譙艷妮 朱易萍 郭霞(四川大學華西第二醫(yī)院兒科,四川成都 610041)

間變大細胞淋巴瘤伴有皮膚損害2例報道及文獻復習

譙艷妮 朱易萍 郭霞△
(四川大學華西第二醫(yī)院兒科,四川成都 610041)

摘 要 間變大細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一個獨立亞型。兒童間變大細胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma, ALCL)侵襲性較強,進展快,在診斷初期極易誤診,延誤了治療,從而影響預后。本文將我科確診的2例伴有皮膚損害的間變大細胞淋巴瘤進行總結及相關文獻復習。

關鍵詞:間變大細胞淋巴瘤;皮膚損害

Anaplastic large cell lymphoma with skin involvement:2 cases report and literature review

Qiao Yan-ni,Zhu Yi-ping,Guo Xia△
(West China Second Hospital,Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041)

間變大細胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma, ALCL)是非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma,NHL)的一個獨立亞型,其發(fā)病率占成人NHL的3%,占兒童NHL 的10% -20%[1],僅次于淋巴母細性淋巴瘤(Lymphoblastic lymphoma,LBL)和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma,BL)[2]。兒童ALCL侵襲性較強,常侵犯淋巴結、皮膚、骨和肺,進展快?，F(xiàn)將我院診治的2例伴有皮膚損害的ALCL患兒臨床資料進行報道。

1 病例介紹

患兒1:女,8歲11月。因“發(fā)現(xiàn)頸部包塊1+m,發(fā)熱15 d,加重伴皮膚破潰及呼吸困難5 d”于2014年4月30日入院。患兒于受涼后反復出現(xiàn)頸部包塊,伴發(fā)熱,無盜汗、消瘦、皮疹、關節(jié)腫痛等表現(xiàn),在院外多次考慮“頸淋巴結炎”,經(jīng)多次抗感染治療無明顯好轉。仍反復發(fā)熱,顏面及頸部腫脹進行性加重,伴有頸部皮膚破潰及呼吸困難,就診于深圳市兒童醫(yī)院,骨髓檢查示:骨髓增生明顯活躍,粒紅巨三系均未見明顯異常,全片可見少量噬血組織細胞;淋巴結病理活檢示:左腋下間變大細胞淋巴瘤,ALK陽性,考慮“淋巴瘤”,轉至我院就診,淋巴結活檢病理切片經(jīng)華西醫(yī)院病理科會診后診斷為“間變性大細胞淋巴瘤”。入院查體:T 36.9℃,P 120次/分,R 40次/分,BP 96/ 61mm Hg,W 23 kg,貧血面容,表情痛苦,端坐呼吸,吸氣性三凹征陽性,顏面、頸背部、胸壁皮膚呈非凹陷性水腫,伴有局部皮膚發(fā)紅、皮溫增高、觸痛明顯,左頸部皮膚破潰,可見少量膿性分泌物,雙側頜下可捫及包塊,質韌,活動度差,腫脹明顯,邊界不清,左側頸部包塊局部皮膚可見滲液,雙側腋窩可捫及多個淋巴結腫大,最大約2×3 cm,質韌,融合,不易推動。腹部飽滿,肝臟右肋下約4 cm,劍下5 cm,質中,緣鈍,脾臟肋下觸及,神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。輔查:血常規(guī):WBC 72.9×109· L-1,中性粒細胞百分比95%,淋巴細胞百分比1%,單核細胞百分比10.9%,Hb 86 g·L-1,PLT 240×109·L-1,C反應蛋白68 mg·L-1。肝腎功、電解質及尿酸均未見明顯異常;EBVIg M、乙肝標志物、HIV及梅毒抗體、TORCH、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均為陰性;骨髓檢查、腦脊液檢查未見異常。頭、頸、胸腹部CT 示:1、顱內未見確切異常;2、頸部軟組織腫脹,左側頸內皮膚增厚,咽后壁軟組織增厚,喉部壁增厚;3、雙側肺門和縱膈腫大淋巴結,雙側腋窩淋巴結增大,腹主動脈旁、腹腔干周圍、腸系膜根部、右側閉孔區(qū)及雙側髂血管旁見多發(fā)淋巴結腫大,考慮淋巴瘤可能;4、雙側胸腔積液,盆腔少量積液,胸腹部軟組織腫脹。診斷:間變大細胞淋巴瘤III期。按中國小兒腫瘤協(xié)作組B細胞性非霍奇金淋巴瘤治療方案進行正規(guī)化療,在給予VCP方案化療后2 d體溫降至正常,5 d后破潰皮膚痂殼形成,部分脫落,8 d后皮膚破潰處愈合,肝臟明顯回縮。此后,患兒于我院定期規(guī)律化療后停藥。3月前患兒出現(xiàn)反復高熱,伴有頸后部及左下腹可捫及皮下結節(jié),左側頸部、右側腋窩及雙側腹股溝可捫及數(shù)枚腫大淋巴結,肝臟腫大,肋下2-3 cm,劍突下5 cm。復查骨髓檢查:骨髓粒紅比例正常,原幼淋巴細胞1.5%。腹部彩超提示:肝門處淋巴結長大,腸系膜淋巴結長大,經(jīng)抗感染治療無效,考慮腫瘤復發(fā)可能,給予“ICE(異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷)+地塞米松”化療后,患兒體溫正常,皮下硬結及淋巴結消退。在給予第三次“ICE+地塞米松”方案化療時患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱、進行性頭痛,無噴射性嘔吐、意識改變、性格改變、活動障礙、視物模糊等表現(xiàn),腦脊液檢查提示:有核細胞30× 106·L-1,分類不明占21%,查見幼稚細胞,蛋白陽性,糖減低,氯化物減低,乳酸脫氫酶升高,考慮中樞系統(tǒng)浸潤,經(jīng)鞘注治療7次后緩解?，F(xiàn)患兒休療期體溫仍有反復,無新發(fā)包塊,帶病存活中。

患兒2:女,9歲11月。因“右側頸根部腫塊反復腫大6 m,皮膚破潰20 d”于2014年5月入院?；純河谑軟龊蠓磸统霈F(xiàn)頸根部包塊,局部皮膚紅腫,皮溫高,觸痛,低熱、多汗、食欲差表現(xiàn),無盜汗、消瘦、皮疹、關節(jié)腫痛等,院外抗感染治療后包塊可消退。20天前患兒再次出現(xiàn)腫塊進行性長大,約3×4 cm時,伴有皮膚破潰,抗感染治療效果欠佳,皮膚破潰處逐漸擴大,伴發(fā)熱、氣促、全身水腫,胸部CT示:1、雙側頸動脈鞘、頸后三角、頸根及右側腋窩淋巴結增多;2、右肺尖及下葉背段散在斑片及纖維條索影,多系炎性;3、右側胸腔少量積液;4、心臟大小形態(tài)未見異常;5、右側胸壁及頸部軟組織腫脹?；純汉粑щy明顯加重,于外科行頸部包塊活檢和胸腔閉式引流后入我院。入院查體:T 38.4℃,R 40次/分,P 143次/ 分,BP 110/73 mm Hg,W 24 kg,面罩吸氧下經(jīng)皮血氧飽和度92%。一般情況欠佳,端坐呼吸,口唇蒼白,皮膚黏膜無黃染,右腋下皮膚破潰伴流膿,約5×5 cm大小,全身皮膚無出血點,可見中度水腫,以顏面部、四肢、腹壁為主,壓之凹陷,無波動感。右頸前區(qū)皮膚質硬,伴有紅腫及壓痛,未見破潰。右側頜下捫及一7×4 cm大小融合淋巴結,局部有觸痛,無紅腫及破潰。右側胸壁見胸腔閉式引流管,周圍皮膚紅腫伴膿性分泌物。雙肺呼吸音粗糙,右肺呼吸音較左側稍減低,雙肺可聞及濕啰音。腹軟,肝肋下10 cm,劍下10cm,脾未觸及,四肢關節(jié)及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。輔查:血常規(guī): WBC15.9×109·L-1,中性粒細胞百分比83.1%,淋巴細胞百分比5.9%,單核細胞百分比10.9%,Hb107 g·L-1,PLT 111×109· L-1,C反應蛋白76 mg·L-1;肝腎功及電解質未見明顯異常; EBV-IgM、乙肝標志物、HIV及梅毒抗體、TORCH為陰性;骨髓檢查、腦脊液檢查未見異常。頭顱+胸腹部CT提示:1、右側顳部頭皮軟組織腫脹,顱內未見確切異常。2、右側胸腔積液,右肺下葉部分壓迫性肺不張;左側胸腔中量積液;心包少量積液;3、雙肺有斑片影和小結節(jié)片影,并見肺間質改變;4、雙側腋窩及頸根部淋巴結明顯增大,以右側為著,部分融合,雙側肺門及縱膈淋巴結增大;胸壁軟組織增厚、腫脹。5、肝大,肝內淋巴瘀滯,提示肝功能受損;膽囊壁稍增厚強化,膽囊窩見少量積液;右側股深血管旁及閉孔區(qū)淋巴結增大,盆腔少量積液。淋巴結病理活檢提示“ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤”,免疫組化染色提示CD30(+)、ALK-V(+)、粒酶B (+)、LCA(+/-)、CDζ(-)、CD20(-)、CD15(-)、MPO(-)、Ki67陽性率70%。診斷:間變大細胞淋巴瘤III期。按中國小兒腫瘤協(xié)作組B細胞性非霍奇金淋巴瘤治療方案進行正規(guī)化療,首先給予VCP方案減輕腫瘤負荷,患兒病情無明顯好轉,仍有反復發(fā)熱、氣促,繼續(xù)予以A方案化療,化療后3d體溫降至正常,7d后破潰皮膚愈合,見部分痂殼形成,12d后皮膚痂殼全部脫落,包塊縮小,肝臟明顯回縮,好轉出院。后患兒定期于我院規(guī)律化療,現(xiàn)患兒已停藥,無病存活中。

2 討論

ALCL亦稱ki-1淋巴瘤,根據(jù)其分子生物學和臨床特點,可分為3種類型:間變淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)陽性(ALK+)原發(fā)系統(tǒng)性ALCL,ALK陰性(ALK-)原發(fā)系統(tǒng)性ALCL及原發(fā)皮膚性ALCL[3]。ALCL表達CD30(Ki-1抗原),部分ALCL同時還表達ALK。研究發(fā)現(xiàn),47%~84%的ALCL存在t(2;5)(P23;g35)染色體易位,導致2號染色體上的ALK基因和5號染色體上的NPM基因融合,產(chǎn)生NPM-ALK融合蛋白,促使細胞惡性轉化[4],是否存在ALK基因的異常表達在臨床特征和治療及預后上有著很大的差異。

ALK+原發(fā)系統(tǒng)性ALCL常累及淋巴結和淋巴結外部位,兒童患者更易出現(xiàn)淋巴結外侵犯,如皮膚、骨、軟組織、肺和肝,而腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累罕見[5]。其中,皮膚損害較為常見,約占21%,主要表現(xiàn)為局部皮膚紅、腫、熱、痛,以及破潰、流膿。本文兩例患者均出現(xiàn)了淋巴結腫大及皮膚受累表現(xiàn),但由于該病臨床少見,雖近年來對本病的文獻報道逐漸增多,但總體上醫(yī)務人員尤其是基層醫(yī)院醫(yī)務人員對本病的認識仍不足,以致患兒自起病至診斷明確時間間隔較長,治療時病情危重。因此,本病的診斷要在認識本病的基礎上,結合臨床表現(xiàn)及治療反應進行診斷,及時進行病理活檢及免疫組化檢查明確診斷。

國外研究證實ALK+患者的5年存活率接近為80%[6],而ALK-的則為40%[7]。成人ALCL多采用中高度惡性NHL的治療方案(如CHOP、MACOP-B、F-MACHOP)。而多數(shù)兒童ALCL患者ALK表達陽性,常伴有B組癥狀,目前國際上多采用B細胞淋巴瘤的短程、強烈化療方案,5年EFS可達65~ 75%,復發(fā)多發(fā)生在確診后的15月內,復發(fā)后仍可獲得較高的二次緩解率,長春花堿可單獨用于多次復發(fā)患兒的治療[8]。

隨著分子生物學和遺傳免疫學的發(fā)展,越來越多的治療手段如靶向治療、基因治療等有可能成為將來治療的主要方向。CD30在腫瘤組織過表達而在正常組織很少表達,被認為是一個靶向治療很有前途的靶點,體內外研究均證實抗CD30單克隆抗體對ALCL有治療價值[9-11]。因此,聯(lián)合靶向治療、基因治療在未來可能成為本病主要的治療手段。

參考文獻

1 Stein H,Mason DY,Gerdes J,et al.The expression of the Hodgkin’s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue:evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells[J].Blood, l985,66(4):848-858.

2 Falini B,Pileris S,Zinzani PL,et al.ALK+lymphoma:Clinicopathological findings and outcome[J].Blood,1999,93(8):2697 -2706.

3 Stein H,Foss HD,Durkop H,et al.CD30(+)anaplastic large cell lymphoma:A review of its histopathologic,genetic,and clinical features[J].Blood,2000,96(12):3681-3695.

4 Dokmanovic L.Biomarkers in childhood non-Hodgkin’s lymphoma [J].Biomarkers Med,2013,7(5):791-801.

5 郭霞,李強,周晨燕.兒童間變性大細胞淋巴瘤伴噬血細胞綜合征2 例[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志,2011,7(5):496-497.

6 Burkhardt B,Zimmermann M,Oschlies I,et al.The impact of age and gender on biology,clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin’s lymphoma in childhood and adolescence[J].Br J Haematol,2005,131(1):39-49.

7 Jaffe ES,Harris NL,Stein H,et al.Tumors of haematopoietic and lymphoid tissues:world health organization classification of tumors [M].Lyon,France:IARC Press,2001.

8 楊菁,金玲,鄭胡鏞,等.兒童間變性大細胞淋巴瘤38例臨床特征及療效觀察[J].中華兒科雜志,2012,50(3):223-226.

9 Zhang M,Yao Z,Zhang Z,et al.Effective therapy for a murine model of human anaplastie large cell lymphoma with the anti-CD30 monoclonal antibody,HeFi-1,does not require activating Fc receptors[J].Blood,2006,108(2):705-710.

10 Pasclualucei L,Wasik M,Teicher BA,et al.Antitumor activity of anti-CD30 immunotoxin(Ber-H2/saporin)in vitro and in severe combined immunodeficiency disease mice xenografted with human CD30+ anaplastic large cell lymphoma[J].Blood,1995,85(8): 2139-2146.

11 Hübinger G,Scheffrahn I,Müller E,et al.The tyrosine kinase NPM-ALK,associated with anaplastic large cell lymphoma,binds the intracellular domain of the surface receptor CD30 but is not activated by CD30 stimulation[J].Exp Hematol,1999,27(12):1796 -1805.

綜 述

(收稿日期：2015-11-1)

通訊作者:△郭霞,女,副主任醫(yī)師,主要從事兒童血液/腫瘤性疾病臨床工作,Email:guoxkl@163.com。

作者簡介:譙艷妮,女,住院醫(yī)師,主要從事兒科臨床工作,Email:yanniqiao@sina.cn。