林嵐，張柏雯，付振榮，靳聰，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124

高血壓對(duì)大腦年齡估值差的影響

林嵐，張柏雯，付振榮，靳聰，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124

高血壓病人在未發(fā)生臨床腦卒中之前，腦形態(tài)、功能以及腦網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)產(chǎn)生了一定程度的損害，這些無(wú)癥狀的損害可引起認(rèn)知能力的衰退。隨著我國(guó)人口老齡化的加速，高血壓患者的基數(shù)及其在人口中的比例也不斷擴(kuò)大，研究高血壓（HTN）對(duì)人腦認(rèn)知的影響是健康認(rèn)知老化中的一個(gè)極其重要的問(wèn)題。大腦年齡估值差（BrainAGE）被用于計(jì)算腦年齡與實(shí)際年齡的差別。118個(gè)對(duì)象（41個(gè)高血壓患者）的磁共振圖像首先通過(guò)圖論分析，隨后采用與年齡相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鱽?lái)預(yù)測(cè)腦年齡。HTN的腦年齡比實(shí)際年齡高（4.1±3.1）歲，而健康對(duì)照組的腦年齡與實(shí)際年齡基本相符。BrainAGE可以作為一種臨床生物標(biāo)志物用來(lái)檢測(cè)與HTN相關(guān)的腦異常老化模式。

磁共振成像；腦連接組；多尺度分割模板；彌散張量成像；腦網(wǎng)絡(luò)特征；高血壓

0 前言

原發(fā)性高血壓占高血壓患者的90%以上，是指成人以體循環(huán)動(dòng)脈壓增高[在安靜狀態(tài)下，動(dòng)脈收縮壓和/或舒張壓增高（≥140/90 mmHg）]為特征的臨床綜合癥。長(zhǎng)期高血壓是心腦血管疾病最為主要的危險(xiǎn)因素，它可以引發(fā)腦卒中、心力衰竭及慢性腎病等多種并發(fā)癥，并最終導(dǎo)致這些器官功能的衰竭[1]。2002年全國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)和健康狀況調(diào)查顯示，我國(guó)成人高血壓患病率比1991年增加31%，達(dá)到了18.8%。隨著我國(guó)人口老齡化的加速和人口基數(shù)的增加，高血壓患者還在不斷增多，并趨向于年輕化?，F(xiàn)在，我國(guó) 55歲以上的中、老年人群中有近一半為高血壓患者[2-3]。2003年全國(guó)衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計(jì)公報(bào)表明，高血壓是影響人類(lèi)健康的十大疾病之一。高血壓所導(dǎo)致的腦卒、心衰等各種并發(fā)癥已成為臨床研究的熱點(diǎn)，但高血壓對(duì)大腦認(rèn)知的影響往往被忽視。高血壓早期對(duì)大腦認(rèn)知功能的影響較為隱漸，對(duì)患者的日常生活能力也未造成直接影響，一般被誤認(rèn)為是大腦的正常老化。但長(zhǎng)期、持續(xù)的高血壓卻會(huì)給大腦帶來(lái)很多不良影響。 在哥倫比亞大學(xué)一項(xiàng)研究中，通過(guò)對(duì)918位無(wú)認(rèn)知障礙的老年人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高血壓患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)比血壓正常的人高出40%，并且其中 70%的高血壓患者更容易出現(xiàn)語(yǔ)言障礙及注意力不集中等情況[4]。老年高血壓患者被發(fā)現(xiàn)具有較差的記憶力、執(zhí)行功能和信息處理速度[5-7]。中年期的血壓升高被發(fā)現(xiàn)會(huì)加速老年期的認(rèn)知衰退和提高阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）的患病風(fēng)險(xiǎn)[8]。大量證據(jù)表明，高血壓對(duì)與年齡有關(guān)的認(rèn)知能力也有著顯著影響[9]，更是與年齡相關(guān)的腦容量下降直接相關(guān)[10-13]，高血壓患者被發(fā)現(xiàn)就要更強(qiáng)的與年齡相關(guān)的大腦萎縮特征模式[14]。雖然高血壓治療可能會(huì)降低其對(duì)認(rèn)知的影響，但并不能完全消除這些影響[15-16]。高血壓治療被發(fā)現(xiàn)與白質(zhì)高信號(hào)[17-18]，以及海馬萎縮[19]相關(guān)?？偟恼f(shuō)來(lái)，短期的高血壓與認(rèn)知功能障礙和AD發(fā)病率無(wú)明顯關(guān)系，不影響患者的日常生活。但長(zhǎng)期高血壓卻可以作為一種風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)用來(lái)預(yù)測(cè)未來(lái)10～20年間的認(rèn)知功能障礙和AD的發(fā)病率。也就是說(shuō)，大腦老化會(huì)改變大腦的結(jié)構(gòu)和功能，而中年期開(kāi)始的高血壓可能會(huì)加速這一進(jìn)程。

對(duì)于每個(gè)人來(lái)說(shuō)，隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的大腦老化是一種自然現(xiàn)象。然而，大量的研究顯示，多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病在可被診斷的多年以前，就已經(jīng)出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)的加速老化的現(xiàn)象[20-21]。動(dòng)物模型的研究也反映了這一現(xiàn)象[22]。早期檢測(cè)和量化這種加速的大腦老化，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的早期診斷和后續(xù)治療評(píng)估具有非常重要的意義。因此，如果我們根據(jù)大腦神經(jīng)影像中所包含的信息來(lái)預(yù)測(cè)大腦的年齡，當(dāng)預(yù)測(cè)年齡大于其實(shí)際年齡時(shí)，這種偏差非常可能是由于長(zhǎng)期不良生活習(xí)慣或某種疾病帶來(lái)的。基于這個(gè)原理，F(xiàn)ranke等[23]提出了大腦年齡估值差 （Brain Age Gap Estimation，BrainAGE） 的概念。BrainAGE是指神經(jīng)影像預(yù)測(cè)模型所估計(jì)的大腦預(yù)測(cè)年齡與受試者真實(shí)年齡的一個(gè)差值（圖1），它可以被用來(lái)識(shí)別疾病所導(dǎo)致的大腦的加速老化。對(duì)于健康受試組，BrainAGE的均值趨近于0年。但對(duì)于存在加速的大腦老化的AD早期患者組，平均BrainAGE大于10年 。BrainAGE這個(gè)概念已被應(yīng)用到早期診斷多種疾病對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響之中。Gaser等人[24]發(fā)現(xiàn)，相較于認(rèn)知量表、海馬體積以及CSF生物標(biāo)志物，BrainAGE可以更好地預(yù)測(cè)從輕度認(rèn)知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）到AD的轉(zhuǎn)換率。BrainAGE每增加一年，MCI轉(zhuǎn)換為AD的風(fēng)險(xiǎn)因子就會(huì)增大10%。一項(xiàng)關(guān)于早產(chǎn)兒的研究顯示，盡管早產(chǎn)兒與足月出生的嬰兒在出生時(shí)間上只相差幾周，但由于大腦的發(fā)育不良，早產(chǎn)兒組在青春期時(shí)的BrainAGE為-1.6年，明顯遲緩于足月出生嬰兒組[25]。另一項(xiàng)關(guān)于成人發(fā)病型糖尿病的研究顯示，成人發(fā)病型糖尿病組的平均BrainAGE為4.6年，而且BrainAGE與成人發(fā)病型糖尿病患者的患病年限顯著相關(guān)[26]。從基準(zhǔn)時(shí)間點(diǎn)到后續(xù)掃描期間，糖尿病組的平均BrainAGE每年增加0.2年。Koutsouleri等[27]針對(duì)精神疾病的一項(xiàng)研究顯示，精神分裂癥組的BrainAGE為5.5年，重度抑郁癥組的BrainAGE為4年，邊緣型人格障礙組的BrainAGE為3.1年，而高風(fēng)險(xiǎn)心理狀態(tài)精神病組的BrainAGE為1.7年。引人注意的是，發(fā)病年齡對(duì)BrainAGE具有重要影響：早發(fā)患者BrainAGE達(dá)5.9年，而其他患者僅為3.1年。這一趨勢(shì)在抑郁及邊緣型人格障礙的患者中最為明顯。Franke等[28]進(jìn)一步探索和量化了一些與個(gè)人健康相關(guān)的生理和臨床化學(xué)指標(biāo)與BrainAGE間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)對(duì)于認(rèn)知能力正常的健康老年個(gè)體，BrainAGE的偏差并不僅僅是模型的誤差，而是具有一定實(shí)際臨床意義。良好的健康狀況，主要包括正常體重，較為健全的肝、腎功能，充足的維生素B12的供應(yīng)，可以減緩甚至達(dá)到防止大腦衰老和某些疾病的加速過(guò)程。

圖1 大腦年齡估值差BrainAGE

在這項(xiàng)研究中，我們通過(guò)基于健康對(duì)象組構(gòu)建的基于大腦連接組的腦年齡預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)尚未出現(xiàn)認(rèn)知障礙的高血壓患者組的大腦年齡。我們推測(cè)，中年期開(kāi)始的高血壓是一種臨床上顯著的危險(xiǎn)因素，它會(huì)導(dǎo)致較高的BrainAGE分?jǐn)?shù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象與數(shù)據(jù)獲取

77例健康的右利手老年人（男性36例，女性41例）和41例患有高血壓的右利手老年人（男性18例，女性23例）被用于本研究。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)前均簽署了知情同意書(shū)。健康對(duì)照組與高血壓組間有著嚴(yán)格的年齡、性別及教育程度配對(duì)。受試者納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床癡呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR）等于0；臨床無(wú)神經(jīng)及精神疾病史（如：腦卒中、抑郁癥、癲癇等）；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（Mini-mental State Examination，MMSE）檢查評(píng)分均≥25分；漢密爾頓抑郁評(píng)定量表≤10分。MRI常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病變。有濫用藥物史者、有酗酒史者和無(wú)法配合完成磁共振檢查者被排除。實(shí)驗(yàn)對(duì)象具體特征如表1所示。

表1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象特征表

所有的磁共振成像數(shù)據(jù)都在美國(guó)亞利桑那大學(xué)附屬醫(yī)院采集。所有參與研究的正常對(duì)照者和高血壓患者組均同時(shí)采集腦部T1和DTI圖像。3.0T GE Signa Excite Scanner（General Electric；Milwaukee，WI）磁共振成像系統(tǒng)被用于進(jìn)行圖像采集。首先通過(guò)SPGR掃描序列獲得204張連續(xù)冠狀面T1加權(quán)像。掃描參數(shù)為：TR/TE=5.3 ms/2 ms，TI=500 ms，翻轉(zhuǎn)角=15°，層厚1 mm，體素大小=1 mm×1 mm×1 mm，矩陣256×256，F(xiàn)OV為256 mm×256 mm。隨后采用單次激發(fā)平面回波成像（Echo-Planar Imaging, EPI）序列獲得58層DTI，8個(gè)方向無(wú)擴(kuò)散敏感梯度b值為0 s/mm2，51個(gè)方向施加擴(kuò)散敏感梯度b值為1000 s/mm2。圖像采集參數(shù)包括：TR/TE=12500 ms/71 ms，矩陣：128×128，F(xiàn)OV為250 mm×250 mm，層厚2.6 mm。

1.2 DTI 大腦結(jié)構(gòu)連接組構(gòu)建

DTI影像的預(yù)處理工作和大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建都是基于北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的PANDA軟件（a pipeline for analysing brain diffusion images，http://www.nitrc.org/projects/panda/）來(lái)實(shí)現(xiàn)的。預(yù)處理工作首先使用 FDT 工具箱對(duì)DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行渦流與頭動(dòng)校正，每一幅DTI通過(guò)仿射變換被配準(zhǔn)到 b0 圖像上，然后對(duì)校正后的 DTI 圖像中的每個(gè)體素進(jìn)行張量重建，并對(duì)獲得的張量矩陣進(jìn)行對(duì)角化處理，最終得到特征值及對(duì)應(yīng)的特征向量。網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分為兩步：蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的自動(dòng)解剖標(biāo)定（Automated Anatomical Labeling，AAL）模板被用來(lái)定義90個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)。連續(xù)跟蹤纖維一致性（Fiber Assignment by Continuous Tracking，F(xiàn)ACT）方法被用于確定不同腦區(qū)間的白質(zhì)連接（終止條件為FA值小于0.2或者彎曲率大于45度）。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，可以得到三個(gè)無(wú)向的網(wǎng)絡(luò)連接矩陣：纖維數(shù)量（Fiber Number，F(xiàn)N）矩陣、各向異性（Fractional Anisotropy，F(xiàn)A）矩陣和纖維長(zhǎng)度（Fiber Length，F(xiàn)L）矩陣。對(duì)這些矩陣消除虛假連接處理后得到了4個(gè)連接矩陣：預(yù)處理后的FA、FN、FL加權(quán)矩陣和二值化的FN矩陣。Brain Connectivity Toolbox （BCT，http://www.brain-connectivity-toolbox.net）腦網(wǎng)絡(luò)分析軟件被用來(lái)獲取節(jié)點(diǎn)度、節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度、節(jié)點(diǎn)的局部效率、節(jié)點(diǎn)的集群系數(shù)、最短路徑長(zhǎng)度和節(jié)點(diǎn)的中心度拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)參數(shù)。這些參數(shù)并不是適用于所有矩陣，需要根據(jù)參數(shù)的要求選擇合適的連接矩陣。我們最終得到10種網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)（90個(gè)腦區(qū)），共900個(gè)特征，分別為：節(jié)點(diǎn)度（FN二值化矩陣）、節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度 （FN，F(xiàn)L，F(xiàn)A加權(quán)矩陣）、局部效率（FA加權(quán)矩陣）、集群系數(shù)（FN，F(xiàn)L，F(xiàn)A加權(quán)矩陣）、最短路徑（FL加權(quán)矩陣）和中心度（FL加權(quán)矩陣）。

1.3 腦年齡預(yù)測(cè)模型和BrainAGE

多變量分析被用來(lái)確定與正常老化相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)特征參數(shù)。這里，我們采用尺度子配置模型（Scaled Subprofile Model，SSM)[29-30]（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ext/#SSM）針對(duì)77個(gè)健康對(duì)象建立腦年齡預(yù)測(cè)模型。SSM模型在應(yīng)用主成分分析之前，先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了自然對(duì)數(shù)變換與雙中心均值去除的處理。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鲄f(xié)方差矩陣的奇異值被分解成一組獨(dú)立正交的主成分。最后根據(jù)Akaike信息判據(jù)保留最能反映年齡變化的主成分，創(chuàng)建一個(gè)線性組合模式，最大程度地預(yù)測(cè)腦年齡。通過(guò)留一法驗(yàn)證，可以發(fā)現(xiàn)對(duì)于健康老年受試組，他們的平均BrainAGE為-0.13年，實(shí)際年齡與模型預(yù)測(cè)的腦年齡的相關(guān)系數(shù)r=0.84。對(duì)于健康受試組，預(yù)測(cè)腦年齡與實(shí)際年齡間70%的差異可以被這些腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)解釋。

通過(guò)地形剖面評(píng)分（Topographic Profile Rating，TPR）[31]計(jì)算，可以預(yù)測(cè)高血壓患者的腦年齡。預(yù)測(cè)年齡與真實(shí)年齡相減可以得到BrainAGE。BrainAGE的得分直接反應(yīng)了加速或減速的大腦老化。例如，如果一個(gè)65歲的高血壓患者的BrainAGE為5年，這意味著這個(gè)人的大腦網(wǎng)絡(luò)效率與70歲的健康個(gè)體相當(dāng)。

2 結(jié)果

相對(duì)于健康對(duì)照組，高血壓組的BrainAGE顯著增高（F=51.6；P=7.1E-11，圖2）。顯示了由于高血壓所導(dǎo)致的大腦加速老化，高血壓組的大腦網(wǎng)絡(luò)的老化程度平均比他們的實(shí)際年齡高（4.1± 3.1）歲。當(dāng)我們通過(guò)回歸分析去掉年齡對(duì)BrainAGE的影響后，我們發(fā)現(xiàn)BrainAGE隨高血壓患病時(shí)間的延長(zhǎng)而增加（r=0.434；P=0.005）。

圖2 預(yù)測(cè)模型的腦年齡預(yù)測(cè)結(jié)果

我們進(jìn)一步基于BrainAGE通過(guò)受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC曲線）（圖3），將對(duì)象分為高血壓組和健康受試組兩組對(duì)象。ROC是以假陽(yáng)性率（特異度）為橫軸，真陽(yáng)性率（靈敏度）為縱軸所組成的坐標(biāo)圖，根據(jù)被試者在不同的判斷標(biāo)準(zhǔn)得出的不同結(jié)果所畫(huà)出的曲線。ROC曲線下面積（Area Under ROC Curve，AUC）是處于ROC曲線下方的那部分面積的大小。通常，AUC的值介于0.5～1.0之間，較大的AUC值代表了較好的分類(lèi)性能。在這里，當(dāng)我們使用BrainAGE分類(lèi)健康人和高血壓患者，AUC的值為0.831。

圖3 使用BrainAGE進(jìn)行對(duì)象分類(lèi)的ROC曲線。ROC曲線中對(duì)象根據(jù)它們的BrainAGE被分為健康老年人和高血壓患者。

3 討論

在此研究中，主要利用BrainAGE分?jǐn)?shù)來(lái)確定高血壓對(duì)其患者大腦老化程度的影響。對(duì)于高血壓組的對(duì)象，他們的BrainAGE平均比健康對(duì)照組的BrainAGE大 4.1歲。通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析可以得出：高血壓組的平均BrainAGE比健康對(duì)照組的BrainAGE高4.1歲 。此結(jié)果表明：BrainAGE的分?jǐn)?shù)高低可以對(duì)由血壓變化引起的大腦網(wǎng)絡(luò)的細(xì)微變化及其老化速度進(jìn)行評(píng)估。

4 結(jié)論

BrainAGE的方法從它的設(shè)計(jì)上可以用來(lái)識(shí)別和確定由疾病所導(dǎo)致的大腦老化與正常大腦老化的偏離程度。BrainAGE高的對(duì)象，一般具有較高的患有神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。我們當(dāng)前實(shí)驗(yàn)的初步結(jié)果僅是基于41例高血壓患者的腦網(wǎng)絡(luò)特征實(shí)驗(yàn)得到的初步結(jié)果。因此，未來(lái)需要對(duì)更多符合實(shí)驗(yàn)要求的高血壓及健康的對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，來(lái)對(duì)高血壓患者存在大腦網(wǎng)絡(luò)提前衰老這一結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，并進(jìn)一步比較這種大腦網(wǎng)絡(luò)的早衰模式是否與其他神經(jīng)退行性疾病的早衰模式相類(lèi)似。此外，應(yīng)進(jìn)一步探討的是：高血壓的治療藥物是否對(duì)這種大腦網(wǎng)絡(luò)加速老化的現(xiàn)象有減緩甚至逆轉(zhuǎn)作用。這項(xiàng)研究，可以利用對(duì)高血壓患者的大腦網(wǎng)絡(luò)分析，來(lái)幫助識(shí)別由于高血壓所導(dǎo)致的大腦網(wǎng)絡(luò)加速老化的程度和現(xiàn)象，為識(shí)別AD的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并為進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)疾病的干預(yù)或治療提供了重要依據(jù)。

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Advanced BrainAGE in Elder Adults with Hypertension

LIN Lan, ZHANG Bai-wen, FU Zhen-rong, JIN Cong, WU Shui-cai
College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

Long before patients in clinical stroke, hypertension (HTN) has caused a certain degree of damage on brain morphology, cognitive function and network. These asymptomatic damages can cause cognitive decline in function. With the acceleration of China’s aging population, cardinality and the proportion of the patients with HTN continues to expand. And the impact of HTN on the human brain becomes an important issue of healthy cognitive aging. The “Brain Age Gap Estimation” (BrainAGE) score was used to calculate the difference between the estimated brain age and chronological age. Analysis of 118 subjects (41 with HTN)’s MRI were fi rstly made using the graph theory. Then the brain age was estimated based on topological properties related to the age. The estimated brain age of HTN subjects in HTN Group was (4.1 ± 3.1) years greater than their chronological age, whereas the BrainAGE in Control Group was close to the chronological age. In summary, the BrainAGE may serve as a clinically relevant bio-marker to reveal the abnormal brain aging associated with HTN.

MRI; brain connectomes; multi-scale parcellation; diffusion tensor imaging; brain network features; hypertension

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.06.002

1674-1633(2015)06-0007-05

2015-03-05

北京市自然科學(xué)基金（7143171）資助。

林嵐，副教授 。

通訊作者郵箱：lanlin@bjut．edu．cn