唐　琪，布文奐，王丹丹，辛　穎，徐曉薇，孫宏晨

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)院病理科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

自噬與凋亡的相互作用及其對(duì)腫瘤發(fā)展過程影響的研究進(jìn)展

唐琪，布文奐，王丹丹，辛穎，徐曉薇，孫宏晨

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)院病理科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

自噬與凋亡是細(xì)胞程序性死亡的2種方式，均涉及一系列基因的激活、表達(dá)及調(diào)控。自噬與凋亡對(duì)于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)和正常的生長(zhǎng)發(fā)育有重要的意義，并且在腫瘤的發(fā)展過程中也起到不同程度的調(diào)控作用。自噬與凋亡在發(fā)生過程中存在著某些交叉串?dāng)_，使二者之間能夠發(fā)生相互作用，而這種相互作用又對(duì)腫瘤的發(fā)展產(chǎn)生復(fù)雜的影響。本文分別從自噬與凋亡的發(fā)生過程、自噬與凋亡之間的相互作用和自噬與凋亡對(duì)腫瘤發(fā)展過程的影響作一綜述。

自噬；細(xì)胞凋亡；調(diào)控；相互作用；腫瘤

自噬和凋亡是機(jī)體在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過程中發(fā)展起來(lái)的一種細(xì)胞死亡機(jī)制，其有利于清除機(jī)體內(nèi)無(wú)用的、有害的或癌變的細(xì)胞，對(duì)于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)等有重要意義。其中，經(jīng)典的細(xì)胞凋亡被稱為Ⅰ型程序性細(xì)胞死亡，自噬性細(xì)胞死亡又稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡。二者的發(fā)生都是由一定的“程序”所調(diào)控，比如各種相關(guān)基因和蛋白質(zhì)等。自噬和凋亡與腫瘤關(guān)系密切，而且自噬與凋亡間的串?dāng)_，使二者之間能夠相互影響，進(jìn)而對(duì)癌癥治療產(chǎn)生不同程度的影響。因此，掌握自噬與凋亡的發(fā)生過程、兩者間相互關(guān)系及其對(duì)腫瘤的影響，可以為研究者進(jìn)行抗癌治療的研究提供新的思路。

1　自噬的發(fā)生過程及調(diào)控

自噬是一種應(yīng)激反應(yīng)，通常在饑餓、缺氧、放射和化療藥物等刺激作用下被觸發(fā)。按照自噬的發(fā)生特點(diǎn)，將其分為3種類型：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。其中通常所說(shuō)的自噬即巨自噬，是一種細(xì)胞自我消耗的過程，其特點(diǎn)是用雙層膜囊泡(即自噬體)包裹大量的細(xì)胞內(nèi)待降解物，如長(zhǎng)壽蛋白質(zhì)及受損的細(xì)胞器等，并將這些待降解物運(yùn)送到溶酶體處降解[1]。自噬通過降解過多的、受損的或有害的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，以維持重要細(xì)胞成分的含量，從而達(dá)到保持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作用[2]。

整個(gè)自噬過程可分為自噬的啟動(dòng)、自噬體的形成(包括囊泡成核、擴(kuò)張生長(zhǎng)和完成)、成熟和降解4個(gè)階段：①自噬的啟動(dòng)。在營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)期，雷帕霉素靶蛋白mTOR與unc-51類自噬激活激酶1/2(unc-51 like autophagy activating kinase1/2,ULK1/2)復(fù)合體分離，使ULK1/2發(fā)生脫磷酸作用，進(jìn)而誘導(dǎo)自噬相關(guān)基因13(autophagy associated gene 13,ATG13)和FAK家族相互作用蛋白200(FAK-family interacting protein of 200 kDa,FIP200)與ULK1/2結(jié)合，形成ULK1/2-ATG13-FIP200復(fù)合體，啟動(dòng)自噬；②自噬體的形成。磷脂酰肌醇3激酶家族Ⅲ(phosphatidylinositol 3 kinase class Ⅲ,PI3KC3，或稱為Vps34)、p150(或稱為Vps15)和自噬基因Beclin1結(jié)合形成復(fù)合體，參與囊泡成核過程。自噬小泡生長(zhǎng)和自噬體形成過程則由2個(gè)泛素樣結(jié)合系統(tǒng)ATG12和ATG8/LC3直接調(diào)控。其中，ATG7激活A(yù)TG12，使其在與ATG5結(jié)合之前，暫時(shí)與ATG10結(jié)合。隨后，ATG5進(jìn)一步與ATG16相互作用形成ATG12-ATG5-ATG16復(fù)合體。前體蛋白proLC3被ATG4加工成LC3-Ⅰ，LC3-Ⅰ通過ATG3和ATG7可逆性結(jié)合到磷脂酰乙醇胺PE的羥基端，從而在自噬體表面形成LC3-Ⅱ；③自噬體的成熟。自噬體與溶酶體融合，形成自噬性溶酶體。該過程與溶酶體膜糖蛋白LAMP1和LAMP2以及Ras癌基因相關(guān)蛋白R(shí)ab7A、UVRAG等相關(guān)。其中，UVRAG能促進(jìn)自噬體與其靶蛋白結(jié)合的蛋白質(zhì)至自噬體膜進(jìn)而激活Rab7，最終促進(jìn)自噬體與溶酶體的融合；④自噬體的降解。自噬性溶酶體內(nèi)的物質(zhì)被溶酶體水解酶所降解，在這個(gè)過程中產(chǎn)生的氨基酸和其他成分被釋放出來(lái)，為細(xì)胞提供氨基酸和能源[3]。

2　凋亡的發(fā)生過程及調(diào)控

凋亡是一種典型的程序性細(xì)胞死亡途徑。正常情況下，凋亡能夠維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，當(dāng)有害物質(zhì)存在時(shí)，則作為一種防御機(jī)制發(fā)揮作用。多種刺激可以誘發(fā)凋亡：包括內(nèi)源性刺激，如活性氧(reactive oxygen species,ROS)引起的氧化性損傷、缺氧和細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加；外源性刺激，如細(xì)菌性病原體、毒素、生長(zhǎng)因子和激素等。

根據(jù)誘發(fā)凋亡的刺激來(lái)源，凋亡主要分為2種途徑：①內(nèi)源性途徑。細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號(hào)觸發(fā)內(nèi)在途徑，激活各種單BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)?；罨脑擃惖鞍踪|(zhì)與Bcl-2家族中抗凋亡蛋白結(jié)合，從而阻止其與多結(jié)構(gòu)域的促凋亡蛋白BAX和BAK結(jié)合。隨后，在線粒體外膜上形成BAX和(或)BAK的同二聚體，增加線粒體膜透化作用，形成釋放細(xì)胞色素C及其他凋亡效應(yīng)器的通道。細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶活化因子1(apoptotic protease activating factor-1,APAF-1)及caspase 9相結(jié)合形成復(fù)合體，稱為凋亡小體。凋亡小體激活下游的效應(yīng)caspase酶，即caspase 3和caspase 6等，從而引起凋亡性細(xì)胞死亡[4]；②外源性途徑。起始于特定死亡受體的刺激，該受體與其相應(yīng)的配體結(jié)合，如腫瘤壞死因子受體(TNFR)與其配體TNF結(jié)合。受體與配體結(jié)合使這些死亡受體發(fā)生三聚反應(yīng)，導(dǎo)致其死亡域聚集和FADD、caspase 8及caspase 10的招募，形成誘導(dǎo)死亡的信號(hào)復(fù)合體(DISC)。在DISC內(nèi)加工的caspase 8/10觸發(fā)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致凋亡性細(xì)胞死亡[5]。

3　自噬與凋亡之間相互作用的分子機(jī)制

雖然自噬與凋亡被視為細(xì)胞死亡的2種途徑，但二者并不是獨(dú)立存在的。某些調(diào)控自噬和凋亡的基因及信號(hào)通路等可以發(fā)生交叉串?dāng)_，從而使自噬與凋亡之間起到相互調(diào)節(jié)的作用。自噬與凋亡之間相互作用的節(jié)點(diǎn)包括Beclin1與Bcl-2間的相互作用、caspase對(duì)Beclin1的剪切作用、UVRAG-BAX間的相互作用、ATG12-ATG3間的相互作用、ATG12-Mcl-1間的相互作用、Calpain介導(dǎo)的ATG5的剪切作用和抑癌基因p53的交叉調(diào)節(jié)作用等。

3.1Beclin1與Bcl-2間的相互作用Beclin1是一種重要的自噬調(diào)節(jié)因子，其最初作為一種能與Bcl-2相互作用的蛋白質(zhì)被人們所認(rèn)識(shí)[6]，后來(lái)又被證明能與PO3KC3和p150相結(jié)合形成對(duì)自噬非常重要的囊泡成核復(fù)合體。因此，Beclin1-Bcl-2是自噬與凋亡間第一個(gè)確定的分子連接。當(dāng)Beclin1表達(dá)水平升高時(shí)，可將促凋亡蛋白BAK/BAX從與Bcl-2的結(jié)合中釋放出來(lái)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡；而Bcl-2表達(dá)下降時(shí)則可能導(dǎo)致更多的Beclin1依賴性自噬[7-8]。近年來(lái)研究[9]顯示:抗凋亡蛋白Bcl-2的抑制劑ABT-373能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制Beclin1與Bcl-XL的結(jié)合，并減弱Beclin1與Bcl-2的結(jié)合，因而釋放Beclin1以促進(jìn)Beclin1依賴性自噬。

3.2caspase對(duì)Beclin1的剪切作用caspase能夠調(diào)控Beclin1對(duì)自噬和凋亡的調(diào)節(jié)作用。caspase對(duì)Beclin1的剪切降低了細(xì)胞內(nèi)Beclin1的水平，進(jìn)而減弱自噬的水平。Beclin1中有3個(gè)caspase剪切位點(diǎn)：D133、D146和D149[10-12]。Wirawan等[10]研究發(fā)現(xiàn):在Ba/F3細(xì)胞中，IL-3消耗的初期，能上調(diào)自噬水平，然而，隨著生長(zhǎng)因子持續(xù)性地被消耗，發(fā)現(xiàn)Beclin1的D133和D149位點(diǎn)被剪切，使Beclin1失去了調(diào)節(jié)自噬的能力，最終自噬減弱，凋亡被激活。

3.3UVRAG與BAX間的相互作用UVRAG能激活Beclin1/PI3KC3復(fù)合體，促進(jìn)自噬小體的形成及成熟，是一種重要的自噬效應(yīng)分子。此外，UVRAG也能與BAX相互作用進(jìn)而調(diào)節(jié)凋亡。UVRAG 的C2域與BAX結(jié)合，UVRAG過度表達(dá)能夠抑制BAX向線粒體移位，同時(shí)抑制線粒體膜電位MMP下降及細(xì)胞色素C釋放，最終抑制凋亡發(fā)生[13]。同樣在人早幼粒白血病HL60細(xì)胞和人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞中，抑制UVRAG的表達(dá)能夠明顯增強(qiáng)凋亡同時(shí)減弱自噬。此外，在自噬基因缺陷的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，沉默UVRAG能增強(qiáng)阿霉素誘導(dǎo)的凋亡[7]。

3.4ATG12與ATG3間的相互作用研究[14]發(fā)現(xiàn):缺少ATG12-ATG3 結(jié)合的細(xì)胞中，線粒體解偶聯(lián)藥物誘導(dǎo)的凋亡水平減弱。調(diào)節(jié)ATG12與ATG3結(jié)合的因子，可能在調(diào)節(jié)自噬與凋亡相對(duì)水平的過程中也起到重要作用，這提示抗癌治療時(shí)可以針對(duì)ATG12，有選擇性地增加或減少ATG12與ATG3的結(jié)合，從而調(diào)節(jié)相關(guān)的自噬或凋亡水平。

3.5ATG12與Mcl-1間的相互作用ATG12能與Bcl-2家族中的抗凋亡蛋白尤其是Mcl-1結(jié)合，從而阻止該類蛋白與促凋亡蛋白結(jié)合，最終誘導(dǎo)凋亡發(fā)生[15]。在各種癌癥中均能觀察到Mcl-1的過表達(dá)，這類腫瘤細(xì)胞能夠耐受化療藥物誘導(dǎo)的凋亡。與其他的抗凋亡蛋白不同，Mcl-1的半衰期非常短，因此可以在抑制Mcl-1的基礎(chǔ)上，使Mcl-1依賴性腫瘤細(xì)胞對(duì)化療誘導(dǎo)的凋亡迅速敏感化來(lái)對(duì)抗腫瘤[7]。

3.6Calpain對(duì)ATG5的剪切作用有研究[16]表明：鈣蛋白酶Calpain能剪切ATG5，進(jìn)而激發(fā)凋亡性細(xì)胞死亡。剪切產(chǎn)物為ATG5的氨基端片段，其能從胞漿移動(dòng)至線粒體內(nèi)。在發(fā)生凋亡的細(xì)胞內(nèi)同時(shí)存在完整的ATG5和被剪切縮短的ATG5，然而，只有剪切后的ATG5才能與抗凋亡蛋白Bcl-XL發(fā)生免疫共沉淀，從而觸發(fā)細(xì)胞色素C的釋放和caspase的激活。因此，被剪切的ATG5失去其誘導(dǎo)自噬的能力，反而變?yōu)橐环N促凋亡蛋白，通過抑制Bcl-2等抗凋亡蛋白的功能，最終激活線粒體依賴性凋亡。

3.7p53的調(diào)節(jié)作用p53是由TP53基因編碼的一種抑癌基因，其在細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞死亡中起到重要的作用。p53既能激活內(nèi)源性的，也能激活外源性的凋亡途徑。細(xì)胞核內(nèi)的p53通過增加死亡受體(如Fas受體和TRAIL受體)的表達(dá)觸發(fā)外源性凋亡途徑[16]。在內(nèi)源性途徑中，核p53激活促凋亡蛋白，如PUMA、NOXA、BAX和BID的表達(dá)，導(dǎo)致MMP增加，細(xì)胞色素C釋放并激活caspase 9和caspase 8，使細(xì)胞發(fā)生凋亡。同時(shí)，胞漿中p53轉(zhuǎn)移至線粒體，并與Bcl-2/Bcl-XL形成復(fù)合體，從而釋放出促凋亡蛋白BAX和BAK，觸發(fā)凋亡[7]。與p53促進(jìn)凋亡的作用相反，胞漿和胞核內(nèi)的p53在調(diào)節(jié)自噬中起相互矛盾的2種作用。胞漿中p53通過滅活A(yù)MP激酶進(jìn)而激活mTOR通路來(lái)抑制自噬[17]。此外，其也能通過與自噬相關(guān)蛋白FIP200的相互作用，阻礙ULK1-FIP200-ATG13-ATG101復(fù)合體的激活，抑制自噬體的形成，從而達(dá)到抑制自噬的目的[18]。與胞漿中p53的作用不同，胞核中的p53激活Cdc42/JNK1激酶，觸發(fā)Bcl-2在T56、S70、T74和S87等處磷酸化，磷酸化后的Bcl-2不能與Beclin1結(jié)合，Beclin1被釋放出來(lái)，最終誘導(dǎo)自噬發(fā)生[7]。

4　自噬和凋亡在腫瘤發(fā)展過程中的作用

4.1自噬在腫瘤發(fā)展過程中的作用自噬在腫瘤發(fā)展過程中起相互矛盾的2種作用：①自噬維持腫瘤細(xì)胞生存，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。一方面，自噬吞噬降解受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，減輕損害。另一方面，自噬使腫瘤細(xì)胞耐受某些應(yīng)激刺激，如缺氧、饑餓、放療及化療，甚至在長(zhǎng)期的應(yīng)激作用下，自噬也可以維持細(xì)胞的長(zhǎng)期生存。自噬促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，這種休眠的腫瘤細(xì)胞能夠在環(huán)境變得更為有利時(shí)解除休眠，恢復(fù)生長(zhǎng)[19]；②自噬促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，抑制腫瘤發(fā)展。自噬通過降解長(zhǎng)壽蛋白質(zhì)和缺陷細(xì)胞器來(lái)控制細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，此外，也通過限制炎癥、消除有毒的蛋白質(zhì)并移除受損的線粒體來(lái)抑制腫瘤發(fā)展[20]。甚至長(zhǎng)期的應(yīng)激作用、過度的細(xì)胞損傷均可能過度刺激自噬從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，最終抑制腫瘤發(fā)展。

4.2凋亡在腫瘤發(fā)展過程中的作用在多細(xì)胞生物體中，有害的細(xì)胞如惡性細(xì)胞等通過凋亡以一種無(wú)害的方式被清除[5]。凋亡是腫瘤細(xì)胞死亡的主要原因，凋亡受損或缺失有利于腫瘤的發(fā)展。若改變調(diào)控凋亡的因子，比如Bcl-2家族蛋白的表達(dá)，會(huì)對(duì)機(jī)體造成不利的影響。凋亡抑制會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞從免疫監(jiān)管中逃脫，并最終導(dǎo)致耐藥腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增[7]。

4.3自噬與凋亡之間的相互關(guān)系及其對(duì)腫瘤發(fā)展過程的影響由于各種調(diào)節(jié)因子對(duì)自噬和凋亡的調(diào)控，使自噬和凋亡之間存在著復(fù)雜的關(guān)系。通常自噬與凋亡之間的關(guān)系大致分為3種：①促進(jìn)關(guān)系。Cui等[21]研究發(fā)現(xiàn)：東凌草素能誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡，若用自噬抑制劑3-MA預(yù)處理后，可發(fā)現(xiàn)能夠明顯降低自噬水平和凋亡率。此外，相比于單獨(dú)使用東凌草素，將其與3-MA混合后能上調(diào)ERK的磷酸化并下調(diào)JNK和P38激酶的磷酸化作用，這些都提示經(jīng)東凌草素處理的MCF-7細(xì)胞中，自噬能夠促進(jìn)凋亡的發(fā)生，從而抑制腫瘤的發(fā)展。②拮抗關(guān)系。Song等[22]發(fā)現(xiàn)：放射療法和鉑化合物使鼻咽癌細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡，但加入3-MA抑制自噬后細(xì)胞的增殖能力明顯下降，而且部分細(xì)胞有典型凋亡形態(tài)學(xué)改變，提示3-MA促進(jìn)了凋亡的發(fā)生，表明自噬與凋亡之間是對(duì)抗的關(guān)系，自噬對(duì)腫瘤的發(fā)展起促進(jìn)作用。Wu等[23]研究也證明了這一點(diǎn)。該實(shí)驗(yàn)用硼替佐米分別與自噬抑制劑3-MA及氯喹結(jié)合后處理非小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用硼替佐米相比，實(shí)驗(yàn)組均能明顯增強(qiáng)凋亡的水平，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。③合作關(guān)系。自噬和凋亡協(xié)作引起細(xì)胞死亡，兩者可能同時(shí)發(fā)生；或者當(dāng)其中一個(gè)程序受到阻礙或抑制時(shí)，另一個(gè)程序被激活并繼續(xù)完成細(xì)胞死亡過程。研究[24]證實(shí)：凋亡和自噬間有協(xié)同關(guān)系，如用三氧化二砷治療T淋巴細(xì)胞白血病時(shí)，同時(shí)激活了自噬和凋亡，二者協(xié)同作用促進(jìn)細(xì)胞死亡[25]。另一項(xiàng)研究[26]用維生素K2治療HL-60白血病時(shí)，發(fā)現(xiàn)自噬和凋亡是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞死亡必需的過程，此外，當(dāng)Bcl-2抑制凋亡后，自噬的作用尤其突出。在上述體系中，自噬和凋亡作用的結(jié)果是相同的，甚至是共同協(xié)作完成腫瘤細(xì)胞的消除，及至最終的腫瘤抑制。

5　展　望

基于自噬、凋亡以及二者相互作用后對(duì)腫瘤的發(fā)展過程產(chǎn)生的復(fù)雜影響，尤其是對(duì)于腫瘤耐藥耐輻射的影響，國(guó)內(nèi)外學(xué)者都在探討如何利用自噬與凋亡的作用關(guān)系，促進(jìn)對(duì)腫瘤的抑制，使抗癌治療更加有效。雖然目前已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，然而，自噬與凋亡間相互作用的確切機(jī)制仍不十分清楚。此外，自噬與凋亡的關(guān)系與腫瘤細(xì)胞的類型及所處的環(huán)境密切相關(guān)，然而這種關(guān)聯(lián)性及規(guī)律性仍有待于研究發(fā)現(xiàn)。但可以確定的是，如何利用好自噬與凋亡之間的關(guān)系，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到理想的抗癌效果仍將是今后研究的重點(diǎn)。

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Advance research on interaction between autophagy and apoptosis and its influence in development of tumors

1671-587Ⅹ(2015)06-1303-04

10.13481/j.1671-587x.20150640

2015-02-06

國(guó)家自然科學(xué)基金資助課題(8132010801,81271111)

唐琪(1986-)，女，黑龍江省訥河市人，在讀醫(yī)學(xué)碩士，主要從事納米材料載藥或載基因治療方面的研究。

孫宏晨，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師(Tel：0431-88796010，E-mail：hcsun@mail.jlu.edu.cn)

R730.23

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