陳錦，崔麗文，陳陽

（1. 北京市食品藥品監(jiān)督管理局，北京100053，2.北京九強生物技術(shù)股份有限公司，北京100191）

1 NGAL基因表達及蛋白結(jié)構(gòu)

中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）屬于lipocalin 家族蛋白，也被稱作lipocalin2(LCN2) 、轉(zhuǎn)鐵蛋白、24P3，是人中性粒胞β顆粒中獨立發(fā)現(xiàn)的一個糖蛋白。其基因定位于9q34、與lipocalin 家族的其它成員具有高度相似性，基因全長5869bp，包括1695bp 的5'端非轉(zhuǎn)錄區(qū)、178bp的3'端非轉(zhuǎn)錄區(qū)及由七個外顯子和六個內(nèi)含子構(gòu)成的3696bp 的原初轉(zhuǎn)錄區(qū)[1,2]。NGAL 蛋白是由一條多肽鏈構(gòu)成的分子量為25kD的糖蛋白，含178個氨基酸殘基。多肽鏈由N 端的螺旋、C端的α螺旋和中間的八段反平行式β折疊構(gòu)成的一個lipocalin家族所特有的β 折疊桶結(jié)構(gòu)組成[3]。NGAL的分子質(zhì)量為25000，獨立存在于中性粒細胞中的過氧化物酶陰性顆粒中，有一個N-糖基化位點，其等電點約為8.4。NGAL主要以單體（25kDa）、通過二硫鍵相連的同源二聚體（45kDa）以及與明膠酶（gelatinase）通過分子間二硫鍵形成共價的異源多聚體（135kDa或220kDa）三種分子形式存在。作為疏水性小分子轉(zhuǎn)運的載體，能與細胞表面的受體相互作用，表現(xiàn)多樣化的生物功能，參與胚胎發(fā)育、細胞分化、炎癥及免疫反應(yīng)、細胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、糖類脂質(zhì)代謝、腫瘤的形成及侵襲轉(zhuǎn)移等多種生理及病理過程[4]。目前認(rèn)為NGAL蛋白能運輸介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的一些親脂性分子，如血小板活化因子（PAF）、白三烯B4（ LTB4）和脂多糖（LPS）等；調(diào)節(jié)MMP-9活性，并可能參與清除炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制細胞凋亡以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤轉(zhuǎn)移等過程。NGAL還通過與含鐵的鐵載體結(jié)合，形成NGAL-鐵載體-鐵復(fù)合物，參與腎臟的發(fā)生、發(fā)展及修復(fù)過程。NGAL是一種具有鐵離子螯合轉(zhuǎn)運功能的脂質(zhì)蛋白，其體內(nèi)表達水平可以反映腎小球濾過屏障、近端腎小管的重吸收功能和遠側(cè)腎單位的損傷情況。在正常的生理狀態(tài)下，除了中性粒細胞以外，NGAL在人類很多組織如支氣管、胃、小腸、胰腺、腎臟等的上皮細胞中有低水平表達。而在病理狀態(tài)下，這些組織的上皮細胞則有大量NGAL表達, 特別是在損傷的近端腎小管上皮細胞中。

2 NGAL與腎臟疾病

腎臟的發(fā)育因受輸尿管芽分泌因子的控制，由間質(zhì)細胞向上皮細胞轉(zhuǎn)化；NGAL是誘導(dǎo)上皮細胞形成輸尿管芽分泌因子之一[5]。在正常生理條件下，NGAL在人體內(nèi)含量較低，但是可以促進腎臟祖細胞向腎小管上皮細胞分化，以保障腎臟生長發(fā)育；當(dāng)腎缺血或毒素急性損傷腎小管時，在開始的兩個小時內(nèi)，受損的腎小管上皮細胞能高表達NGAL，從而誘導(dǎo)腎小管一間質(zhì)中浸潤的中性粒細胞發(fā)生凋亡，以保護腎組織免受攻擊，另一方面誘導(dǎo)腎小管上皮細胞修復(fù)再生、促進腎臟功能恢復(fù)，反映腎臟功能的變化。通過轉(zhuǎn)錄篩選早期缺血性腎臟腎基因表達狀況，發(fā)現(xiàn)NGAL基因表達超過正常對照組10倍，同時在急性腎損傷的人類甚至皮質(zhì)小管、血液和尿液均發(fā)現(xiàn)有大量的NGAL堆積[6]。

臨床檢測急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是由于各種原因引起的腎功能在短時間內(nèi)的突然下降而出現(xiàn)的臨床綜合征，其主要發(fā)病原因是腎灌注量減少導(dǎo)致血流動力學(xué)介導(dǎo)的腎小球率過濾降低引起。腎臟局部缺血和再灌注損傷，不存在腎實質(zhì)損傷，如果能及時糾正腎灌注量減少，則能逆轉(zhuǎn)血流動力學(xué)損害，使腎功能恢復(fù)。否則可發(fā)生細胞明顯損傷而導(dǎo)致急性腎小管壞死。盡管臨床治療和監(jiān)護水平有了很大提高，但AKI及由此引發(fā)的并發(fā)癥率居高不下，主要原因就是缺乏早期特異性的生物指標(biāo)[6]。Mishra[7]等（2003）首次提出NGAL可作為急性腎臟病變的早期標(biāo)志物，在腎臟發(fā)生急性損傷時，在腎臟發(fā)生缺血的極早期（≤2小時），NGAL在血、尿中的含量即明顯升高；而當(dāng)治療后，血清NGAL水平明顯下降。另一方面當(dāng)對腎臟缺血-再灌注模型小鼠注射重組NGAL后發(fā)現(xiàn)氮質(zhì)血癥明顯減輕、腎臟損傷明顯改善。隨后進一步發(fā)現(xiàn)，患者病情越嚴(yán)重，血清NGAL水平越高，預(yù)后效果欠佳。通過與其他相關(guān)指標(biāo)進行對比分析，NGAL可作為急性腎損傷病情檢測及預(yù)后判斷的敏感指標(biāo)。急性腎功能損傷中NGAL水平偏高，預(yù)后將發(fā)展成為急性腎功能衰竭。急性腎功能衰竭是心臟手術(shù)、腎毒性、腎移植常見的并發(fā)癥，NGAL可以作為判斷急性腎衰竭病情加重的一項生物指標(biāo)。有文獻報道，NGAL在兒童和成人心肺搭橋手術(shù)、冠心病介入治療、在急診科或加護病房的重癥患者（心臟衰竭、多器官功能衰竭）、腎移植等情況可以作為早期檢測AKI的指標(biāo)[8～14]。

既然大量的證據(jù)表明NGAL可作為AKI的早期診斷指標(biāo)，國內(nèi)外學(xué)者開始探討NGAL在CKD（chromic kidney disease，CKD）早期診斷和疾病進展中的作用以及與腎功能的關(guān)系，試圖證明NGAL也是CKD腎臟損害的一個指標(biāo)。主要的假設(shè)是慢性腎臟損害也像AKI一樣影響NGAL的生理平衡，慢性損害的小管細胞產(chǎn)生大量的NGAL，而NGAL水平增加不是因為腎臟清除這種蛋白的能力降低所致，而是因為在活動性慢性損害的刺激下小管細胞產(chǎn)生NGAL增多[15]。為此，國內(nèi)外學(xué)者對多種導(dǎo)致慢性腎損害的腎臟疾病及動物模型作了相關(guān)研究。Bolignano等[16]在研究發(fā)現(xiàn)，在CKD患者中，NGAL能確切反映腎臟損害的程度，是CKD進展的一個強力和獨立的風(fēng)險指標(biāo)。在對成人型多囊腎的研究中也發(fā)現(xiàn)，患者的血和尿NGAL水平均顯著高于正常對照組，且與血肌酐呈顯著正相關(guān)，與GFR呈顯著負(fù)相關(guān)，其相關(guān)性優(yōu)于血肌酐與GFR的相關(guān)性，并且NGAL水平可能與囊的增長有關(guān)。孫建敏等[17]將48例2型糖尿病腎病患者根據(jù)尿白蛋白排泄率分為正常白蛋白尿組、微量蛋白尿組、臨床腎病組，同時選取12例健康對照組檢測，發(fā)現(xiàn)各組NGAL水平隨尿白蛋白排泄率水平增加而增加，尿NGAL水平有望作為一種敏感指標(biāo)用于臨床檢測。

NGAL 參與慢性腎臟疾病的機制復(fù)雜，一方面NGAL 可以促進EGFR的表達，誘導(dǎo)腎小管上皮細胞修復(fù)再生，參與慢性腎病恢復(fù)；另一方面NGAL通過激活炎癥因子IL-1β、TNF-a、IFN-γ致腎臟細胞再生，參與致慢性腎臟疾病的發(fā)展。但是臨床分析88例慢性腎臟病患者時發(fā)現(xiàn)，雖然血清的NGAL含量與慢性腎病發(fā)病明顯相關(guān)，可作為疾病診斷指標(biāo)，但NGAL含量的變化與腎臟疾病進展無明顯相關(guān)性；雖然HMG-CoA還原酶抑制劑藥物阿托伐他汀能夠降低血清的NGAL水平，但具體機制不清。

Bolignano等研究發(fā)現(xiàn)在持續(xù)性蛋白尿患者引起的慢性腎功能衰竭患者中，尿NGAL水平與24h尿蛋白量、血肌酐、GFR均有很好的相關(guān)性，較高尿NGAL水平的患者在1年的隨訪中腎功能顯著惡化，研究結(jié)果提示NGAL在持續(xù)性大量蛋白尿所致小管病變中可能其關(guān)鍵作用，可作為CKD患者腎功能變化的新預(yù)測指標(biāo)。Ding等檢測了70例不同組織學(xué)程度（按Lee分級）和腎臟損害的IgA腎病患者的NGAL，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lee2級和3級患者的尿NGAL水平顯著增高，但血NGAL水平與健康對照組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)差異。此外，對6個月治療有反應(yīng)的患者尿NGAL水平明顯下降，無反應(yīng)這仍然增高。由此說明尿NGAL水平可能是反應(yīng)早期IgA腎病小管間質(zhì)損傷的敏感指標(biāo)。

隨著NGAL在CKD中研究的不斷深入，NGAL與CKD的關(guān)系愈來愈令人矚目，不能僅僅把NGAL作為CKD的一種標(biāo)志性蛋白進行研究，更需明確NGAL在CKD中的表達情況，深入探討NGAL在各種原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病中的作用，從而為臨床干預(yù)CKD的進展，治療慢性腎功能衰竭開拓新的途徑。

3 NGAL與胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)，在血脂異常、肥胖、代謝綜合征等多種糖脂代謝紊亂相關(guān)疾病也起重要作用。胰島素抵抗能夠改變細胞葡萄糖及能量的代謝、利于形成異常脂蛋白血癥，從而影響2型糖尿病、代謝綜合征等疾病的發(fā)展[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗患者中NGAL表達水平明顯升高，但目前關(guān)于NGAL調(diào)節(jié)胰島素抵抗的觀點不一。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)NGAL 在不同情況下參與胰島素抵抗。NGAL可以通過調(diào)控TNF-a 影響胰島素抵抗，在炎癥狀態(tài)下LPS 雖然沒有明顯增加脂肪細胞的NGAL表達，但是內(nèi)毒素和飽和脂肪酸卻能增加血漿中NGAL 的含量，增強NGAL引起的胰島素抵抗；另一方面發(fā)現(xiàn)雖然肥胖患者的內(nèi)臟脂肪細胞的NGAL 表達明顯升高，并且與多種炎癥因子明顯相關(guān)，但是血漿中NGAL 的含量升高卻不明顯，然而當(dāng)隨著體重的下降時循環(huán)中NGAL 含量卻明顯下降，提示血漿中的NGAL 可能同時來源于脂肪細胞以外的相關(guān)組織細胞，并且可能受相關(guān)炎癥因子影響和調(diào)控。

任國華等[18]對30例妊娠期糖尿?。℅DM）患者進行血清NGAL水平檢測，孕婦血清NGAL、空腹血糖、胰島素水平、Homa Model –IR均明顯高于正常對照組，且GDM組孕婦血清NGAL水平與HOMA-IR及胰島素水平成正相關(guān)，而與孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）無明顯相關(guān)。Auguet等發(fā)現(xiàn)NGAL表達與體重指數(shù)明顯相關(guān)，重度肥胖者血漿中NGAL 明顯升高、內(nèi)臟脂肪細胞的NGAL明顯高表達；Corripio等研究發(fā)現(xiàn)肥胖兒童的NGAL水平隨著體重下降卻無明顯變化，提示在調(diào)節(jié)糖脂代謝時NGAL有著不同于的脂肪酸結(jié)合蛋白的作用機制。另外臨床研究發(fā)現(xiàn)NGAL雖然與酒精攝入和血漿HDL相關(guān)，參與糖脂代謝，但NGAL與胰島素敏感性卻無明顯相關(guān)性?？傊壳把芯績A向于NGAL參與了糖脂代謝及能量調(diào)節(jié)，但是NGAL在糖脂代謝的功能機制及其與胰島素抵抗的確切關(guān)系和機理的復(fù)雜性有待進一步研究。

4 NGAL與腫瘤

惡性腫瘤細胞分泌蛋白分解酶，降解細胞外基質(zhì)，這是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是其中最重要的一類蛋白水解酶。不僅可降解基底膜和基質(zhì)，突破細胞外基質(zhì)屏障，促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，還能通過毛細血管內(nèi)生、新血管生成等促進腫瘤生長和擴散，與腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移有著異常密切的聯(lián)系。NGAL是活化中性粒細胞中釋放的多功能蛋白，可結(jié)合MMP-9 形成復(fù)合物，保護MMP-9不被降解，維持MMP-9 酶活性；同時，還可結(jié)合轉(zhuǎn)運小分子鐵化合物到細胞膜，從而激活或抑制鐵應(yīng)答基因。體外研究證明，NGAL 能增強細胞鐵吸收能力，促進上皮細胞和間質(zhì)細胞間的轉(zhuǎn)化。NGAL 通過自分泌方式，負(fù)調(diào)控紅細胞生成。過量NGAL可抑制紅細胞前體細胞分化，并誘導(dǎo)凋亡。說明NGAL 與腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及侵襲和轉(zhuǎn)移都密切相關(guān)。NGAL能抑制H2O2導(dǎo)致的細胞凋亡，推測其可能具有緩解細胞在氧化應(yīng)激條件下所受的損傷。人NGAL同小鼠24p3蛋白具有高度同源性，表明該基因就是一種潛在的致癌基因。

NGAL在腫瘤組織中呈現(xiàn)過表達現(xiàn)象，有研究表明，在食管癌、卵巢癌、乳腺癌、肺腺癌、結(jié)腸腺癌、胰腺癌中呈高表達狀態(tài)；在腎細胞癌和前列腺癌中呈低表達狀態(tài)；淋巴癌和胸腺腫瘤中不表達[19]?？梢奛GAL 在腫瘤中的表達具有不均一性，隨組織類型不同而表達各異。NGAL在腫瘤組織中表達調(diào)控機制，隨著研究深入，愈加發(fā)現(xiàn)其復(fù)雜性和組織特異性。NGAL基因在各種癌細胞中表達調(diào)控特點各不相同，提示NGAL基因的表達調(diào)節(jié)存在細胞特異性。

5 NGAL與炎癥

NGAL是細菌化學(xué)趨化物N-甲酰甲硫亮氨酰苯丙氨酸的受體之一，可誘導(dǎo)白細胞內(nèi)顆粒釋放，趨化炎癥細胞聚集，消滅病原微生物，在炎癥損傷中表現(xiàn)為抗炎抑菌作用。目前，越來越多的研究表明，在炎癥相關(guān)的疾病中，均有NGAL 呈高表達狀態(tài)，如泌尿系統(tǒng)感染、胃腸道炎癥、慢性阻塞性肺病、哮喘等。NGAL在細菌性感染疾病中表現(xiàn)高表達，其敏感性和特異性均>95%。另一方面，NGAL可結(jié)合含鐵復(fù)合物，阻止微生物對鐵的攝取，從而抑制細菌生長[5]。賈芙蓉等研究發(fā)現(xiàn)，NGAL可用于急性細菌與病毒感染鑒別的敏感性、特異性較血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白等更高，鑒別能力更好[20]。

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是在脂質(zhì)代謝紊亂的基礎(chǔ)上形成的血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)性血管疾病，NGAL既參與了膽固醇的代謝又同時與炎癥相關(guān)，提示NGAL可能通過調(diào)節(jié)慢性炎癥反應(yīng)和影響動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，參與了動脈粥樣硬化的病理過程。慢性炎癥反應(yīng)貫穿于AS 的啟動、形成和發(fā)展以及粥樣不穩(wěn)定斑塊的形成，炎癥反應(yīng)作為動脈粥樣硬化過程中許多病理生理改變的共同基礎(chǔ)，日益得到重視。臨床研究發(fā)現(xiàn)NGAL 與頸動脈粥樣硬化明顯相關(guān)，并且其表達受患者的年齡、血壓、表皮生長因子受體、肌酐含量及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等因素影響。NGAL 能夠調(diào)節(jié)血管壁的慢性炎癥反應(yīng)和影響粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，在動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊患者中，血清中NGAL含量明顯升高，并且NGAL 可以調(diào)節(jié)心臟移植的缺血-再灌注心肌細胞炎癥損傷。鄒玉海等[21]在對72例行經(jīng)皮冠狀動脈診療術(shù)患者檢測術(shù)前NGAL濃度，發(fā)現(xiàn)血清中NGAL濃度在冠脈狹窄程度達75%以上時中表達水平顯著升高，NGAL可作為冠狀動脈狹窄程度的重要預(yù)測因素，可能是心肌缺氧的一個良好的生物標(biāo)志物。

6 相關(guān)的臨床檢測方法

目前檢測NGAL的方法有酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），該法將已知濃度的校準(zhǔn)品、未知濃度的樣品加入微孔酶標(biāo)板內(nèi)進行檢測，先將NGAL和生物素標(biāo)記的抗體同時溫育，洗滌后加入親和素標(biāo)記過的HRP，在經(jīng)過溫育和洗滌，去除未結(jié)合的酶結(jié)合物，然后加入底物，和酶結(jié)合物同時作用，產(chǎn)生顏色，顏色深淺和樣品中NGAL的濃度呈正比例關(guān)系。美國雅培公司研發(fā)的尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）測定試劑盒運用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法（CMIA）定量測定人尿液中的NGAL。重慶業(yè)為基生物科技有限公司開發(fā)了尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）檢測試劑（膠體金法）；北京九強生物技術(shù)股份有限公司、上?？迫A生物工程股份有限公司采用膠乳增強免疫比濁法的中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白檢測試劑盒已經(jīng)獲批上市，可使用血漿或尿液樣本檢測；南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司的免疫增強比濁法NGAL測定試劑盒、武漢生之源生物科技有限公司膠乳增強免疫透射比濁法的NGAL檢測試劑盒也已獲批，適用人體血清、尿液樣本NGAL含量的檢測。該類試劑盒可應(yīng)用與全自動生化分析儀上，僅需數(shù)滴血漿（血清）或者尿液，就能快速得到NGAL的測定結(jié)果，可廣泛應(yīng)用于NGAL的批量及急診的檢測診斷。張洪瑞等[22]對市售的上海科華生物工程股份有限公司的膠乳增強免疫比濁法的NGAL試劑盒按照美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會的評價方案和相關(guān)文件進行了驗證性研究，結(jié)果顯示，評價的膠乳增強免疫比濁法NGAL試劑盒測定血漿和尿液NGAL的不精密度符合要求，線性范圍寬，與國外Bioporto NGAL試劑盒檢測結(jié)果基本一致，在臨床上可接受。

7 結(jié)語

NGAL是一種新型蛋白，與腎病、胰島素抵抗、腫瘤、炎癥等都有一定的相關(guān)性，但很多確切的機制尚不明確，繼續(xù)深化了解NGAL在各種疾病中的作用，將為臨床的診斷、治療、預(yù)后提供更多、更好的手段。盡管已有多種NGAL檢測試劑盒上市，但對疾病預(yù)測的靈敏度、特異度等指標(biāo)不盡相同，尚缺乏對不同試劑間的系統(tǒng)的方法學(xué)和診斷效能的評價。通過建立新的實驗方法，并對NGAL試劑盒進行測定,根據(jù)NCCLS相關(guān)文件，對方法進行精密度，線性，方法學(xué)比較的相關(guān)性等評價。通過驗證不同廠家的NGAL試劑盒，比較不同廠家NGAL試劑的相關(guān)性將對NGAL的臨床應(yīng)用起到重要作用。而商業(yè)開發(fā)的性能優(yōu)良的NGAL試劑將有利于大規(guī)模臨床驗證和多中心的隊列研究。

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