黃文權(quán) 陳俏潔 彭琳 謝廣超 李瓊 郭衛(wèi) 凌亞興 王志海何國林 黃云平

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是常見的腦卒中類型，占首次卒中的10%~15%，起病急，病情變化快，致殘致死率高。腦出血患者80%~90%在發(fā)病后或病程中出現(xiàn)發(fā)熱，體溫越高，卒中預(yù)后越差，卒中后發(fā)熱與致殘率和病死率增高關(guān)系密切[1]。卒中的神經(jīng)損傷及預(yù)后與體溫改變有關(guān)，發(fā)熱與卒中后不良預(yù)后密切相關(guān)[1-2]。但發(fā)熱原因很多，急性腦卒中患者可因肺部、泌尿系感染及壓瘡、導(dǎo)管相關(guān)性感染等導(dǎo)致細菌感染性發(fā)熱，也可因顱內(nèi)高壓致中樞性發(fā)熱、脫水熱、出血后吸收熱、病毒感染、再出血、疼痛等多種原因出現(xiàn)非細菌感染性發(fā)熱，往往難以鑒別[3]。對于不同原因?qū)е碌哪X出血發(fā)熱的治療方案截然不同，感染并不是導(dǎo)致臨床上炎癥表現(xiàn)的唯一原因，早期鑒別診斷發(fā)熱原因?qū)εR床用藥至關(guān)重要。血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）作為全身細菌感染的重要標(biāo)志物，能特異性區(qū)分細菌感染和其他原因?qū)е碌难装Y反應(yīng)，已被廣泛應(yīng)用于各種感染性疾病的早期診治，對臨床合理使用抗菌藥具有重要指導(dǎo)意義[4-7]。本研究探討動態(tài)監(jiān)測血清PCT值變化對指導(dǎo)腦出血患者發(fā)熱抗感染治療的作用，以期為臨床合理使用抗菌藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2015年1月本院腦系疾病診療中心收治的腦出血伴發(fā)熱患者68例，其中男40例，女28例；年齡32~90歲，平均（68.47±15.17）歲，采用隨機數(shù)字表法分為PCT指導(dǎo)治療組（PCT組）及常規(guī)治療組（對照組），各34例。診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，均經(jīng)頭顱CT或核磁共振確診。在發(fā)病后72 h內(nèi)入院，入院后體溫均在37.5 ℃以上，平均（38.1±0.5）℃，美國國家衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale Score，NIHSS）評分均≥5分。出血部位：丘腦13例，基底節(jié)區(qū)31例，腦葉13例，腦室7例，腦干3例，小腦1例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者24 h內(nèi)出院或死亡；（2）既往有腦卒中史；（3）近2周有感染、外傷或手術(shù)并發(fā)慢性炎癥和使用抗菌藥者；（4）合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病，免疫功能障礙、惡性腫瘤、妊娠或哺乳期、精神病患者。兩組年齡、性別、病程、體溫、NIHSS評分及出血部位等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性?；颊呋蚣覍倬炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 發(fā)熱當(dāng)天除做血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、細菌培養(yǎng)、紅細胞沉降率及胸部X線等檢查外均常規(guī)作血清PCT檢測。抗感染治療的第1、3、4、7 天檢測PCT值。在進行腦出血常規(guī)和支持治療措施的基礎(chǔ)上，PCT組醫(yī)師與藥師根據(jù)血清PCT水平變化共同制訂抗感染治療方案、決定抗菌藥的使用，PCT<0.25 μg/L時，停用抗菌藥治療[9]。對照組抗菌藥的使用則由臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情變化情況、常規(guī)實驗室檢查及抗菌藥物使用指南確定抗菌藥的治療，不參考PCT值[10]。

1.2.2 檢測方法 PCT值測定：采用雙抗夾心免疫熒光快速半定量法（PCT-Q膠體金法），德國柏林BRAHMS Diagnostica公司生產(chǎn)的PCT-Q檢測試劑卡定量檢測。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察PCT組患者隨著治療進程PCT水平的動態(tài)變化情況，記錄比較兩組患者抗菌藥的使用比例、費用、金額比例及強度（AUD），住院費用以及治療后28 d病死率。用藥頻度（defined daily dose，DDDs）=藥品消耗總量/相應(yīng)的DDD，抗菌藥使用強度（antimicrobial use density，AUD）為每日每百張床位所消耗抗菌藥物DDD數(shù)。DDD值依照“衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)抗菌藥物分類及規(guī)定日劑量”（2011年8月）的相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)合《新編藥物學(xué)》 （第16版）和藥品說明書推薦的劑量確定[11]。DDDs值越大，藥物使用頻率越高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血清PCT水平動態(tài)變化 治療前PCT組血清PCT為（24.53±13.24）μg/L，抗感染治療后24 h，3、4、7、28 d 分別為（17.42±4.51）、（13.43±3.51）、（6.56±3.24）、（1.45±0.63）和（0.44±0.12）μg/L。血清PCT水平隨著抗菌藥的使用而逐漸下降，在抗感染治療7 d后PCT值明顯低于治療前（t=3.65，P<0.05）。

2.2 兩組患者抗菌藥物使用的各項指標(biāo)比較 PCT組抗菌藥的使用比例、使用強度（AUD）、使用金額比例及抗菌藥費用均低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者住院費用、治療后28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者抗菌藥使用各項指標(biāo)比較

3 討論

PCT是含有116個氨基酸序列的降鈣素前體，無激素活性，相對分子質(zhì)量約為13 KD的可溶性糖蛋白，室溫下PCT體內(nèi)外穩(wěn)定性好，易于檢測。健康人體中或不存在細菌感染時PCT基因被選擇性抑制，在血漿中水平極低（<0.1 μg/L），當(dāng)有細菌感染且存有全身癥狀時，誘導(dǎo)全身各種組織細胞連續(xù)釋放PCT，升高梯度顯著，甚至可以高達100 μg/L[12]。細菌內(nèi)毒素和促炎性細胞因子是PCT產(chǎn)生的強大刺激因子[7]。PCT水平隨著細菌感染進展或控制將持續(xù)在高水平或逐漸下降。PCT在全身系統(tǒng)性感染早期2~3 h即可檢測到，6~12 h急劇飆升，24~48 h達高峰，感染控制后72 h開始清除，并隨著炎癥的控制和病情的緩解而降至正常值；當(dāng)PCT值<0.25 μg/L時，細菌感染基本消失，建議不再使用抗菌藥治療；當(dāng)PCT值在0.25~0.50 μg/L范圍內(nèi)可判別為細菌感染，建議使用抗菌藥治療；當(dāng)PCT值>0.50 μg/L時，確定存在嚴(yán)重細菌感染，建議加強抗菌藥的治療[9]。PCT的釋放動力學(xué)特點：血漿清除半衰期24 h，特異性強，隨著感染控制逐漸下降，為PCT水平變化反應(yīng)感染控制情況提供了理論基礎(chǔ)，在鑒別全身性細菌感染和非細菌感染，評估感染嚴(yán)重程度及指導(dǎo)抗菌藥的使用有顯著臨床意義[6]。PCT動態(tài)值作為早期快速診斷細菌感染的一項可靠指標(biāo)，在微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果未出之前，特別是在早期療效評估（48~72 h）中作用顯著，可為臨床抗感染治療提供依據(jù)，確定治療方向，減少臨床不必要的抗菌藥使用。

PCT濃度與細菌感染的嚴(yán)重程度及細菌載量相關(guān)[13]。PCT作為重要的全身炎癥反應(yīng)細菌感染的標(biāo)志物，在判斷細菌與非細菌感染性發(fā)熱中意義顯著[14]。起始恰當(dāng)?shù)目垢腥局委熀驮缙诏熜гu估后的方案調(diào)整是提高療效的關(guān)鍵。醫(yī)師和臨床藥師根據(jù)PCT血清動力學(xué)變化確定抗菌藥的選擇與否、選擇時機以及抗感染療程。本研究結(jié)果顯示，腦出血發(fā)熱的抗感染治療中血清PCT動態(tài)變化與臨床治療效果關(guān)系密切，治療有效時PCT水平明顯下降，能及時反映感染的臨床過程及抗感染的有效性。臨床中，當(dāng)開始抗菌治療的72 h內(nèi)每天較前一天PCT下降30%以上，認為治療方案有效，可繼續(xù)使用原抗感染治療方案，反之應(yīng)結(jié)合臨床情況調(diào)整治療計劃[9]。當(dāng)PCT每日減半量或下降至起始水平的80%~90%時（比峰值下降80%以上），停止使用抗菌藥；如PCT無變化或下降幅度<30%，提示抗菌治療有誤，需更改抗菌藥[15]。由表1可知在7 d的抗菌藥治療中，PCT水平隨時間逐漸下降，72 h PCT的變化即顯示差異，為（24.53±13.24）比（13.43±3.51）μg/L（t=-2.376，P=0.009），且在治療第4 d PCT值較治療前下降73%。提示腦出血發(fā)熱在經(jīng)抗菌藥治療3~4 d后，特別在72 h這一早期療效評估關(guān)鍵時間，根據(jù)PCT水平動態(tài)變化即能預(yù)測抗感染的治療效果，以及時指導(dǎo)優(yōu)化抗菌藥治療方案調(diào)整，對更換抗菌藥、減少不必要的抗菌藥暴露率、延緩細菌耐藥菌株的產(chǎn)生具有指導(dǎo)意義。PCT水平檢測是鑒別感染發(fā)熱原因的快速可靠指標(biāo)[6]，可早期預(yù)測抗菌藥治療反應(yīng)，指導(dǎo)抗菌藥的早期合理應(yīng)用，對改善腦出血發(fā)熱患者的預(yù)后，提高生存率有重要作用。

表2顯示，以PCT濃度水平變化作為指導(dǎo)腦出血發(fā)熱抗菌藥應(yīng)用的有效指標(biāo)，PCT組患者抗菌藥用藥指標(biāo)優(yōu)于對照組，提示利用PCT動態(tài)值干預(yù)抗菌藥的使用，能有效減少腦出血發(fā)熱抗菌藥的使用率、臨床用量，降低抗感染治療費用、抗菌藥金額比例。動態(tài)監(jiān)測PCT水平變化，及時評估抗菌藥療效，以指導(dǎo)臨床抗菌藥的選擇和抗菌藥的使用持續(xù)時間[16]，能減少廣譜抗菌藥物的過度使用，防止細菌耐藥，減少抗菌藥相關(guān)附加損害，有助于臨床醫(yī)師和藥師優(yōu)化抗菌藥治療計劃，促進臨床合理使用抗菌藥。動態(tài)PCT監(jiān)測指導(dǎo)優(yōu)化腦出血發(fā)熱抗感染治療策略，具有很好的操作性及可行性。使用PCT動態(tài)水平指導(dǎo)抗菌藥的合理應(yīng)用的抗菌治療管理策略，可安全地減少抗菌藥的使用，加強抗菌藥管理力度，指導(dǎo)醫(yī)師有效地應(yīng)用PCT[17]。

本研究表明，動態(tài)監(jiān)測PCT水平變化作為快速可靠優(yōu)化抗菌藥應(yīng)用的指標(biāo)，可有效指導(dǎo)腦出血發(fā)熱早期進行抗菌藥的治療，有助于醫(yī)師和臨床藥師研究判斷抗菌藥治療方向及使用效果，及時設(shè)計抗感染治療方案、確定抗菌藥的使用及合理抗感染療程。參照PCT水平動態(tài)變化指導(dǎo)優(yōu)化抗菌藥治療管理策略，在抗菌藥過度應(yīng)用現(xiàn)狀下具有重要的臨床意義和公共衛(wèi)生意義。引起腦出血發(fā)熱的原因多種多樣，其體溫增高的形式及伴隨癥狀多變，臨床醫(yī)師及藥師對于PCT臨床價值的判定，仍需與患者臨床信息、抗感染治療反應(yīng)、血象、影像學(xué)、病原學(xué)檢查等相結(jié)合綜合分析評定。

[1] Hajat C，Hajat S，Sharma P.Effects of poststroke pyrexia on stroke outcome：a meta-analysis of studies in patients[J].Stroke，2000，31（2）：410-414.

[2] Wang Y，Lira L，Levi C，et al.Influence of admission body temperature on stroke mortality[J].Stroke，2000，31（2）：404-409.

[3]郁可，劉媛，陳琳，潘先芳，等.血清降鈣素原對急性腦卒中患者發(fā)熱原因的鑒別價值[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（4）：12-14.

[4]石巖，劉大為.降鈣素原在全身性感染診治中的研究進展[J].中華內(nèi)科雜志，2011，50（5）：444-445.

[5] Christ-Crain M，Jaccard-Stolz D，Bingisser R.Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections：cluster-randomised single-blinded intervention trial[J].Lancet，2004，21（9）：363.

[6]何禮賢.降鈣素原指導(dǎo)嚴(yán)重細菌感染和膿毒血癥診療的臨床意義[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35（8）：636-637.

[7] Waeker C，Prkno A，Brunkhorst F M，et al.Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis：a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis，2013，l3（5）：426-435.

[8]衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會.中國腦血管病防治指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：62-63.

[9]降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識組.降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21（9）：944-951.

[10]衛(wèi)生部，國家中醫(yī)藥管理局，總后衛(wèi)生部.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[S].衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2004]285號：2004-08-19.

[11]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：44-130.

[12] Miiller B，White J C，Nylen E S，et al.Ubiquitous expression of the calcitonin-i gene in multiple tissues in response to sepsis[J].J Clin Endocrinol Metab，2001，86（1）：396-404.

[13] Reinhart K，Bauer M，Riedemann N C，et al.New approaches to sepsis：molecular diagnostics and biomarkers[J].Clin Microbiol Rev，2012，25（4）：609-634.

[14]黃英，劉后聯(lián).降鈣素原：全身細菌感染/敗血癥的標(biāo)志物[J].國外醫(yī)學(xué)：內(nèi)科學(xué)分冊，2003，30（5）：198-200.

[15] Schuetz P，Albrich W，Mueller B.Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions：past，present and future[J].BMC Med，2011，9（1）：107.

[16] Nobre V，Harbarth S，Oral J D，et al.Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients：a randomized trial[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177（5）：498-505.

[17]胡佳麗，汪復(fù).生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用：使用降鈣素原檢測的指導(dǎo)原則[J].中國感染與化療雜志，2013，13（3）：195-196.