張 爽， 鄭 冬， 馬月輝

1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，北京100193；

2.東北林業(yè)大學(xué)野生動(dòng)物資源學(xué)院，哈爾濱150040

IL-6在代謝類疾病及癌癥中的功能研究進(jìn)展

張 爽1，2， 鄭 冬2， 馬月輝1?

1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，北京100193；

2.東北林業(yè)大學(xué)野生動(dòng)物資源學(xué)院，哈爾濱150040

由于白細(xì)胞介素IL-6在炎癥中廣泛存在，所以其通常被視為一種促炎細(xì)胞因子，與腫瘤壞死因子TNF及IL-1β在炎癥中具有同等作用。IL-6能夠通過刺激活化B細(xì)胞的增殖而分泌抗體，刺激T細(xì)胞的增殖及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的活化，刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白而參與炎癥反應(yīng)，并能促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。此外，有研究指出IL-6在多種生理?xiàng)l件下包括分辨炎癥功能中具有更大的作用。綜述了IL-6信號(hào)調(diào)控炎癥相關(guān)的癌癥及代謝性疾病如肥胖癥、肝臟代謝、骨骼肌代謝及運(yùn)動(dòng)中復(fù)雜生物學(xué)功能的機(jī)理，從多方面闡述了該多效性因子的意義，以期為IL-6在疾病治療中的應(yīng)用提供參考。

IL-6；新陳代謝；癌癥

1 前言

白細(xì)胞介素6(IL-6)是一種具有促炎及抗炎作用的細(xì)胞介素。在人類中，IL-6由IL6基因編碼，由T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌，能夠促進(jìn)免疫反應(yīng)，如侵染期間及創(chuàng)傷后的灼傷或其他組織損傷導(dǎo)致的炎癥。IL-6在抗侵染中也具有重要的作用，IL-6被證明在大鼠抗肺炎雙球菌中具有不可或缺的作用。另外，成骨細(xì)胞分泌的IL-6能夠促進(jìn)骨形成，血管中膜的平滑肌細(xì)胞能夠產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL-6。炎癥不受控制激活及延時(shí)性是很多疾病包括癌癥及肥胖癥相關(guān)代謝性疾病的共同特征。臨床應(yīng)用中，IL-6信號(hào)的阻塞，如IL-6受體拮抗劑tocilizumab被證明在炎癥治療(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。然而，雖然被視為促炎因子，IL-6在肥胖癥相關(guān)的炎癥及代謝性疾病中也具有調(diào)節(jié)平衡及抗炎的作用。此外，在健康的環(huán)境中，尤其運(yùn)動(dòng)期間，IL-6也可作為不同組織中交流代謝狀態(tài)的媒介[1，2]。癌癥發(fā)生期間，IL-6有一些不利的影響，它經(jīng)常與腫瘤生長、持續(xù)及復(fù)發(fā)相關(guān)[3～5]。

最近的研究通過使用IL-6R干擾小鼠模型的受限組織來定義IL-6如何及何時(shí)介導(dǎo)其多效性細(xì)胞類型的特異效果[6，7]。本文將主要針對IL-6在炎癥如肥胖癥和癌癥期間不同細(xì)胞類型及組織中的角色進(jìn)行闡述，以期為IL-6在臨床疾病治療中應(yīng)用提供參考。

1.1 肝臟代謝中IL-6的調(diào)控作用

根據(jù)IL-6在肝細(xì)胞或緊急情況中的反應(yīng)，IL-6信號(hào)在肝臟代謝中引起了巨大的關(guān)注。在人及小鼠肝細(xì)胞中，IL-6能夠抑制葡萄糖異生酶葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)以STAT3的方式表達(dá)[8]。在大鼠中，肝臟受限的STAT3能導(dǎo)致過量肝葡萄糖(HGP)的產(chǎn)生。增加的HGP是導(dǎo)致肥胖癥相關(guān)高血糖的重要因素之一，一些治療方法主要通過降低HGP來恢復(fù)系統(tǒng)的血糖平衡[9，10]。HGP中抗體介導(dǎo)的中和反應(yīng)及IL-6的遺傳干擾能夠增強(qiáng)肝臟中葡萄糖異生酶的表達(dá)。IL-6降低血糖的作用與腦中胰島素反應(yīng)直接相關(guān)。另外，這種腦/肝臟軸的活化被胰島素在開胃基因相關(guān)的胎類表達(dá)神經(jīng)元(AgRP)中特異介導(dǎo)。通過分析血糖，利用一種葡萄糖追蹤器在嚙齒動(dòng)物中用來評估胰島素敏感性及葡萄糖體內(nèi)平衡，發(fā)現(xiàn)帶有AgRP神經(jīng)元受限胰島素受體的大鼠不能增加肝IL-6的表達(dá)或有效促進(jìn)HGP的表達(dá)[11]。

綜上，研究指出代謝通路及炎癥信號(hào)間，即胰島素和IL-6存在直接的調(diào)控關(guān)系。但是，帶有IL-6R肝細(xì)胞特異性干擾的大鼠顯示:血糖正常期間STAT3的活化及胰島素介導(dǎo)的HGP仍未改變，這說明還存在其他的調(diào)控腦-胰島素/肝臟-IL-6軸HGP的機(jī)制[12]。帶有肝細(xì)胞特異性IL-6R分化的大鼠能夠抑制增長的系統(tǒng)性炎癥，還能夠在正常身體及飲食導(dǎo)致的肥胖癥中降低葡萄糖的耐受性，這也證實(shí)了IL-6在代謝系統(tǒng)中抗炎癥因子的作用[7，12]。

1.2 IL-6在骨骼肌代謝及運(yùn)動(dòng)中的作用

最近的研究發(fā)現(xiàn)IL-6可能作為一種代謝的內(nèi)分泌調(diào)控因子。最初的證據(jù)源于人運(yùn)動(dòng)后血漿細(xì)胞因子濃度的評價(jià)。系統(tǒng)的內(nèi)毒素血癥以快速提升細(xì)胞因子血漿濃度為特征，與敗血癥患者中經(jīng)典的炎癥特征不同。內(nèi)毒素血癥與鍛煉誘導(dǎo)的細(xì)胞因子主要區(qū)別為后者缺少增長的TNF及IL-1β。然而，最關(guān)鍵的是兩種情況下血漿IL-6的濃度具有可比性。IL-6為自分泌方式，能夠通過促進(jìn)骨骼肌脂類及肝糖分解而增加基質(zhì)如葡萄糖和脂肪滴的可利用性[13]。雖然，IL-6不是上述過程中的主要因子，但是能夠有效的增強(qiáng)肌肉生長效果。不過，IL-6作為肌細(xì)胞因子能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其在骨骼肌中的自分泌效果。Donath實(shí)驗(yàn)室指出，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)血漿 IL-6的增加導(dǎo)致胰高血糖素樣肽(GLP-1)從腸L細(xì)胞及胰腺a細(xì)胞中分泌并最終作用于胰腺β細(xì)胞從而促進(jìn)胰島素的釋放，最終調(diào)控高血糖[1]。因此，相比于分解代謝的胰高血糖素通路，IL-6更傾向于合成代謝的胰島素通路。

最近的研究發(fā)現(xiàn)肌肉來源的IL-6能夠調(diào)控整個(gè)身體葡萄糖代謝的相關(guān)機(jī)制。保護(hù)素DX為一種二十二碳六烯酸(DHA)代謝物，可以選擇性的增加骨骼肌釋放的IL-6，從而抑制STAT3中HGP[2]。因而，肌肉來源的IL-6被運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)或通過促分泌釋放，均代表肝葡萄糖代謝的重要調(diào)控子。綜上，IL-6在運(yùn)動(dòng)及之后可能作為一種自我平衡的調(diào)控子來影響胰島素的分泌[1]。

1.3 IL-6在癌癥及肥胖癥中的作用

IL-6在肝重建中的重要作用最初基于IL-6缺陷小鼠不能應(yīng)對肝重建手術(shù)并表現(xiàn)加重的肝壞死。這些早期實(shí)驗(yàn)為研究IL-6在肝細(xì)胞癌中的作用建立了基礎(chǔ)。加入二乙基亞硝胺(DEN)為一種常見的實(shí)驗(yàn)技術(shù)用來誘導(dǎo)HCC，并會(huì)導(dǎo)致小鼠循環(huán)系統(tǒng)中IL-6的增加。相反，IL-6的遺傳干擾在很大程度上降低了肝癌的發(fā)生率，表明IL-6產(chǎn)生的信號(hào)對于HCC的發(fā)育是必要的。事實(shí)上，IL-6的過度產(chǎn)生在多種癌癥細(xì)胞中普遍存在，同時(shí)在癌癥患者中伴隨著血清中IL-6濃度的上升。另外，肝細(xì)胞腫瘤突變子功能的增加經(jīng)常靶向IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)到gp130，導(dǎo)致STAT3信號(hào)的活化[14]。IL-6及STAT3信號(hào)不僅對肝臟中癌癥的發(fā)展是必要的而且在其他組織如肺、乳腺、小腸上皮及造血系統(tǒng)中也具有重要作用[3，15]。IL-6缺陷小鼠極大地削弱了化學(xué)物質(zhì)耐受性腫瘤細(xì)胞的定位[4]。綜上，IL-6信號(hào)在癌癥細(xì)胞中具有極強(qiáng)的潛能來促進(jìn)腫瘤的生長、發(fā)展及釋放。

已有研究發(fā)現(xiàn)肥胖癥是一些癌癥細(xì)胞發(fā)展的重要誘因。小鼠中的第一證據(jù)通過肝細(xì)胞中NF-kB必要調(diào)控子(NEMO)干擾獲得[6]，雖然在苗條動(dòng)物中也具有較強(qiáng)的肝炎癥及自發(fā)的肝癌，但是在高熱量飼養(yǎng)的動(dòng)物體內(nèi)，上述參數(shù)均顯著增強(qiáng)，尤其是敏感性發(fā)展的腫瘤會(huì)伴隨著IL-6水平的升高及后續(xù)STAT3的過度活化而增強(qiáng)。這些結(jié)果第一次指出肥胖癥能作為炎癥小鼠腫瘤形成的增強(qiáng)子，并進(jìn)一步增強(qiáng)了IL-6的產(chǎn)生及STAT3的活化。在肥胖癥、癌癥發(fā)生與IL-6的直接聯(lián)系之后被建立。Park等[5]指出C57BL/6小鼠中 DEN (二乙基亞硝胺)誘導(dǎo)的HCC發(fā)展中肥胖癥的效果。在飲食誘導(dǎo)或遺傳誘導(dǎo)的肥胖癥小鼠中，DEN的加入可將腫瘤發(fā)生率提高到80%。與之前報(bào)道的IL-6在癌癥形成中的作用一致，IL-6缺陷能在很大程度上保護(hù)小鼠免受肥胖癥相關(guān)腫瘤的壓力[5]。值得注意的是，上述研究中均沒有提及體內(nèi)特異細(xì)胞類型中IL-6信號(hào)在癌癥發(fā)生中的作用。根據(jù)腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜的微環(huán)境[16]，定義腫瘤特異細(xì)胞類型中IL-6信號(hào)的作用及理解這些細(xì)胞類型導(dǎo)致的疾病過程很重要。最近的研究發(fā)現(xiàn)IL-6Ra缺陷等位基因能夠?qū)е录?xì)胞IL-6信號(hào)在特異細(xì)胞類型中以Cre/loxP方式被干擾[12]。Wunderlich實(shí)驗(yàn)室通過將這些動(dòng)物的IL-6R基因穿插到Cre-刪除小鼠中，指出這些肥胖小鼠IL-6R信號(hào)的完全消除能產(chǎn)生相似于對照動(dòng)物的DEN誘導(dǎo)的HCC[7]。這說明 IL-6R缺陷不能預(yù)防飲食腫瘤的發(fā)生[5]。一種可能的解釋是將肥胖IL-6R缺陷小鼠發(fā)病機(jī)制歸結(jié)于肥胖癥中IL-6R信號(hào)通路抗凋亡的特性被廢除。這些發(fā)現(xiàn)指出另一個(gè)不同的IL-6受體可能存在，但是僅表達(dá)或使用于促腫瘤發(fā)生條件下，如肥胖癥。因此推測，IL-6及IL-6R傳播的另一種通路可能存在。

另一個(gè)最近的報(bào)道指出IL-6與淋巴瘤發(fā)生的預(yù)防并促進(jìn)造血的不同階段有關(guān)[17]。IL-6能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)基因、促進(jìn)腫瘤發(fā)生期間造血干細(xì)胞的增殖，同時(shí)也促進(jìn)成熟B細(xì)胞的形成，成熟B細(xì)胞能夠抑制腫瘤的發(fā)展[17]。這些發(fā)現(xiàn)指出癌癥發(fā)生中IL-6復(fù)雜作用的同時(shí)，更迫切的需要更復(fù)雜的遺傳工具來分析不同細(xì)胞類型中IL-6信號(hào)的作用及腫瘤微環(huán)境中除IL-6以外的因子。

2 展望

初始發(fā)現(xiàn)IL-6后的30年，IL-6仍被證明為生理及疾病中的多效調(diào)控因子。雖然IL-6在組織間聯(lián)系的作用越來越清晰，但仍需要更多的遺傳模型出現(xiàn)。盡管要弄清其在生理上的作用還需要很大的努力，但距離提供系統(tǒng)行為模式的完整藍(lán)圖越來越近。尤其在體內(nèi)能量平衡中，有價(jià)值的觀點(diǎn)需要從條件性或誘導(dǎo)的IL-6R缺陷組織特異IL-6耐受性小鼠的使用中獲得。另外，考慮到IL-6效果隨著細(xì)胞類型改變的特點(diǎn)，特定的IL-6缺陷如骨骼肌或免疫細(xì)胞類型中，將提供有價(jià)值的觀點(diǎn)到模型的多效性行為中。綜上，IL-6的兩面性使得其作為治療干擾的精巧靶向的同時(shí)還需要更多的研究來弄清其本質(zhì)的復(fù)雜性。

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Progress on Function Reseach of IL-6 in Metabolic Diseases and Cancer

ZHANG Shuang1，2，ZHENG Dong2，MA Yue-hui1?
1.Institute ofAnimal Science，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing 100193，China；
2.College of Wildlife Resources，Northeast Forestry University，Harbin 150040，China

Interleukin IL-6 is widely exist in inflammatory，and it is frequently viewed as a proinflammatory cytokine.IL-6 has parallel functions with tumor necrosis factor(TNF)and IL-1βin the context of inflammation.IL-6 can stimulate activation of B cell proliferation and secrete antibody，can stimulate T cell proliferation and CTL activation，can stimulate synthesis acute phase proteins of the liver cells and participate in inflammation，can promote the blood cells development.However，accumulating evidence points to a broader role of IL-6 in a variety of(patho)physiological conditions，including functions related to the resolution of inflammation.This paper reviewed recent findings on the complex biological functions governed by IL-6 signaling，focused on its role in inflammation-associated cancer and metabolic disorders such as obesity，liver metabolism，skeletalmuscle metabolism and exercise.Finally，the paper outlined important areas of inquiry towards understanding this pleiotropic cytokine，which was expected to provide reference for IL-6 application in disease treatment.

IL-6；metabolism；cancer

10.3969/j.issn.2095-2341.2015.05.04

2015-04-05；接受日期:2015-05-11

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目(cxgc-ias-01)資助

張 爽，碩士研究生，主要從事干細(xì)胞研究。E-mail:zhangshuang1194＠126.com。?通信作者:馬月輝，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事動(dòng)物基因資源發(fā)掘、評價(jià)、保護(hù)和創(chuàng)新利用研究。E-mail:yuehui.ma＠263.net