)膜癌出現(xiàn)于結(jié)直腸癌之前，因此，子宮內(nèi)膜癌可以作為患者自身的甚至是她們家庭成員的“哨兵”腫瘤，使臨床有足夠的時(shí)間來(lái)篩查是否罹患結(jié)直腸癌或其他癌癥。

4 子宮內(nèi)膜癌患者LS篩查方法和流程

首先，利用子宮內(nèi)膜癌患者的常規(guī)組織病理標(biāo)本進(jìn)行相應(yīng)的分子病理學(xué)檢查，包括MMR蛋白表達(dá)水平的免疫組化檢測(cè)、MMR基因MSI分析和MLH1甲基化分析。

對(duì)于免疫組化，子宮內(nèi)膜癌相鄰的良性子宮內(nèi)膜和(或)肌層組織可作為正常對(duì)照。MLH1和PMS2蛋白以及MSH2和MSH6蛋白配對(duì)組成異質(zhì)二聚體發(fā)揮功能。MLH1基因突變或甲基化通常會(huì)導(dǎo)致MLH1和PMS2兩個(gè)蛋白缺失，而PMS2突變通常只與PMS2蛋白的缺失有關(guān)，但保留MLH1蛋白表達(dá)；與之類(lèi)似，MSH2基因突變通常導(dǎo)致MSH2和MSH6蛋白表達(dá)缺失，而單獨(dú)的MSH6突變通常只是導(dǎo)致MSH6蛋白缺失，而保留有MSH2蛋白。

對(duì)于存在MLH1免疫組化表達(dá)缺失的腫瘤，需要進(jìn)一步行甲基化PCR檢測(cè)以判定MLH1基因啟動(dòng)子有無(wú)超甲基化。如果存在甲基化，更可能是散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，而非LS-EC?，F(xiàn)已知結(jié)直腸癌中，BRAF基因突變也是造成MLH1蛋白表達(dá)缺失的原因。然而，子宮內(nèi)膜癌中BRAF基因突變非常罕見(jiàn)。因此在子宮內(nèi)膜癌見(jiàn)到MLH1表達(dá)缺失時(shí)，不建議檢測(cè)BRAF基因突變。

如果MLH1和PMS2蛋白同時(shí)缺失，則認(rèn)為MLH1缺失是主要的，同樣要進(jìn)行甲基化檢測(cè)。如果發(fā)現(xiàn)MLH1缺失無(wú)法用超甲基化解釋?zhuān)ㄗh對(duì)MLH1基因進(jìn)行胚系突變檢測(cè)。如果MSH2、MSH6或PMS2單獨(dú)發(fā)生缺失，建議檢查這些基因是否發(fā)生胚系突變。如果MSH2和MSH6出現(xiàn)同時(shí)缺失，則認(rèn)為MSH2缺失是首要原因，則建議檢測(cè)MSH2基因胚系突變。

當(dāng)免疫組化未發(fā)現(xiàn)MMR蛋白異常，但臨床懷疑LS時(shí)，應(yīng)當(dāng)行MSI分析。有些醫(yī)院或檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)將MSI分析與MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白免疫組化染色同步進(jìn)行，但出于經(jīng)濟(jì)的考慮，建議先行免疫組化染色，必要時(shí)再行MSI分析。MSI分析需要將腫瘤組織與正常組織進(jìn)行比對(duì)(可以選擇沒(méi)有癌累及的宮頸組織或卵巢組織做正常對(duì)照)。若發(fā)現(xiàn)中頻MSI或高頻MSI，則進(jìn)行MMR基因胚系檢測(cè)。

MMR基因胚系突變檢測(cè)一般從外周血或從手術(shù)切除的正常組織(如宮頸、卵管或卵巢組織)中提取基因組DNA，然后進(jìn)行測(cè)序。隨著高通量二代測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，多基因測(cè)序成本趨于降低，條件允許的情況下，也可以對(duì)MMR相關(guān)基因同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)。

對(duì)于通過(guò)EC篩查L(zhǎng)S的具體方案和流程尚未完全統(tǒng)一。目前最經(jīng)濟(jì)且能最大程度減少漏診，并保證檢測(cè)敏感度和特異度的方法即是先以免疫組化進(jìn)行初篩，必要時(shí)進(jìn)行MSI分析，然后有針對(duì)性地進(jìn)行胚系基因檢測(cè)。如圖1所示。

5 結(jié)語(yǔ)

對(duì)LS-EC的研究數(shù)據(jù)絕大多數(shù)來(lái)自西方國(guó)家，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究明顯滯后。對(duì)于LS-EC的臨床病理特征、發(fā)病機(jī)制以及單個(gè)MMR基因突變作用的理解尚在不斷發(fā)展中。雖然國(guó)內(nèi)少數(shù)大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或檢測(cè)中心已經(jīng)可以開(kāi)展遺傳性結(jié)直腸癌胚系突變檢測(cè)，但對(duì)LS-EC的診斷及治療尚未得到婦產(chǎn)科醫(yī)師的足夠重視，臨床還不能很好地識(shí)別以子宮內(nèi)膜癌為首要表現(xiàn)的LS。因此，國(guó)內(nèi)更應(yīng)開(kāi)展大規(guī)模研究，獲得中國(guó)LS-EC的發(fā)生率、臨床特征、基因改變等信息，并在此基礎(chǔ)上，結(jié)合中國(guó)國(guó)情制訂出成本效益最優(yōu)化的中國(guó)LS-EC診治方案，為L(zhǎng)S相關(guān)腫瘤患者提供理想的診斷、治療和預(yù)防措施。

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圖 1 免疫組化方法篩查L(zhǎng)ynch綜合征的流程圖

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Pathological advances in Lynch syndrome associated with endometrial carcinoma

GUO Chao1,2, LIU Aijun1
1Department of Pathology;2Out-patient Department Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LIU Aijun. Email: aliu301@126.com

Lynch syndrome (LS) is the most common hereditary syndrome that predisposes patients to colorectal cancer. Lynch syndrome is defined as a hereditary predisposition to colorectal as a result of a germline mismatch repair (MMR) gene mutation. LS is the most common performance of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Many researches find that MMR gene mutations also cause endometrial carcinoma. While, our knowledge of LS associated with endometrial carcinoma is very limited, some opinions are still controversial. This review focuses on clinical pathological advances in LS associated with endometrial carcinoma and significance of screening in endometrial carcinoma.

Lynch syndrome; endometrial carcinoma; hereditary diseases

R 737.33

A

2095-5227(2015)06-0640-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.033

時(shí)間：2015-03-25 09:51

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150325.0951.002.html

2015-01-07

解放軍總醫(yī)院科技創(chuàng)新基金(13KMM47)

郭超，男，在職碩士，主管技師。研究方向：婦科病理。Email: 84223658@qq.com

劉愛(ài)軍，女，博士，主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師。Email: al iu301@126.com