北京市豐臺區(qū)南苑醫(yī)院（100076） 韓毅音

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 （100050）徐蓓 趙志剛△

原衛(wèi)生部 （現(xiàn)稱“衛(wèi)計委”）2010年《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范》（試行）把無正當理由超說明書用藥判定為超常處方，社會醫(yī)療保險機構拒付的處方或醫(yī)囑大多緣于超說明書用藥。超說明書用藥有一定的合理性，要加強管理而不能禁止，由于其更新總是滯后于科學實踐和文獻，我國因超說明書用藥而引起的糾紛是目前醫(yī)藥界探討的熱點[1][2]。本文綜述了超說明書用藥的定義、現(xiàn)狀、原因及規(guī)范，并探討了規(guī)范超藥品說明書用藥的對策。

1 超說明書用藥的定義

藥品說明書是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供，并經(jīng)國家藥品監(jiān)管部門批準后，用來指導患者合理使用的技術性資料及申請注冊時必備的資料，承擔著保護患者用藥安全的法律使命[3]。美國醫(yī)療機構藥師協(xié)會（ASHP）將藥品使用的適應癥、給藥方法或劑量不在FDA批準的說明書之內(nèi)用法[4]。

2 超說明書用藥的管理現(xiàn)狀

2.1 國外超說明書用藥管理相對寬松 目前全球已有七個國家[3]對超藥品說明書用藥有相關立法，分別為美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度外，其余六國均允許合理的超說明書用藥。美國、新西蘭、印度在法律層面明確規(guī)定是否允許超藥品說明書用藥；其余四個國家未明確禁止，且有對超藥品說明書用藥的相關管理規(guī)范。

根據(jù)《美國醫(yī)學學會會志》，美國醫(yī)院每年約有40%～60%的處方藥被用于“未經(jīng)FDA批準的用途”（2014-08-20第8版醫(yī)藥 中國科學報），因為美國FDA規(guī)定，“不強迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法”；對于上市后藥品，醫(yī)師治療方案的適應人群可以不在藥品說明書之內(nèi)，某些情況下，醫(yī)學文獻報道的藥品未注冊用法是合理的[5]。

在英國，政府有專門指導藥品未獲批準用法的《NHS未批準及超標簽用藥指南》，該指南為那些未獲市場準入及在市場批準之外藥品的使用提供參照標準。歐盟立法文件里也有對超說明書用藥的指導原則。

日本對超說明書用藥的態(tài)度則更加寬松。厚生省要求，只要有國外實例及國外藥品說明書或相關政府機構發(fā)布的最新藥品安全性信息作為依據(jù)，就可以超說明書用藥。

印度是禁止超說明書用藥的國家[6]，但是否應禁止超說明書用藥，印度國內(nèi)一直存在較大爭議[7]。

2.2 國內(nèi)超說明書用藥管理各自為戰(zhàn)，政府部門尚未建立相應的規(guī)范 我國對超說明書用藥稱呼各異，常見的如“超說明書用藥”、“超藥品說明書”、“藥品說明書之外的用法”、“未注冊用法”等十多種稱呼。

2010年3月廣東省藥學會推出的《藥品未注冊用法專家共識》，是我國首次由專業(yè)協(xié)會發(fā)布的超說明書用藥的行業(yè)規(guī)范[8]。

2012年底，北京天壇醫(yī)院出臺了《關于超藥品說明書使用藥品的管理規(guī)定（第一版）》[9]，邁開了該院規(guī)范化管理超說明書用藥的第一步；北京協(xié)和醫(yī)院張波、李大魁與廣東省藥學會鄭志華在2013年3月主編的《超藥品說明書用藥參考》中收錄了百余種臨床上常用藥品的“藥品說明書之外的用法”，這些藥品在國內(nèi)指南、診療指南、國際學會指南和Micromedex中有記載，并且在臨床中使用較為廣泛[10]。2013年7月，四川省藥學會臨床藥學專業(yè)委員會印發(fā)了《四川省藥學會超說明書用藥專家共識（討論稿）》。學會除參考了廣東省藥學會的《藥品未注冊用法專家共識》外，查找了很多國內(nèi)外相關文獻資料，其中，國內(nèi)資料都來自各家醫(yī)療機構自己制定的規(guī)章、管理制度，如江西省兒童醫(yī)院制定的“江西省兒童醫(yī)院超說明書用藥管理規(guī)定”，烏魯木齊市第一人民醫(yī)院制定的“超說明書用藥管理規(guī)定”[7]等。北京大學衛(wèi)生法學副教授王岳表示：在有些情況下，可以超說明書使用藥物，但不可否認，國內(nèi)很多醫(yī)生是以經(jīng)濟利益為目的而超說明書使用藥物?；谮吚猿f明書用藥現(xiàn)象，中國工程院院士、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院孫燕教授就曾呼吁，超說明書用藥是違法的。

3 超說明書用藥的原因

3.1 藥品說明書更新滯后 藥品上市前研究的病例少，時間短，試驗目的單一，使藥品安全信息和適應癥不完整。隨著醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展， 許多廠家為了自身利潤最大化，對藥品說明書修訂的重視程度遠遠不夠，很多臨床上已經(jīng)廣為使用并被循證醫(yī)學證明有效的藥品，因為其說明書沒有及時更改，讓醫(yī)師在超說明書用藥的過程中承擔法律風險[11]。2010年9月，上海市衛(wèi)生局披露“上海眼藥門事件”，即上海市第一人民醫(yī)院在將適應癥為轉移性結腸癌的藥品安維汀用于治療老年人眼科疾病“黃斑變性”中，有61人出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等癥狀一事[12], 被各大媒體炒得沸沸揚揚。

3.2 新藥審批滯后于臨床實踐 最初FDA批準甲氨蝶呤片僅用于某些惡性腫瘤的化療，1988年第42版《Physicians Desk Reference》中，其適應癥擴展到治療銀屑病，1991年第45版中MTX的適應癥又擴展到治療類風濕性關節(jié)炎[13]?，F(xiàn)在國內(nèi)甲氨蝶呤片是臨床中治療類風濕性關節(jié)炎常用藥之一，時隔近二十年，上海信誼藥廠2010年10月1日修訂的說明書仍沒有添加該適應癥。

3.3 新藥臨床試驗忽視特殊人群 由于兒童、老年人、孕婦等特殊群體常被排除在新藥臨床試驗之外，所以超說明書用藥現(xiàn)象在他們當中尤為常見。面對無藥可用的兒童和老人，醫(yī)生只能冒風險憑經(jīng)驗開藥(劉旭輝，超說明書用藥合理不合法2014-09-18 中國新聞網(wǎng)-健康頻道版)。兒童用藥證據(jù)差、風險高是全球面臨的嚴峻問題[14]。首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院郭春彥等[15]在《大型綜合兒童醫(yī)院門診患兒超說明書用藥情況調(diào)查》一文中調(diào)查門診患兒處方107163張，用藥醫(yī)囑23909條，超說明書用藥的處方占53.0%，超說明書用藥醫(yī)囑占29.6%；四川大學華西第二醫(yī)院張伶俐與中國循證醫(yī)學中心李幼平[12]于《兒科門診處方超藥品說明書用藥情況調(diào)查》一文中調(diào)查2400張?zhí)幏剑?028條用藥記錄，超說明書用藥處方占58.25%，超說明書用藥記錄占31.90%。

4 規(guī)范超說明書用藥迫在眉睫

4.1 藥品說明書設置內(nèi)容不規(guī)范 很多中成藥說明書過于簡單，如不良反應、孕婦及哺乳期婦女、老年兒童用藥、藥物相互作用、臨床試驗等多顯示尚不明確；多數(shù)說明書不僅沒有兒童劑量的說明，而且在一些兒童藥品中也只是說明了兩歲以上兒童服藥的注意情況，而對兩歲以下兒童沒有任何說明，或者只是簡單一句“酌情用藥”或“請遵醫(yī)囑”；同一種藥品說明書也不盡相同。

4.2 患者應獲得必要的治療 世界醫(yī)學協(xié)會聯(lián)合大會的《赫爾辛基宣言》[16]稱：當無現(xiàn)存有效的預防、診斷和治療患者時，如果醫(yī)師覺得有挽救患者生命、重新恢復健康或者減輕痛苦的希望，那么在取得患者知情同意的情況下，醫(yī)師應該不受限制地使用尚未經(jīng)證實的或是新的預防、診斷和治療措施[17]。這說明，超說明書用藥有利于醫(yī)學的發(fā)展和提高。

4.3 醫(yī)師、藥師的責任重大 當前醫(yī)療事故的鑒定往往以藥品說明書為準，患者依據(jù)說明書投訴，許多醫(yī)師超說明書用藥之前，如果沒有與患者或其家屬簽署知情同意書，由于當前缺少政策支持的超說明書用藥審核管理辦法和分級處理辦法[18],那么在用藥后患者出現(xiàn)藥品不良反應或藥品不良事件就可能發(fā)生醫(yī)療糾紛；超說明書用藥處方也讓審方藥師左右為難，其難以在短時間內(nèi)從大量的處方中快捷地判斷出超說明書用藥處方，而且，即使判斷出來，也因缺乏判定依據(jù)，無法對超說明書處方進行有效干預[19]。

5 思考與對策

針對以上情況，如何保護合法合規(guī)的超說明書用藥行為，結合我國國情及當前國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀，建議制訂我國超說明書用藥政策時：①相關專業(yè)學術組織認真地開展國內(nèi)醫(yī)院超說明書用藥的相關調(diào)查，分類整理超說明書用藥的主要臨床表現(xiàn)和循證證據(jù)，建立并定期更新“超說明書用藥專家共識”。②政府相關部門根據(jù)專業(yè)學術組織發(fā)布的共識，明確部分超說明書用藥的合法性和法律責任，確保患者得到當前最佳治療的權利并能規(guī)避醫(yī)療風險，醫(yī)保給予報銷，實踐解決老百姓“看病難”，“看病貴”醫(yī)改初衷。③醫(yī)療機構參照英國和愛爾蘭經(jīng)驗[20]，明確超說明書用藥處方權與審核權的人員范圍，制訂相關的規(guī)章制度：臨床副高以上職稱醫(yī)師申請，醫(yī)務科進行備案并定期交醫(yī)院藥事管理委員會討論，通過后才能使用；同時加強藥師的專業(yè)培訓，完善醫(yī)院HIS系統(tǒng)，具有審核超說明書用藥權限的藥師把關才能調(diào)配超說明書用藥；同時加強醫(yī)師的職業(yè)修養(yǎng)，抵制制藥企業(yè)的錯誤信息和誘導，杜絕不合理的超藥品說明書使用。④食藥監(jiān)部門應制定可操作性的上市藥臨床評價指南和規(guī)范，定期收集上市藥品有效性、安全性證據(jù)，采取措施提高藥品說明書和新藥審批質(zhì)量，對積極參與解決超藥品說明書的制藥企業(yè)給予政策上的支持[17]，有效銜接藥品上市后安全評價與再注冊，ADR中心增加“超說明書用藥”不良反應監(jiān)測，通過立法明確制藥企業(yè)對于說明書標注的適應癥增減的法律責任，完善修訂藥品說明書的相關法律法規(guī)。