母其文

1.川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院?南充市中心醫(yī)院，南充 637000 2.北京大學第三臨床醫(yī)學院，北京100083

*紀念X射線發(fā)現(xiàn)120周年專題*

交互式經(jīng)顱磁刺激功能磁共振成像技術進展述評

母其文1,2

1.川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院?南充市中心醫(yī)院，南充 637000 2.北京大學第三臨床醫(yī)學院，北京100083

經(jīng)顱磁刺激（TMS）利用電磁感應原理非侵入性地刺激大腦皮層，從而改變刺激部位及與該部位存在結構和功能連接的遠端腦區(qū)的血氧水平。交互式經(jīng)顱磁刺激功能磁共振成像技術（TMS-fMRI）能實時觀察到TMS脈沖刺激對這些腦區(qū)神經(jīng)活動的興奮或抑制情況。本文對交互式經(jīng)顱磁刺激功能磁共振成像的技術進展進行評述。

經(jīng)顱磁刺激；功能磁共振成像；交互式經(jīng)顱磁刺激功能磁共振成像

經(jīng)顱磁刺激（Tanscranial Magnetic Stimulation，TMS）是一種基于電磁感應原理，非侵入性地直接刺激大腦皮層，誘發(fā)神經(jīng)元興奮或抑制活動的技術，具有無痛、無創(chuàng)、無X線輻射的特點。1985年，Barker等首次采用TMS刺激中樞運動皮層，并成功采集到運動誘發(fā)電位。TMS刺激過程中，線圈中的交變電磁場產(chǎn)生感應電流作用于大腦皮層，改變刺激部位中樞神經(jīng)細胞膜電位及與刺激部位解剖和功能連接部位的神經(jīng)興奮性，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電位活動，從而引起一系列生理功能反應。因此，TMS為深入研究大腦功能連接和腦區(qū)之間的功能因果關系提供了一個簡潔、方便、無創(chuàng)的方法。

根據(jù)刺激方式，TMS可分為單脈沖（Single-Pulse）、雙脈沖（Paired-Pulse）和重復經(jīng)顱磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）。單脈沖TMS可以誘發(fā)運動電位或幻視[1]，多用于運動和視覺系統(tǒng)研究上；雙脈沖TMS可用于評估大腦皮質(zhì)抑制、興奮和可塑性方面；重復經(jīng)顱磁刺激可以在短時間內(nèi)提供反復、大量、連續(xù)的磁刺激脈沖。目前，rTMS按刺激模式分為常規(guī)rTMS和模式化rTMS，常規(guī)rTMS指固定頻率的刺激方法，模式化rTMS指高頻重復性短陣快速脈沖刺激方法，刺激脈沖由多種短促間隔分割開來。最常見的模式化rTMS有θ短陣快速刺激（Theta Burst Stimulation，TBS）[2]、四脈沖刺激（Quadripulse Stimulation，QPS）[3]等。不同的rTMS刺激頻率引起皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮或抑制，當經(jīng)顱磁刺激頻率小于1Hz，將抑制皮層神經(jīng)元的活動；頻率大于1Hz的rTMS刺激有利于神經(jīng)的興奮[4]。目前，rTMS技術已在臨床神經(jīng)生理學、神經(jīng)病學、精神病學以及康復認知等方面得到了廣泛應用。

大腦局部神經(jīng)元活動的增加會引起局部腦血流的增加，局部血流的增加過度補償了神經(jīng)活動的耗氧，導致氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白比例發(fā)生變化，由于二者磁敏感性的不同，順磁性血紅蛋白的減少導致T2弛豫時間的相對延長產(chǎn)生信號對比，以此進行成像的方法稱為血氧水平依賴功能性磁共振成像（Blood Oxygenation Level Dependent Functional Magnetic Resonance Imaging，BOLD-fMRI）。BOLD-fMRI作為非侵入性、無輻射的成像方法可以用于檢測特定外界刺激狀態(tài)或無任務狀態(tài)下大腦的局部血液動力學變化，反應大腦的誘發(fā)性或自發(fā)性神經(jīng)活動。fMRI目前被廣泛應用于多種神經(jīng)、精神疾病的檢測和研究中。

實時交互式經(jīng)顱磁刺激功能磁共振成像技術（Interleaved Transcranial Magnetic Stimulation Functional Magnetic Resonance Imaging，TMS-fMRI），將TMS與fMRI兩種技術相結合，它能讓科研人員在經(jīng)顱磁刺激治療過程中直接“看”到人腦神經(jīng)網(wǎng)絡協(xié)調(diào)活動的改變，并根據(jù)不同實驗目的調(diào)節(jié)刺激參數(shù)。最初，大多數(shù)研究者認為因TMS線圈的磁場和MRI的磁場會相互干擾，MRI掃描影像必然出現(xiàn)偽影，TMS-fMRI無法兼容、難以實現(xiàn)。1998年，Bohning et al[5]通過采用恰當?shù)钠帘未胧_創(chuàng)性地實現(xiàn)了TMS-fMRI的實時交互技術。隨著一些新技術的采用，Baudewig et al[6]、Bohning et al[7]對TMS-fMRI技術細節(jié)化，使其具有更好的可操作性。通過優(yōu)化MRI掃描方向、MRI掃描與TMS脈沖之間的間隔等，可以顯著減少信號損失和TMS線圈引起的偽影[6,8]。2003年，Bohning et al[9]報道了一個用于TMS-fMRI的復雜精致的在MR頭部線圈中定位TMS線圈的系統(tǒng)，解決了TMS線圈在MR頭部線圈中精確定位空間位置的困難。上述科研成果，基本解決了TMS-fMRI的主要技術問題，為探索人腦功能開辟了新的途徑。TMS-fMRI在大腦功能連接，腦區(qū)之間的因果關系探索，臨床治療方案和康復的評估，以及TMS對神經(jīng)網(wǎng)絡的具體調(diào)節(jié)機制等方面的研究中發(fā)揮了越來越重要的作用。

1　TMS-fMRI技術的進展

1.1TMS與fMRI兼容性

TMS線圈引起的射頻噪聲會降低fMRI信號的靈敏度，影響fMRI圖像的質(zhì)量[10]。在TMS的電纜上配加射頻過濾器，可以大幅減少射頻噪聲對fMRI信號和圖像質(zhì)量的影響，且不同射頻過濾方法和配置情況，產(chǎn)生的效果有較大的差異。但是，研究發(fā)現(xiàn)，射頻過濾后TMS在MRI環(huán)境下的刺激強度將會降低7%左右[11]，因此，射頻過濾仍是一個值得探討的問題。另外，TMS線圈可引起fMRI圖像信號的降低與扭曲，但是將TMS線圈平面與圖像采集方向平行，可以明顯降低這種影響[6,8]。de Lara et al.[12]在3T磁共振中試驗了一種新奇的MR線圈，一個超?。?.5mm）、光滑圓餅狀，放置于TMS線圈和大腦之間的七通道MR頭部線圈，發(fā)現(xiàn)BOLD信號的靈敏度得到了顯著性提高，TMS磁場強度在4.5mm距離衰減約15%。另外，雖然技術進步很快，但TMS脈沖刺激興奮或抑制的腦區(qū)在BOLD信號上依然可能顯示不出來，增加TMS刺激強度或許具有一定的可行性。Nahas et al[13]發(fā)現(xiàn)，采用120%運動閾值強度的rTMS刺激獲得的BOLD信號明顯強于80%運動閾值強度的rTMS刺激。因此，TMS與fMRI可以實現(xiàn)完美兼容，但同時會導致TMS刺激強度在MRI環(huán)境下的衰減。

1.2TMS與fMRI同步檢測的空間精確定位

隨著磁共振技術的發(fā)展，為提高磁共振圖像質(zhì)量，頭部線圈內(nèi)空間越來越小，所以，除早期的鳥籠線圈外，線圈空間有限，不能完整舒適地將TMS線圈放置到MRI頭部線圈中。因此，TMS線圈能刺激到的腦區(qū)和TMS脈沖刺激精確性均受到限制。Moisa et al.[14]設計了精巧的6方向移動的機械臂，預先設置神經(jīng)導航，通過大腦結構圖像確定位置參數(shù)，很好地優(yōu)化了TMS線圈空間定位的方便性和精確性。TMS-fMRI條件下的空間限制、fMRI信號靈敏度和衰減的缺陷需進一步研究和完善。如前所述，de Lara et al.[12]在3T磁共振中試驗的MR線圈，TMS和MR沒有明顯的相互干擾，不但BOLD信號靈敏度大幅度提高，并且TMS可以精確地作用于大腦的任何腦區(qū)，極大地拓展了TMS-fMRI的研究范圍。

2　TMS-fMRI的應用進展

rTMS技術已廣泛應用于臨床神經(jīng)生理學、神經(jīng)學和精神病學等科研和臨床治療上，如抑郁癥[15,16]、精神分裂癥[17,18]、強迫癥[19]、腦卒中運動障礙[20,21]、失語[22]、耳鳴[23,24]、疼痛等[25,26]，但rTMS對大腦神經(jīng)網(wǎng)絡的具體調(diào)節(jié)作用機制我們尚不了解。TMS不僅能興奮或抑制刺激腦區(qū)的神經(jīng)活動，對與刺激部位結構連接和遠端有功能連接的腦區(qū)亦有興奮或抑制作用，TMS-fMRI能實時觀察到TMS脈沖刺激的大腦腦區(qū)、功能連接腦區(qū)神經(jīng)元的興奮或抑制情況，對大腦結構和功能以及rTMS最佳治療參數(shù)的研究具有不可替代的優(yōu)勢。

TMS可以調(diào)節(jié)刺激部位及與刺激部位存在解剖和功能連接腦區(qū)神經(jīng)活動的興奮性，從而調(diào)整整個大腦神經(jīng)網(wǎng)絡的平衡。TMS的上述特點結合fMRI的檢測能力使TMS-fMRI成為研究大腦神經(jīng)活動機制、功能連接網(wǎng)絡的有效方法。研究人員利用TMS-fMRI技術，通過TMS刺激大腦的某一腦區(qū)，反映整個大腦皮層、以及皮層下區(qū)域相關聯(lián)的BOLD信號的變化[27,28]。TMS-fMRI反映的是影響大腦當前功能狀態(tài)的有針對性的網(wǎng)絡連接，和大腦結構、靜息態(tài)的大腦網(wǎng)絡連接研究技術互為補充。Hanakawa et al.[29]采用0.15Hz、超運動閾值強度的rTMS線性和非線性地刺激16個健康志愿者左主運動區(qū)皮層（M1），發(fā)現(xiàn)除刺激部位血氧水平變化外，前運動區(qū)、輔助運動區(qū)和運動感覺區(qū)、聽覺區(qū)和認知區(qū)域的血氧水平也出現(xiàn)顯著性的改變。Blankenburg et al.[30]用單脈沖TMS刺激志愿者后頂葉皮層，發(fā)現(xiàn)側(cè)枕葉視覺區(qū)有激活。刺激右頂葉頂內(nèi)溝腦區(qū)[31]，對視覺、聽覺皮層的興奮或抑制，以及交叉互動和控制亦可能有幫助。

TMS-fMRI的刺激-反應模式，可發(fā)現(xiàn)大腦神經(jīng)活動及功能連通性（包括植物人）的細微變化，通過健康對照或交叉隨機實驗設計揭示腦區(qū)之間/腦功能之間的潛在因果關系，是早期評估神經(jīng)病學、精神病學，制定臨床診斷、治療方案以及評估治療效果最具潛力的工具之一。Guller et al.[31]采用100%運動閾值強度的單脈沖TMS刺激精神分裂癥患者的中央前回，同時采集丘腦、上皮層和腦島的BOLD信號，和健康組進行對比分析，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者丘腦對TMS刺激中央前回的反應顯著小于健康對照組，驗證了物理刺激大腦皮層精神分裂癥患者丘腦連通性異常的假設，同時通過偽線圈對照實驗，排除了線圈本身的干擾。Guller et al.[32]在另一個利用TMS-fMRI對精神分裂癥患者丘腦連通性和完整性檢測的實驗中報道了相似的結果。Li et al.[33]驗證了服用藥物拉莫三嗪和丙戊酸對運動皮層的抑制作用，通過100%運動閾值強度的TMS刺激主運動區(qū)，發(fā)現(xiàn)主運動區(qū)與前運動區(qū)和感覺運動區(qū)的連通性顯著降低。Bestmann et al.[34]對前運動皮層可能支持中風運動障礙患者殘存運動功能的假說進行了研究。

3　結 論

目前，TMS，fMRI可以完成相互兼容實現(xiàn)交互式TMS-fMRI技術，隨著科學技術的進步和科研的深入，TMS-fMRI在技術上和空間定位上存在一些問題將會得到更好的解決。TMS-fMRI的無創(chuàng)、無X線輻射、對神經(jīng)活動的調(diào)劑作用以及實時檢測的特點已被廣泛應用于臨床和科學研究中。其對研究大腦的神經(jīng)活動機制、功能連接網(wǎng)絡、因果網(wǎng)絡等具有突出的優(yōu)勢，對臨床神經(jīng)、精神疾病的機制研究以及康復治療機制的探討具有更好的應用前景。

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Development and Application of Interleaved Transcranial Magnetic Stimulation Functional Magnetic Resonance Imaging

MU Qiwen1,2
1. North Sichuan Medical University Nanchong Central Hospital, Nanchong 637000, Sichuan, China 2. Peking University Third Hospital, Beijing 100080, China

Based on the principle of electromagnetic induction, transcranial magnetic stimulation (TMS) could non-invasively stimulate the cerebral cortex, and change the blood oxygen level in the stimulation site and in the brain areas structurally or functionally connected with the stimulation site. Interleaved transcranial magnetic stimulation functional magnetic resonance imaging (TMS-fMRI) may help researchers observe the real-time neural excitability and inhibition in the TMS stimulation site and functionally connected regions. This paper was to review and observe the progress of TMS-fMRI and its application in clinical and scientifi c researches.

Transcranial magnetic stimulation; Functional magnetic resonance imaging; Interleaved TMS-fMRI

R144

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.01.03

2015-02-15；

2015-03-20

國家自然科學基金（81271559）；四川省科技廳應用基礎計劃項目（2011JY0132）

母其文，研究員，影像學博士，由美國南卡羅納醫(yī)科大學高級影像中心引進到四川省川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院。研究方向為腦功能成像、腦刺激功能磁共振成像、神經(jīng)影像。電子信箱：muqiwen99@yahoo.com

引用格式：母其文.交互式經(jīng)顱磁刺激功能磁共振成像技術進展述評[J].世界復合醫(yī)學, 2015 , 1(1): 20-23.