張朝峰，韓杰

(皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院泌尿外科，安徽蕪湖241000)

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激光間質(zhì)內(nèi)熱療治療早期前列腺癌的研究進展

張朝峰，韓杰*

(皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院泌尿外科，安徽蕪湖241000)

摘要激光誘導間質(zhì)內(nèi)熱療作為一種新興的治療前列腺癌的手段，近年來成為研究熱點。在局限性低危前列腺癌的治療上，與傳統(tǒng)的前列腺癌根治性切除術和放療相比，其具有創(chuàng)傷小、風險低、效果佳、可重復性等優(yōu)點。

關鍵詞局限性前列腺癌；早期前列腺癌；激光間質(zhì)內(nèi)熱療

早期局限性前列腺癌是指前列腺癌早期腫瘤局限于前列腺薄膜內(nèi)，無淋巴結和遠處轉移。早期前列腺癌常無癥狀，但隨著我國前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查、前列腺穿刺、前列腺核磁共振成像檢查(magnetic resonance imaging，MRI)的普及，以及患者體檢意識的提高，早期前列腺癌的檢出率逐步上升，目前局限性前列腺癌治療方法主要采取前列腺癌根治性切除術(radical prostatectomy,RP)，但其對患者身體條件要求高、創(chuàng)傷大，術后性功能障礙、尿失禁發(fā)生率相對較高，嚴重影響患者生活質(zhì)量。Loeb等[1]認為RP對于一些低危局限性前列腺癌可能是一種過度治療。對于局限性低危前列腺癌，目前新的治療理念逐漸行成，即非根治手術治療如激光間質(zhì)內(nèi)熱療(laser interstitial thermotherapy，LITT)、冷凍治療、高強度聚焦超聲消融術(high intensity focused ultrasound，HIFU)等處理已發(fā)現(xiàn)的局限性前列腺癌，術后加強主動隨訪監(jiān)測，從而達到腫瘤學控制甚至根治的效果。

1LITT

LITT是一種將激光能量通過插入目標組織內(nèi)的光導纖維傳遞,為纖維尖端周圍組織所吸收，通過激光的生物熱效應引起組織溫度升高,并導致腫瘤凝固壞死的微創(chuàng)傷治療方法。近年來最常用于治療腦腫瘤和損毀癲癇灶。1983 年，Bown首次報道了利用光纖穿刺將激光能量導入到轉移性皮膚腫瘤病灶，取得比較滿意的療效。理想的激光熱療要求能準確定位病發(fā)灶、激光能量準確地傳遞到目標癌灶，且能夠在破壞癌組織的同時盡量減少對周圍神經(jīng)、血管的損傷[2]。每一步都提供了自己的一套技術的挑戰(zhàn)，但隨著圖像采集和分析、生物傳熱模型、激光傳輸?shù)葘I(yè)技術的不斷進步，前列腺癌LITT逐漸成為可能。相對其他前列腺癌局部治療手段如冷凍治療、HIFU、腫瘤光動力療法，激光具有成本低、并發(fā)癥少、與MRI完美兼容等優(yōu)點。

2前列腺癌LITT

2.1激光的生物熱效應激光作用于生物體的熱作用是指生物體吸收照射的激光能量后，生物分子可能將其獲得的光能，通過多次碰撞轉移為鄰近分子的平動能、振動能和轉動能，使受照體溫度升高。如果組織被加熱到高于某一特定溫度并持續(xù)一定的時間,則蛋白質(zhì)變性，組織凝固性壞死。其他的熱效應包括汽化和炭化,它們對LITT的治療產(chǎn)生不良影響。汽化可引起爆米花效應使組織爆炸性破裂，尤其當其發(fā)生在溫度最高點附近時。炭化可以顯著增加組織對熱量的吸收，從而減少組織穿透距離,使壞死區(qū)域縮小。熱效應的強弱與激光的功率、波長、照射面積和照射時間有關系，也與生物組織對光的吸收率、比熱、熱導率有關系。前列腺組織因為有適當?shù)墓馕章?，血管分布較少從而減少血液的熱傳導作用導致的不必要損傷，故適合激光熱療?，F(xiàn)階段前列腺癌LITT最常用Nd-YAG激光，波長為1 064 nm，但它正在被波長更短(800～900 nm)、更便宜的二極管激光器所替代。

2.2MRI、超聲造影介導下前列腺癌LITTMRI是無損無電離輻射的成像手段，對人體幾乎無傷害，能提供良好的軟組織對比度和可視化解剖，而且能夠在提供手術定位所需的高分辨率解剖圖像的同時，還能監(jiān)測目標組織的相對溫度變化甚至絕對溫度，且其溫度靈敏度高，目前已應用于HIFU、LITT等治療。2015年的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)前列腺癌指南也指出多參數(shù)MRI(mpMRI)可以用于前列腺癌分期和表征[3]。因為激光工作過程中不會產(chǎn)生電磁干擾，所以激光與MRI是高度兼容的，激光能量的獨特的優(yōu)點就是該能量可以精確、穩(wěn)定地傳遞到靶區(qū)，但是由于生物變異，在不同的患者和腫瘤的響應并不相同。所以，實時監(jiān)測靶區(qū)信息并反饋給術者顯得尤為重要。利用MRI的溫度監(jiān)測功能實時觀察病灶和周圍重要臟器的溫度，并將信息反饋給術者，從而調(diào)節(jié)、控制激光能量輸出和照射時間，使在腫瘤區(qū)域產(chǎn)生理想溫度的同時避免溫度過高造成周圍重要器官的損傷。但MRI價格昂貴，操作環(huán)境受限制，不利于我國臨床應用，國外有不少報道利用超聲實施前列腺癌LITT的報道，我國也有1例在超聲引導下LITT的成功案例[4]。超聲造影技術是一項利用微泡造影劑增強前列腺腫瘤血管顯像的新技術，在前列腺癌的診斷、治療和療效評價上發(fā)揮積極作用。造影劑微泡能較為客觀地反映腫瘤微循環(huán)情況，前列腺癌LITT后，血管閉塞，血液灌注顯著減少，超聲上提示熱療區(qū)域無微泡吸收，因此可以憑信號的缺損體現(xiàn)治療中腫瘤組織消融情況。Atri等[5]首次應用了超聲造影引導的前列腺癌LITT，術中超聲造影提示的凝固性病變區(qū)域與7 d后的增強MRI一致，表明超聲造影在術中可以體現(xiàn)治療效果。

2.3MRI、超聲造影引導下前列腺癌LITT該技術是通過超聲或者MRI介導經(jīng)會陰將激光光纖置入腫瘤內(nèi)，通過激光發(fā)生器發(fā)射激光，光纖探頭在一定范圍內(nèi)產(chǎn)生激光光子，光子被組織吸收產(chǎn)生熱能使局部組織升高，使腫瘤血管閉塞、腫瘤細胞膜結構破壞、蛋白質(zhì)變性、腫瘤炭化，從而達到治療目的。Lindner等[6]應用磁共振引導對12例臨床分期為T1c-T2a、PSA小于10 ng/ml、GLEASON評分≤7，12針穿刺活檢小于2處、每1針活檢癌組織小于50%的患者進行經(jīng)會陰磁共振結合超聲造影引導前列腺癌LITT。所有患者預防性引用抗生素，采取截石位，并應用全麻，通過1.5T或者3T MRI定位病灶，采取經(jīng)會陰的方法(可以減少直腸損傷風險，且有利于的消融位于前列腺前部、尖部的PCA)，穿過會陰模板，將光纖置入到消融部位，分別在腫瘤邊緣、尿道、直腸附近置入溫度感應電極，結合MRI的溫度監(jiān)控功能，實時反饋消融過程中腫瘤及周圍重要臟器的溫度，從而控制能量輸出功率及時間。一次單一的消融通常將激光功率6～25 W，照射時間為60～120 s。根據(jù)溫度監(jiān)測反饋的實時溫度信息，調(diào)整激光輸出功率，使前列腺消融部位的溫度超過55 ℃，也需確保周圍重要臟器的溫度不超過42 ℃。術中超聲造影監(jiān)控提示治療區(qū)域微循環(huán)減少，血管灌注缺損，術后未見明顯嚴重并發(fā)癥，主要主訴為會陰部不適(25%)及血尿(16%)，術后12例患者的IPSS評分(國際前列腺癥狀評分)、SHIM評分(男性性功能問卷)與等待觀察的患者沒有明顯差異。術后6個月于消融區(qū)行穿刺活檢，7例未見癌組織，2例活檢見Gleason評分為6的前列腺癌。研究者表示這2例活檢陽性原因可能為定位問題或未能產(chǎn)生足夠大的消融區(qū)至邊緣陽性。

3前列腺癌LITT的臨床試驗

前列腺癌LITT雖尚處在臨床試驗階段，但研究者們在犬和尸體模型的試驗中已積累了較多經(jīng)驗并且得到樂觀的試驗結果[7]，目前發(fā)表的LITT應用于前列腺癌的臨床研究大多數(shù)為規(guī)模較小的非隨機性前瞻性研究，缺乏長期隨訪。在1993年Amin等[8]最先報道了在超聲引導下對1例62歲的浸潤性前列腺癌放療后復發(fā)的患者進行LITT，術后立即行增強CT檢查顯示消融區(qū)周圍密度略微下降，10 d后復查目標區(qū)域無增強，前列腺穿刺活檢證實該區(qū)域凝固性壞死，術后并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的與手術相關的并發(fā)癥。這份報告最先表明了前列腺癌LITT是一種相對可行的簡單、微創(chuàng)、并發(fā)癥少，患者容易耐受具有潛力的治療措施。Lindner等[9]在之前研究的基礎上又報道了4例前列腺癌LITT術后1周行前列腺癌根治術病例，均未增加手術難度，他們通過病理學上觀察全腺標本，發(fā)現(xiàn)凝固性壞死區(qū)域周圍包繞一圈充血帶的壞死組織，消融區(qū)域未見活細胞，并提出LITT術中MRI圖像上測量的消融區(qū)域是病理染色后提示的凝固性壞死區(qū)域的1.1倍。對于毗鄰直腸的前列腺癌，目前較熱門的全腺冷凍治療及HIFU等因容易損傷直腸而被限制。但激光憑借其穩(wěn)定、可控，結合MRI實時監(jiān)測反饋，他們等即便消融在外周帶區(qū)最遠的外側和后側邊緣均未損傷直腸。Lindner等[10]在2013年4月至2014年7月對25例(共28處癌灶)早期前列腺癌患者進行了LITT，術后3個月隨訪的男性性功能評分與正常男性沒有明顯差異，平均PSA降低2.3 ng/ml(44.2%)，對消融的28處進行活檢，26處穿刺未見前列腺癌組織。并且?guī)缀鯖]有并發(fā)癥或?qū)ι钯|(zhì)量的負面影響。Raz[11]及Oto等[12]的研究均表明磁共振引導的前列腺癌LITT治療局限性前列腺癌從目前臨床試驗結果來看似乎是一種安全、可行的局部治療方案，并沒有出現(xiàn)性功能和排尿功能的改變，但作者也指出該技術需要Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，以評估其腫瘤學觀察及對患者預后的影響。

4結語

當前早期前列腺癌的治療以根治性前列腺癌切除術和放療為主，但患者需承擔相對較大的風險。前列腺癌LITT作為介于根治和等待觀察之間的治療手段，已逐漸成為研究的熱門。雖然近些年臨床試驗報道得出的短期腫瘤學隨訪結果比較樂觀，然而主動監(jiān)測仍存在患者對疾病進展的焦慮、多次前列腺穿刺活檢的風險包括潛在的勃起功能障礙以及耐藥菌引起的感染等問題[13]。前列腺癌LITT的Ⅱ期臨床試驗正在芝加哥大學(NCT01792024)，多倫多(NCT01094665)和國家癌癥研究所(NCT01377753)等地進行[14]。該技術作為一種新興的治療前列腺癌的方法，具有創(chuàng)傷小、療效佳及可重復治療等特點，逐漸被人們所接受。目前存在的問題：尚無統(tǒng)一的患者納入標準，缺乏統(tǒng)一的治愈標準，雖然其短期腫瘤學療效比較滿意，但與根治性前列腺癌手術和放療比較，其對臨床局限性前列腺癌的治療效果，還需要更多的長期臨床研究加以評估和提高。

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Research Progress in the Treatment of Early Prostate Cancer with Laser Interstitial Thermotherapy

ZHANG Chaofeng，HAN Jie*

(Department of Urology,Yijishan Hospital,Wannan Medical College，Wuhu 241000,China)

AbstractLaser interstitial thermotherapy,as a new method for the treatment of prostate cancer,has become a research hotspots in recent years．In the treatment of localized low risk prostate cancer,compared with the traditional radical resection and radiotherapy,it has the advantages of being minimal invasive,low risk,effective,and repeatable．

Key wordslocalized prostate cancer;early prostate cancer;laser interstitial thermotherapy

收稿日期2015-07-30

doi:10.3969/j.issn.1008-2344.2015.04.020

中圖分類號R737.25

文獻標識碼A

文章編號1008-2344(2015)04-0248-03