黃小青等

摘要：目的 觀察恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療原發(fā)性肝癌的臨床療效。方法 2011年10月～2014年2月總共40例原發(fā)性肝癌患者入組，隨機分為恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療組及TACE序貫微波消融對照組。比較兩組患者腫瘤治療至進展時間（TTP）、臨床獲益率、生活質量（QOL）、治療前后外周血血管內皮生長因子（VEGF）水平變化。結果 治療組患者TTP延長、14d后治療組外周血VEGF水平與對照組比較下降明顯，均有統(tǒng)計學意義。治療組臨床獲益率83.33%，對照組為77.27%，治療組臨床獲益率稍優(yōu)于對照組，但沒有統(tǒng)計學意義，QOL兩組患者均有改善，無明顯統(tǒng)計學意義。結論 恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療原發(fā)性肝癌能夠有效改善患者臨床療效。

關鍵詞：恩度TACE微波消融；原發(fā)性肝癌；TTP臨床獲益率；QOLVEGF

肝癌因其惡性程度致病情進展快，治療難度大，療效差。目前的傳統(tǒng)手術治療，放化療，以及介入治療已經到了一個瓶頸的時期，如何尋找新的突破點是目前的一個研究熱點。其中，腫瘤新生血管因素已經被日益重視起來。在TACE及微波消融治療過程中及治療后加入抗血管生成治療藥物--恩度（重組人血管內皮抑素），有可能使得治療更為有效。我們從2011年10月以來，采用恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療原發(fā)性肝癌，取得一定的臨床療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇于2011年10月～2014年2月我科住院治療的總共40例臨床或病理確診原發(fā)性肝癌患者。男28例，女12例；年齡31～75歲。肝功能Child分級：A級22例，B級18例；隨機將40例患者分為治療組（18例）和對照組（22例），兩組病例資料的分期、性別、年齡、身體狀況評分、肝功Child分級等均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），均進行2個周期以上介入治療。

1.2納入標準 ①臨床或病理確診的原發(fā)性肝癌（HCC）的患者；②經CT或MRI檢查，HCC為結節(jié)型或巨塊型，病灶的雙徑可測量；③年齡18～75歲，身體狀況評分ECOG 0～2，預計生存期≥3個月；④受試者無主要器官的功能障礙，血常規(guī)、腎功能及心臟功能基本正常者。

1.3方法

1.3.1對照組（TACE序貫微波消融） 將導管超選至腫瘤的供血動脈，給予超液態(tài)碘化油（用量ml：腫瘤橫徑cm×1.5）+中藥鴉膽子油乳30ml。進行TACE治療，每28d為1個周期。

1.3.2治療組（恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融） 將導管超選至腫瘤的供血動脈，給予超液態(tài)碘化油（用量ml：腫瘤橫徑cm×1.5）+中藥鴉膽子油乳30ml+恩度注射液15mg（煙臺麥得津生物工程股份有限公司）進行TACE治療，在TACE治療后第2～14d靜滴恩度注射液15mg/次，1次/d，每28d為1個周期。

1.3.3微波消融治療 兩組均予TACE后7d肝功能好轉后序貫予以肝癌微波消融。輻射功率50～60W，時間300～800s。對于直徑≤2.0cm的結節(jié)，采用單針一次原位滅活；直徑2.0～4.0cm的結節(jié)，采用雙針一次原位滅活；大于4.0cm的結節(jié)多針多次滅活[1]。

1.4隨訪與觀察 ①生活質量評分（QOL）；②肝臟增強CT檢查：多層螺旋CT掃描評價病灶大小，臨床獲益率：CR+PR+SD/總例數×100%；③檢測外周血VEGF水平；④腫瘤治療至進展時間（TTP）：自判定臨床獲益之日開始，每1個月定期隨訪1次，每2個月復診1次，以觀察有效或穩(wěn)定患者的TTP。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0軟件包分析處理。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結果

2.1生活質量評分（QOL） 根據萬崇華[2]等制訂的肝癌患者生活質量測定量表，2個周期治療前后評價，該量表包括4個領域共22個條目，即軀體功能和心理功能各6個條目，癥狀/副作用和社會功能各5個條目。分值越高說明患者的功能狀態(tài)越好，生活質量越高。兩組患者經治療后均較治療前明顯改善（P<0.001），而兩組間治療后QOL均有改善，但兩組間差別無明顯統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2臨床獲益率 近期客觀療效判斷依據實體瘤療效評價標準（RECIST），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。于介入前及2個周期介入治療后多層螺旋CT掃描評價病灶大小，按臨床獲益率計算：CR+PR+SD/總例數×100%。治療組臨床獲益率稍優(yōu)于對照組，但沒有統(tǒng)計學意義（χ2=0.006，P=0.937），見表2。

2.3外周血VEGF水平 外周血VEGF濃度的檢測采用雙抗夾心ELISA法，每個周期治療前和恩度開始治療后7d、14d檢測。兩組患者術前VEGF濃度差異無統(tǒng)計學意義（t=0.928，P=0.359），術后7d均有明顯升高，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（t=0.459，P=0.649），術后14d檢測，兩組濃度均明顯下降（P<0.001），治療組14d后外周血VEGF水平與對照組比較下降明顯，有統(tǒng)計學意義（t=2.096，P=0.043），見表3。

2.4腫瘤治療至進展時間（TTP） 采用Kaplan-Meier生存分析，對照組TTP約為28w，治療組約為34w，兩組TTP比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3 討論

我們既往采用中藥鴉膽子油肝動脈灌注+超液化碘油栓塞治療（中藥TACE治療）療效與化療藥物灌注+栓塞治療療效相當，但肝功能損害明顯減輕，患者生存質量得到有效改善[3]。微波消融（PMCT）治療腫瘤成熟于20世紀90年代初，日本學者Seki等開創(chuàng)了超聲引導下微波消融治療肝癌的臨床應用[4]。我們采取TACE序貫微波消融（PMCT）聯(lián)合治療，充分發(fā)揮各自的優(yōu)點，最大程度增加治療效果。本課題兩組患者生存質量較治療前均有改善，但組間比較無明顯統(tǒng)計學意義，可能與兩組均采取中藥灌注+栓塞治療，微波消融相對局限，正常肝臟得到有效保護，肝功能損傷相對恢復較快有關。

TACE序貫微波消融治療療效確切，但治療過程中及治療后復發(fā)、轉移影響其療效的進一步提高。新生血管的形成及VEGF的表達對栓塞后側支循環(huán)的建立、殘癌組織血供重建起到了重要的作用[5]。TACE及PMCT在破壞腫瘤血管的同時也可能上調VEGF，從而促進新生腫瘤血管形成，進而引起殘存腫瘤進展、轉移、甚至新瘤灶的生成。阻斷VEGF介導的術后血管新生，很可能是優(yōu)化療效的有效手段。Folkman博士1971年在新英格蘭醫(yī)學雜志上首先提出了腫瘤生長依賴血管形成的概念[6]。血管內皮抑素通過調節(jié)腫瘤細胞表面VEGF的表達發(fā)揮抗血管生成作用[7]。杜國芳[8]等證實：接種腫瘤當日開始給藥能體現恩度抗腫瘤作用；而接種腫瘤前和腫瘤開始生長后給藥不能體現恩度抗腫瘤效果。據此我們選擇TACE當日即使用恩度注射液15mg動脈灌注，TACE治療后第2～14d靜滴恩度注射液15mg Qd，每個周期治療前和介入開始治療后（即恩度治療后）7d、14d檢測外周血VEGF的表達，兩組患者治療后7d左右VEGF表達水平最高，在14d后明顯下降，隨著恩度治療時間延長，恩度治療組在治療后14d外周血VEGF水平與對照組比較下降尤其明顯，有統(tǒng)計學意義。

目前，國外有原發(fā)性肝癌化療聯(lián)合抗血管生成治療藥物取得公認進展的相關報道。國內也有應用恩度肝動脈灌注聯(lián)合介入化療栓塞治療中晚期肝癌近期療效提升[9]，但單次動脈灌注劑量有限，療效相應有限。我們在TACE序貫微波消融治療過程中及治療后加入抗血管生成治療藥物--恩度并足量靜脈輸注，通過本研究我們觀察到治療組臨床獲益率為83.33%，而對照組為77.27%，治療組較對照組臨床獲益率有提高，但沒有統(tǒng)計學意義，考慮樣本量少有關，仍需增加樣本量進一步驗證結果。對照組腫瘤治療至進展時間約為28w，治療組約為34w，兩組TTP比較，差異有統(tǒng)計學意義。恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療原發(fā)性肝癌能夠有效改善患者臨床療效，值得我們在臨床中進一步推廣使用，并通過觀察樣本量的增加，更加客觀準確的評估其遠期療效。

參考文獻：

[1]梁萍，董寶瑋.肝癌微波消融治療合理選擇與評價[J].中國實用外科雜志，2008，28（8）：615-617.

[2]萬崇華，方積乾，張燦珍，等.肝癌患者生存質量測定量表的制定與考評[J].中國行為醫(yī)學雜志，1998，（7）3：170-173.

[3]黃小青，田華琴，梁貴文，等.原發(fā)性中晚期肝癌中醫(yī)綜合治療療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復，2009，16（1）：57-60.

[4]Sekit， Wakabayashim， Nakagawat，et al.Ultrasomically guided percutaneous microwave coagulation theraphy for small hepatocelluar carcimoma[J].Cancer，1994，74（3）：817.

[5]李欣，馮敢生，鄭傳勝，等.肝動脈化療栓塞對腫瘤血管生成影響的實驗研究[J].中華放射學雜志，2002，36（8）：689-693.

[6]Folkman J.What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent[J].Natl Cancer Inst，1990，82（4）：4-6.

[7]Folkman J.Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis[J].Semin Oncol，2002，29（6 suppl 16）：15-18.

[8]杜國芳，王麗紅，裴毅.重組人血管內皮抑制素抗小鼠肝癌H22作用機制探討[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2013，10（2）：14-15.

[9]齊秀恒，武振明，劉琪，等.恩度肝動脈灌注聯(lián)合介入化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床，2008，35（1）：5-7.編輯/成森