李道爽，孫夕林，申寶忠

膠質(zhì)瘤是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的并且是顱內(nèi)最常見的腦原發(fā)性腫瘤，其中惡性比例約占50%[1]。目前影像診斷膠質(zhì)瘤最常用的方法為磁共振成像（MRI）和計算機X線斷層掃描（CT）兩種方法。MRI因其空間分辨率較高，可以多方位、多序列成像因而成為膠質(zhì)瘤診斷的首選方法。但是MRI的信號特點不具有特異性，并且增強MRI不能準(zhǔn)確反映膠質(zhì)瘤的細胞代謝、血管生成等生物特性[2]。所以如何對膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為進行全面準(zhǔn)確的判斷是影像學(xué)需要克服的一個難題。美國哈佛大學(xué)分子影像中心Weissleder等[3]在1999年首次提出分子影像學(xué)的概念，通過使用高特異的探針，無創(chuàng)地與體內(nèi)細胞特定的分子靶位結(jié)合，以影像方式反映分子水平的變異信息以便在細胞和分子水平上定性和定量地研究活體的生物過程。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）集核物理、放射化學(xué)、分子生物學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)于一身，可以無創(chuàng)地對血流灌注、物質(zhì)代謝、基因表達等進行分子水平的顯像因而是腫瘤分子影像的代表[4]。此外，PET分子影像技術(shù)探測靈敏度高，在納摩爾甚至皮摩爾水平的探針濃度下就能獲得理想的圖像質(zhì)量，而MRI由于探測靈敏度有限，即使在分子探針濃度較高的情況下獲得的信號也非常小。分子影像技術(shù)中高靈敏和高特異性的分子探針的制備和應(yīng)用是最為關(guān)鍵的技術(shù)。只有研制對腫瘤有高靈敏和高特異性的分子探針再通過先進的分子影像技術(shù)（例如PET）對獲得的生物信號進行放大，才能推動膠質(zhì)瘤乃至其它腫瘤的分子影像的發(fā)展。

葡萄糖代謝顯像

惡性腫瘤由于代謝旺盛會導(dǎo)致葡萄糖的消耗增加。因此將正電子核素18F標(biāo)記在葡萄糖上即18F-氟脫氧葡萄糖（18FFDG）可準(zhǔn)確反映體內(nèi)器官／組織的葡萄糖代謝水平，因此18FFDG被譽為“世紀分子”，是目前PET顯像最廣泛應(yīng)用的示蹤劑[5]。由于腫瘤的增殖活性和腫瘤對氟脫氧葡萄糖的攝取關(guān)系密切，18F-FDG PET對腫瘤的分型，分級以及對腫瘤的增殖活性的評估有重要作用[6]。然而18F-FDG PET顯像也有一些不足之處，例如18F-FDG是一種非特異性示蹤劑，18F-FDG PET顯像提供的有關(guān)病灶信息較少，只能反應(yīng)病灶代謝的高低情況，因此對均表現(xiàn)為高代謝的惡性腫瘤或均表現(xiàn)為低代謝的良性腫瘤的具體類型不能進一步區(qū)分；其次，雖然大多數(shù)腦膠質(zhì)瘤呈現(xiàn)不同程度的高18F-FDG攝取灶，但一些影響18F-FDG攝取的因素如腫瘤的大小、組織學(xué)類型及不同級別腫瘤所占比例等會導(dǎo)致假陰性的結(jié)果的產(chǎn)生；而且一些非腫瘤性疾病，如炎癥、癲癇發(fā)作期等則會造成18F-FDG攝取較高，導(dǎo)致假陽性結(jié)果的產(chǎn)生。除此之外，F(xiàn)DG在大腦皮層和灰質(zhì)的高濃聚也會對位于此處的膠質(zhì)瘤的診斷造成困難。

氨基酸代謝顯像

在膠質(zhì)瘤分子影像研究中，氨基酸示蹤劑11C-蛋氨酸（11CMET）最為常用。由于正常腦組織不以氨基酸為能量來源，使得11C-MET在正常腦組織中攝取較低，而腫瘤細胞可以過度利用氨基酸，因此11C-MET在腫瘤的檢測和勾畫方面具有較高的特異 性[7]。Yamamoto等[8]對5例低級別膠質(zhì)瘤（WHOⅡ級），3例間變型星形細胞瘤（WHOⅢ級），7例惡性膠質(zhì)瘤（WHOⅣ級）共15例患者分別行18F-FDG及11C-MET PET顯像，結(jié)果顯示11C-MET在15例患者中的攝取程度均明顯增高，其診斷敏感度為100%，而18F-FDG的診斷敏感度僅為40%。但是11C-MET作為膠質(zhì)瘤分子影像的探針也存在一些弊端，例如某些良性病灶造成的局部血流增加、炎細胞浸潤等也可以出現(xiàn)11C-MET攝取進而造成假陽性結(jié)果。Zhao等[9]在鼠的左右腓腸肌上分別接種桔橙紅球菌和異源鼠C6膠質(zhì)瘤細胞，建立攜帶肉芽腫和腫瘤的鼠模型。在接種10d后注射11C-MET，并用小動物PET進行動態(tài)11C-MET PET成像，在禁食過夜后的第二天又對模型注射18F-FDG，同時行動態(tài)18F-FDG PET成像。計算時間-活性曲線，靜態(tài)顯像和病變的平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值。結(jié)果顯示肉芽組織和腫瘤組織對11C-MET攝取的動態(tài)分布有顯著差異而在11C-MET的靜態(tài)分析中兩者無明顯差別。而腫瘤和肉芽組織中的18F-FDG的動態(tài)分布和靜態(tài)分析都無差異。此結(jié)果表明動態(tài)11C-MET PET成像對區(qū)分肉芽腫病變中的惡性腫瘤有一定的價值。

在腫瘤勾畫方面，許多研究表明[10]分子成像對原發(fā)腫瘤邊界的劃定往往大于解剖成像（如MRI）的結(jié)果，這可能與血腦屏障完整的瘤區(qū)MRI成像缺乏對比增強有關(guān)。與FDG PET相比MET PET能更好的顯示腫瘤邊界，而且有助于研究腫瘤浸潤與功能性腦區(qū)的聯(lián)系，從而為臨床實施范圍更準(zhǔn)確的腦腫瘤外科切除提供有力幫助。

核苷酸代謝顯像

18F-氟胸腺嘧啶（18F-FLT）是胸腺嘧啶類似物，在細胞質(zhì)中與DNA合成期表達有關(guān)的胸苷激酶-1（TK-1）作用于18F-FLT生 成18F-FLT-磷酸鹽，18F-FLT-磷酸鹽滯留在細胞內(nèi)不參與DNA的進一步合成[11]。腫瘤組織DNA合成劇增，而炎癥細胞和其他良性病變多為成熟細胞，DNA合成活性很低，所以可以通過18F-FLT顯示TK-1的活性這一特點對腫瘤細胞分裂增殖情況進行顯像。van Waarde等[12]對神經(jīng)膠質(zhì)瘤合并無菌性炎癥的裸鼠模型中發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤和炎癥病灶中都有18F-FDG的攝取，而18F-FLT僅在腫瘤病灶中有攝取。18F-FLT還對膠質(zhì)瘤的級別和增殖能力的評估有一定價值，Yamamoto等[13]對56例接受18F-FLT PET檢查的膠質(zhì)瘤患者（新發(fā)患者36例，復(fù)發(fā)患者20例）進行回顧性研究，測量腫瘤和正常對側(cè)大腦半球的標(biāo)準(zhǔn)攝取值，計算靶組織和非靶組織比值（T／N比值）。結(jié)果顯示不同級別的新發(fā)膠質(zhì)瘤的T／N比值有明顯差異，并且高級別和低級別的新發(fā)膠質(zhì)瘤的T／N比值都和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的T／N比值也都有差別。表明18F-FLT PET可用于膠質(zhì)瘤，尤其是新發(fā)膠質(zhì)瘤的分級的評估。然而18F-FLT和18F-FDG一樣均為非特異性顯像劑，所以腫瘤細胞增殖的數(shù)量、病灶的大小和18F-FLT與TK-1的親和力低于正常胸腺嘧啶等因素都會對18F-FLT PET的診斷結(jié)果造成影響。

RGD肽PET顯像

RGD肽是含有精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸（Arg-Gly-Asp）序列的一類短肽，具有能夠特異結(jié)合細胞表面的整合素的特點。研究表明對腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及血管生成起重要作用的整合素αvβ3在骨肉瘤、肺癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤等多種腫瘤細胞表面和新生血管內(nèi)皮細胞中高表達，而在正常細胞和血管中呈低水平表達[14]。用正電子放射性核素18氟（18F）標(biāo)記含RGD基序的多肽，然后用正電子放射性型計算機斷層掃描儀（PET／CT）進行顯像可無創(chuàng)性地在活體上顯示腫瘤生長過程中ανβ3受體的表達量變化，可間接反映新生血管生成及腫瘤的增長情況，在腫瘤的診斷及臨床治療的療效評價方面具有重要價值。所以，外源性RGD肽競爭性結(jié)合腫瘤細胞表面的整合素受體αvβ3得到了廣泛研究。Chen等[15]報道將18F標(biāo)記的環(huán)狀RGD肽c（RGDyK）（[18F]FB-RGD）并在皮下和原位腦膠質(zhì)瘤模型中對整合素的表達進行顯像，具有較好的腫瘤／背景比率，但肝膽管排泄和腫瘤清楚率較快對其臨床應(yīng)用造成了限制。吳等[16]采 用 一 種 新 型PET受 體 靶 向 顯 像 劑18F-AlF-NOTAPRGD2，將其經(jīng)尾靜脈注入荷有U87MG膠質(zhì)瘤的裸鼠體內(nèi)后行體內(nèi)放射性生物學(xué)分布和PET／CT顯像研究。結(jié)果顯示18FAlF-NOTA-PRGD2能靶向腫瘤病灶，靜脈注射后1h和2h腫瘤攝取量分別達4.14±1.44、2.80±1.18%ID／g（t＝1.910，P＝0.070），腫瘤／腦比值分別達2.95±0.61、5.21±2.62（t＝-1.686，P＝0.167）。雖然存在肝膽排泄，但是在注射顯像劑1h后肝臟的放射性分布已降到比較低的水平（腫瘤／肝＝2.02±0.50）。另外值得重視的是骨骼的放射性分布也一直很低，提示18F-AlF-NOTA-PRGD2的體內(nèi)穩(wěn)定性很好，無脫氟現(xiàn)象。

PD153035PET顯像

近年來表皮生長因子受體（EGFR）的過表達和其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路例如RAS-RAF-MAPK的活化，已經(jīng)被認為在惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用[17，18]。Verhaak等[19]報道稱在惡性程度最高的膠質(zhì)母細胞瘤中有97%出現(xiàn)EGFR擴增，而在其他亞型和低級別的膠質(zhì)瘤中EGFR則很少表達。此外，膠質(zhì)母細胞瘤中EGFR信號升高也已被證實與復(fù)發(fā)間隔變短和生存率下降有關(guān)聯(lián)[20]。因此，應(yīng)用抗體或酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對EGFR進行靶向抑制是一種非常有效的膠質(zhì)瘤治療方法。已有研究表明EGFR擴增或過表達的膠質(zhì)瘤患者較EGFR低表達或不表達的患者對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）具有更好的反應(yīng)。因此在適合靶向藥物治療的患者篩選中，如何對腫瘤組織EGFR水平的評估是需要首先解決的問題。而現(xiàn)有的生物學(xué)標(biāo)志物的檢測方法，如免疫組織化學(xué)法（IHC）劑酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）等，多為有創(chuàng)性檢查，且不能全面評價腫瘤組織內(nèi)EGFR的水平及活性狀態(tài)。

喹唑啉衍生物之一PD153035已被證明是一種特異性較高的EGFR胞內(nèi)區(qū)ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑。而且，11C標(biāo)記的PD153035不僅有較高的比放射性和放射化學(xué)純度，而且具有更高的生物穩(wěn)定性和更低的基礎(chǔ)代謝率。目前11CPD153035已經(jīng)作為PET示蹤劑來測量體內(nèi)腫瘤中EGFR的表達情況[21]。Sun等[22]對11名經(jīng)病理證實的膠質(zhì)瘤患者在手術(shù) 前 行11C-PD153035PET／CT檢 查。將MRI圖 像 與11CPD153035PET／CT圖像進行結(jié)合，在每個腫瘤腦組織中不同的11C-PD153035攝取區(qū)選取2個樣本并且在正常腦組織中選取1個樣本，通過立體定位技術(shù)將選取的樣本作為活檢靶區(qū)。以感興趣區(qū)中最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）對放射活性濃度進行分析。活檢組織中EGFR的表達情況用免疫組化染色和免疫蛋白印跡法分析。用感興趣區(qū)中最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值與對側(cè)正常大腦半球白質(zhì)中的攝取值之比（SUVmax／WM）反映感興趣區(qū)中EGFR的表達水平，并與免疫組化染色和免疫蛋白印跡法分析所得的EGFR表達情況進行關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示8名膠質(zhì)母細胞瘤患者中有6名患者腫瘤顯像清晰，而另外5名EGFR不表達或低表達（2例膠質(zhì)母細胞瘤，1例間變性星形細胞瘤，2例少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤）患者沒有明顯的11C-PD153035攝取。SUVmax／WM比值與免疫組化染色和免疫蛋白印跡法分析所得結(jié)果有正向關(guān)性。此結(jié)果表明11C-PD153035PET／CT檢查是人膠質(zhì)母細胞瘤有效的EGFR靶向分子成像方法，并且在適合EGFR靶向治療的患者的篩選中以及在惡性膠質(zhì)瘤早期靶向治療反應(yīng)的評估中將發(fā)揮重要作用。

隨著分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)以及材料化學(xué)的不斷進步。這些學(xué)科與影像學(xué)交叉的機會越來越多，使分子影像學(xué)正在從抽象的概念向?qū)嵺`中轉(zhuǎn)換，成為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果向臨床應(yīng)用過渡的橋梁。如今，對膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)及基因組學(xué)的認識越來越清晰，借助分子影像學(xué)對膠質(zhì)瘤進行分子水平檢測的重要性已被廣泛認同。雖然大多數(shù)的分子影像研究還處于實驗階段，但隨著分子探針的不斷改進和成像技術(shù)的日益完善，相信在不久的將來分子影像學(xué)在臨床應(yīng)用中會彰顯其巨大的魅力。

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