馬倩倩 綜述 于世鵬 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院2013級(jí)研究生,山東 濟(jì)寧 272067;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,濟(jì)寧 272029)

·綜述·

CD4+T淋巴細(xì)胞與橋本氏甲狀腺炎

馬倩倩 綜述 于世鵬△審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院2013級(jí)研究生,山東 濟(jì)寧 272067;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,濟(jì)寧 272029)

橋本氏甲狀腺炎(hashimoto’s thyroiditis，HT)是引起甲狀腺功能減退最常見的甲狀腺疾病，在HT患者中有10%～15%可發(fā)生亞臨床甲減，有0.1%～2%可發(fā)生臨床甲減[1]。至今為止，HT的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其作為一種自身免疫性甲狀腺疾病，CD4+T淋巴細(xì)胞及其細(xì)胞因子在該病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，本文就其與HT關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

橋本氏甲狀腺炎;發(fā)病機(jī)制;CD4+T淋巴細(xì)胞

橋本氏甲狀腺炎(hashimoto’s thyroiditis，HT)是一種器官特異性自身免疫性甲狀腺疾病[1]，患病率約為2%，女性的發(fā)病率為男性的5～10倍，高發(fā)年齡在20～50歲[2]，近年來HT發(fā)病率有上升趨勢(shì)。HT是遺傳與環(huán)境因素相互作用而誘發(fā)的機(jī)體免疫系統(tǒng)功能異常，目前導(dǎo)致免疫功能異常的分子機(jī)制尚不明了。HT的發(fā)病與機(jī)體免疫耐受的打破和過度的甲狀腺免疫反應(yīng)有關(guān)，且多種免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子共同參與了HT的發(fā)生發(fā)展過程，其中CD4+T細(xì)胞及其細(xì)胞因子在該病的發(fā)病機(jī)制中作用尤顯重要。

1 CD4+ T細(xì)胞簡介

T細(xì)胞根據(jù)其細(xì)胞表面CD分子表型的不同，可分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，其中，CD4+T細(xì)胞表型為CD3+CD4+CD8-，是人類免疫系統(tǒng)中一種重要的免疫細(xì)胞。

1.1 CD4+T細(xì)胞的性質(zhì)

CD4+T細(xì)胞識(shí)別由13～17個(gè)氨基酸殘基組成的外源性抗原肽，受自身MHC II類分子的限制，活化后可分化為輔助性T細(xì)胞(T help cell，Th)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)，Th細(xì)胞進(jìn)一步分為Th1、Th2、Th17、Th22。各類型CD4+T細(xì)胞可分泌不同類型細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和超敏反應(yīng)。

1.2 CD4+T細(xì)胞的作用

初始CD4+T細(xì)胞在接受抗原刺激后可分化為Th1、Th2、Th17、Th22等輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。Th1細(xì)胞主要參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，通過釋放各種細(xì)胞因子增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染免疫，并可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和遲發(fā)型超敏反應(yīng)。Th2細(xì)胞主要參與體液免疫應(yīng)答，促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、分化及抗體的形成。Th17細(xì)胞參與細(xì)胞間抗原的免疫反應(yīng)，在炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用[3]。Th22細(xì)胞可參與皮膚的自穩(wěn)調(diào)節(jié)和病理狀態(tài)，介導(dǎo)多種慢性炎性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)展。Treg屬于免疫抑制細(xì)胞，通過直接與靶細(xì)胞接觸或通過分泌具有抑制作用的細(xì)胞因子發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)的功能。

2 CD4+ T細(xì)胞與HT

HT的發(fā)生是遺傳和環(huán)境因素之間相互作用引起甲狀腺自身免疫性破壞的結(jié)果。近年來研究發(fā)現(xiàn)各類型CD4+T淋巴細(xì)胞及分泌的細(xì)胞因子間相互聯(lián)系協(xié)同作用于HT的發(fā)生發(fā)展過程。

2.1 Th1細(xì)胞、細(xì)胞因子與HT

Th1細(xì)胞是初始CD4+T(Th0)細(xì)胞在白介素(interferon，IL)-12、IL-18、γ-干擾素(INF-γ)等細(xì)胞因子的作用之下分化而成，主要分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、INF-γ、IL-2等細(xì)胞因子，其轉(zhuǎn)錄因子為T-bet。在HT患者的甲狀腺組織中Th1細(xì)胞是主要的浸潤性淋巴細(xì)胞，可激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell，CTL)和巨噬細(xì)胞(macrophages，Mφ)，并在甲狀腺組織中浸潤，進(jìn)而通過破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞損害甲狀腺組織，最終導(dǎo)致甲狀腺功能減退[4]。

IFN-γ是由活化T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)產(chǎn)生的水溶性二聚體細(xì)胞因子，可激活抗原遞呈細(xì)胞，通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子T-bet而促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化，具有免疫調(diào)節(jié)功能。Ganesh等報(bào)道IFN-γ具有免疫激活和免疫抑制雙重活性，并在HT后期維持炎癥反應(yīng)，提出IL-2、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子既能促進(jìn)又能抑制自身免疫性疾病的發(fā)生[5]。針對(duì)上述觀點(diǎn)，Nanba等研究了17名已發(fā)生甲減的HT患者，結(jié)果顯示HT患者中IFN-γ水平較正常人升高，且在病情相對(duì)較重的HT患者中更明顯，提出IFN-γ可能與HT的病情有關(guān)，認(rèn)為IFN-γ主要通過誘導(dǎo)Th1細(xì)胞生成，促進(jìn)I型免疫應(yīng)答反應(yīng)從而造成甲狀腺的破壞[6]。

IL-18是一種具有強(qiáng)的IFN-γ誘導(dǎo)活性的促炎細(xì)胞因子[7]，推測(cè)其可能在Th1介導(dǎo)的自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。Liu等證明了上述觀點(diǎn)，他們檢測(cè)到在HT患者血清中IL-18濃度較健康對(duì)照組增加，進(jìn)而提出IL-18與IFN-γ間的相互影響可促進(jìn)甲狀腺局部免疫反應(yīng)并促進(jìn)HT患者甲狀腺的破壞[8]，推測(cè)這一機(jī)制為甲狀腺浸潤激活的CD4+T細(xì)胞分泌的IFN-γ誘導(dǎo)甲狀腺濾泡細(xì)胞IL-18的表達(dá)，造成甲狀腺濾泡細(xì)胞的破壞，進(jìn)一步刺激CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，形成惡性循環(huán)，最終造成甲狀腺的破壞。Huang等通過檢測(cè)116名HT患病兒童及1272名健康對(duì)照組IL-18基因分型，在基因?qū)用嫔线M(jìn)一步肯定了IL-18與HT的相關(guān)性[7]。

Phenekos等研究發(fā)現(xiàn)HT患者中IL-2水平較健康對(duì)照組升高，提出IL-2參與HT的發(fā)病過程[9]，說明在特定條件下IL-2誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞使其具有一定的殺傷作用進(jìn)而造成甲狀腺破壞，導(dǎo)致HT患者甲狀腺功能的減退。Wang等研究發(fā)現(xiàn)向小鼠甲狀腺內(nèi)直接注射IL-1和TNF-α可誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞凋亡[10]，表明IL-1和TNF-α促炎因子可能在甲狀腺破壞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。眾所周知，Treg具有抑制免疫反應(yīng)的作用，Nakagawa等研究發(fā)現(xiàn)TNF-α等促炎因子除與誘導(dǎo)炎癥和自身免疫有關(guān)外還可以為誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生，從而抑制自身免疫反應(yīng)[11]。上述研究結(jié)果與Ganesh等研究的IL-2、TNF-α等細(xì)胞因子既促進(jìn)又抑制自身免疫性疾病發(fā)生的結(jié)論一致[5]。

2.2 Th2細(xì)胞、細(xì)胞因子與HT

Th2細(xì)胞是Th0在IL-4等細(xì)胞因子作用下分化而成，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、分化和抗體的形成，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。目前認(rèn)為在Grave’s病的發(fā)病過程中Th2及其細(xì)胞因子發(fā)揮了重要作用[4-6]，而上述現(xiàn)象并未在HT中發(fā)現(xiàn)。Ganesh等認(rèn)為Th1與Th2之間免疫反應(yīng)平衡的打破將會(huì)導(dǎo)致Th1細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)的激活，進(jìn)而引起甲狀腺細(xì)胞的破壞并導(dǎo)致HT患者發(fā)生甲減[5]。

2.3 Th17細(xì)胞、細(xì)胞因子與HT

Th17為Th0在TGF-1β、IL-6、IL-23等細(xì)胞因子作用下分化而成，約占血清中CD4+T淋巴細(xì)胞的1%，主要產(chǎn)生IL-17A，IL-17F，IL-21，IL-22等促炎細(xì)胞因子，特征性轉(zhuǎn)錄因子為孤獨(dú)核受體γt(orphan nuclear receptor gamma t，RORγt)。TGF-1β和IL-6可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子RORgt，從而反式激活Th17分化相關(guān)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)Th0向Th17 的分化。IL-6、IL-23為IL-6/IL-23家族成員，Peng等發(fā)現(xiàn)在體外Th0在IL-6/IL-23軸的誘導(dǎo)下分化為Th17[12]，Liu等也均發(fā)現(xiàn)HT患者血清中IL-6和IL-23的濃度較健康人顯著升高[13]，均證明IL-6/IL-23在Th17分化中的作用。IL-1β可通過促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖打破外周免疫耐受，IL-23在與IL-1β結(jié)合時(shí)可誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，特異性產(chǎn)生IL-17，并維持Th17的致病性。Ruggeri和Peng等均檢測(cè)到HT患者血清IL-23水平較健康對(duì)照組明顯升高，且外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-23R mRNA的水平與血清中TgAb的水平呈正相關(guān)[14-15]，提示IL-23通過誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，促進(jìn)甲狀腺自身免疫炎癥反應(yīng)，參與HT的發(fā)病，并與HT病情相關(guān)。

Bossowski等檢測(cè)到在未治療的HT患兒中Th17細(xì)胞水平升高，然而這一相關(guān)性在Graves病中卻不存在[16]，表明Th17細(xì)胞參與了HT疾病的發(fā)生發(fā)展過程。宋進(jìn)展等檢測(cè)到HT患者外周血Th17細(xì)胞在CD4+T 細(xì)胞所占比例較健康對(duì)照組增高，且Th17細(xì)胞在CD4+T細(xì)胞所占比例在甲狀腺功能正常HT組較甲狀腺功能減退組高[17]，提示Th17可能主要在HT早期發(fā)揮作用，并提出Th17通過作用于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞促進(jìn)其分泌炎癥因子，進(jìn)而作用于甲狀腺組織細(xì)胞，誘發(fā)并加重局部炎癥反應(yīng)，逐漸引起廣泛的甲狀腺濾泡上皮破壞、纖維組織增生，進(jìn)而造成甲狀腺功能減退。

Xue等研究發(fā)現(xiàn)，在已發(fā)生甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退的HT患者中IL-17的表達(dá)顯著高于甲狀腺功能正常的HT患者[18]，提示IL-17在疾病的不同階段有動(dòng)態(tài)變化，并檢測(cè)到在HT患者中巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)和Th17細(xì)胞升高水平與甲狀腺自身免疫性損傷呈正相關(guān)，說明MIF與Th17間的相互作用可能參與了HT的發(fā)病機(jī)制及發(fā)展中的甲狀腺特異性自身免疫反應(yīng)。Qin等研究發(fā)現(xiàn)初診HT患者局部甲狀腺組織中IL-17A、IL-23蛋白的表達(dá)及血清中IL-17A、IL-23、INF-γ的水平以及循環(huán)中Th17比例均高于正常人[14,19]，進(jìn)一步說明IL-17A、IL-23、INF-γ及Th17參與了HT的發(fā)病過程，提示與HT的病程相關(guān)，Li等證明了這一觀點(diǎn)，其研究發(fā)現(xiàn)在HT患者甲狀腺組織中Th17、IL-17較健康人增加，且IL-17在HT患者不同腺葉中表達(dá)不均勻，其表達(dá)與間質(zhì)纖維化呈強(qiáng)相關(guān)，與HT病程呈負(fù)相關(guān)，而與甲狀腺上皮細(xì)胞的淋巴細(xì)胞浸潤無關(guān)[20]，提示IL-17可能加重HT甲狀腺組織局部炎癥反應(yīng)，繼而導(dǎo)致甲狀腺局部纖維化。Guan等檢測(cè)HT患者外周血及甲狀腺組織中IL-21、IL-21R、IL-21R mRNA水平及外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-21(+)CD3(+)CD8(-)T比例，結(jié)果顯示未經(jīng)治療的HT患者血清IL-21水平、外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-21(+)CD3(+)CD8(-)T比例及IL-21 mRNA水平、甲狀腺組織中IL-21、IL-21R水平、甲狀腺細(xì)胞及浸潤的淋巴細(xì)胞中IL-21R蛋白表達(dá)均較健康對(duì)照組顯著升高，并檢測(cè)到在體外rhIL-21刺激產(chǎn)生的外周血單個(gè)核細(xì)胞可誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生，提出HT患者中IL-21及IL-21R上調(diào)并通過增強(qiáng)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與HT的發(fā)病[21]。IL-22可由Th17、Th22等分泌，Ruggeri等研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)、未經(jīng)治療的HT患者血清IL-22水平較健康對(duì)照組明顯升高，提出IL-22亦在HT發(fā)病過程中發(fā)揮一定的作用[22]。

2.4 Th22細(xì)胞、細(xì)胞因子與HT

Th22是近年來發(fā)現(xiàn)的Th細(xì)胞的另一個(gè)亞群，其在IL-6的作用下由Th0分化而來，可分泌IL-22，特征性轉(zhuǎn)錄因子為芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)。

Guo等檢測(cè)到新診斷的HT患者外周血中Th1、Th17、Th22、的比例及血清IFN-γ、IL-17A、IL-22的水平均較健康對(duì)照組明顯升高，且發(fā)現(xiàn)Th22的比例與Th17比例呈顯著正相關(guān)，提出Th17與Th22均由IL-6誘導(dǎo)分化，故Th22與Th17在HT的發(fā)病機(jī)制中有相同的途徑和激活環(huán)境，二者協(xié)同作用與HT的發(fā)病過程[19,22]，Bai等的研究也證明了上述觀點(diǎn)，其檢測(cè)到HT患者Th22細(xì)胞水平與血清IL-22水平均明顯升高，且Th22升高水平與血清TPOAb滴度呈正相關(guān)，提出Th22參與HT發(fā)病機(jī)制并與病情活動(dòng)相關(guān)[23]。

如前所述，Guo等發(fā)現(xiàn)新發(fā)、未經(jīng)治療的HT患者IL-22水平較健康對(duì)照升高[19,22]，提示IL-22可能參與HT早期的發(fā)病過程。但Song等的研究并未檢測(cè)到在HT患者中IL-22水平與健康對(duì)照組的顯著差異[24]。所以，尚需進(jìn)一步的研究，以探討IL-22在HT發(fā)病中是否發(fā)揮一定的作用。

2.5 Treg細(xì)胞、細(xì)胞因子與HT

Treg是CD4+T細(xì)胞的另一個(gè)亞群，其細(xì)胞表型為CD4+CD25+Foxp3+，約占CD4+T細(xì)胞的5%～10%，主要分泌TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子，特征性轉(zhuǎn)錄因子是叉頭轉(zhuǎn)錄因子P3(forkhead box P3，F(xiàn)oxP3)。Treg在免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)及維持自身免疫耐受中發(fā)揮重要的作用，從而預(yù)防自身免疫性疾病的發(fā)生。

HT患者血循環(huán)中TPOAb、TgAb顯著升高，而Bossowski等觀察到在未治療的HT患者血液中Treg細(xì)胞比例與TPOAb的濃度呈負(fù)相關(guān)[25]，表明Treg在HT的發(fā)病過程中發(fā)揮抑制作用。Glick等通過研究HT患者與健康對(duì)照組中Treg的功能及數(shù)量，發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能減退患者中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量較健康對(duì)照組并未降低，但其抑制其他淋巴細(xì)胞亞型增殖的能力降低，認(rèn)為由于Treg功能部分失調(diào)，故其免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)及維持自身免疫耐受功能減弱，從而導(dǎo)致HT的發(fā)生[26]，Zha等也持有上述觀點(diǎn)，提出HT患者中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞受損而不能發(fā)揮其功能，進(jìn)而導(dǎo)致HT的發(fā)生發(fā)展[27]。上述研究表明在HT的治療中增加激活的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量可能效果更好。

Treg分泌的IL-10和TGF-β等調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子在誘導(dǎo)外周免疫耐受中發(fā)揮作用，可以阻止AITD的發(fā)生，如IL-10可通過抑制促炎因子和T細(xì)胞的增殖反應(yīng)從而抑制Th1型免疫應(yīng)答和Th2型免疫應(yīng)答，TGF-β可間接的影響T細(xì)胞的活化，并通過減少IL-12R和T-bet的表達(dá)阻止Th1細(xì)胞的分化，通過抑制GATA-3的表達(dá)阻止Th2細(xì)胞的分化[5]，進(jìn)而抑制自身免疫反應(yīng)，預(yù)防自身免疫性疾病的發(fā)生。Inoue等檢測(cè)病情不同的HT患者的IL-10-592A/C多態(tài)性、IL-10基因型，結(jié)果顯示：可以促進(jìn)IL-10產(chǎn)生的CC基因型在病情較重的HT患者中更容易出現(xiàn)，而兩組血清中l(wèi)gG4水平確無顯著差異，提出IL-10基因中功能性592A/C多態(tài)性與HT的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[28]。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，研究證實(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞參與了HT的發(fā)病過程，Th1通過激活CTL和Mφ直接破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞；Th17、Th22細(xì)胞通過誘發(fā)并加重局部炎癥反應(yīng)在HT的發(fā)病過程中發(fā)揮作用；Treg細(xì)胞的數(shù)量減少或功能受損與HT的發(fā)病密切相關(guān)。盡管眾多研究提示HT與免疫功能異常有關(guān)，但導(dǎo)致免疫功能異常的調(diào)節(jié)機(jī)制仍未完全闡明，仍需要進(jìn)一步深入研究。

HT最終結(jié)局多為甲狀腺功能減退，目前治療方法主要是口服左旋甲狀腺素(L-T4)，并定期復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整藥物劑量，但L-T4僅能減輕甲狀腺腫，尚不能阻止病情進(jìn)展，許多人需要終生服藥以維持正常甲狀腺功能。T淋巴細(xì)胞具有多效性及網(wǎng)格性特點(diǎn)，多種細(xì)胞因子相互聯(lián)系協(xié)同作用于疾病進(jìn)展過程，故通過對(duì)T淋巴細(xì)胞因子的研究，有望發(fā)現(xiàn)應(yīng)用細(xì)胞因子療法治療HT的新途徑，以徹底治愈HT，減少甲狀腺功能減退的發(fā)生。

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Research progress of CD4+T lymphocytes in pathogenesis of hashimoto’s thyroiditis

MAQainqain,YUShipeng

(Jining Medical University,Jining 272067,China)

Hashimoto’s thyroiditis (HT) is the most common cause of hypothyroidism in thyroid disease.It is reported that there are 10%～15% of HT will result in subclinical hypothyroidism，and 0.1%～2% will result in hypothyroidism.So far,the pathogenesis of HT is not fully understood.As an autoimmune thyroid disease,CD4+T lymphocytes and their cytokines play an important role in the development of the disease.This review provides a summary of the relationship between CD4+T lymphocytes and their cytokines with Hashimoto’s thyroiditis.

Hashimoto’s thyroiditis;Pathogenesis;CD4+T lymphocytes

10.3969/j.issn.1000-9760.2015.06.015

R581.4

A

1000-9760(2015)12-434-05

2015-11-11)

△ [通信作者]于世鵬，E-mail：yushipengjn@163.com