丁曉蕾,程敬敬,張 弦,徐麗葉,孫秀華

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤4科,大連 116027)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)是對放療、化療敏感的腫瘤,部分患者經(jīng)綜合治療后可以治愈。NHL患者除了因疾病進(jìn)展死亡以外,還可能死于感染或其他并發(fā)癥。本文旨在研究NHL患者的直接死因,分析多種臨床因素與不同死因的相關(guān)性,總結(jié)經(jīng)驗,指導(dǎo)臨床實踐。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象為2004年1月～2014年12月期間,在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院因NHL死亡的患者,共計76例。其中男45例,女31例,確診年齡范圍為11～89歲。

1.2 方法

統(tǒng)計其直接死因、死亡年齡、性別、是否合并糖尿病、首發(fā)部位(淋巴結(jié)內(nèi)或外)、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分、Ann Arbor分期、國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)評分、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、血沉(erythrocyte sedimentationrate,ESR)、β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、細(xì)胞來源、化療周期、有無B癥狀等作為研究因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以百分率表示,兩組間比較采用χ2檢驗。對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析,篩選出獨立的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

調(diào)查結(jié)果顯示,在76例NHL患者中:合并糖尿病者17例;原發(fā)于淋巴結(jié)者39例;B細(xì)胞來源者58例;彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)45例;套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)7例;濾泡細(xì)胞淋巴瘤 (follicular lymphoma,FL)6例;T細(xì)胞來源者13例(外周T細(xì)胞淋巴瘤10例;T淋巴母細(xì)胞瘤3例);有B癥狀者40例。部分研究因素因未檢測,視作缺失。病例數(shù)不足76的研究因素包括ESR,β2-MG和細(xì)胞來源,其有效樣本數(shù)分別為34,38和71。76例NHL患者的中位生存期為13.0個月(圖1),其中B細(xì)胞來源患者的中位生存期為13.9個月,T細(xì)胞來源患者的中位生存期為10.4個月,兩者相比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.987;圖2)。

圖1 76例NHL患者生存曲線Figure 1 Survival curve of 76 NHL patients

圖2 不同細(xì)胞來源NHL患者生存曲線Figure 2 Survival curves of NHL patients originating from different sources of cells

2.2 死因分析

根據(jù)國際疾病分類中直接死因分類方法,NHL患者腫瘤相關(guān)性直接死因分為4類:臟器衰竭、感染、出血和栓塞。統(tǒng)計本組76例NHL患者死因:53例(69.7%)死于惡病質(zhì)或腫瘤累及遠(yuǎn)處組織器官所致的臟器衰竭(這類患者均為慢性、預(yù)期性死亡);14例(18.5%)死于免疫功能低下所致嚴(yán)重感染;7例(9.2%)死于出血所致失血性休克;2例(2.6%)死于肺栓塞。我們對例數(shù)占絕對優(yōu)勢的死因(臟器衰竭和感染)進(jìn)行單因素分析和多因素logistic回歸分析。

2.2.1 臟器衰竭 單因素分析結(jié)果示死亡原因是否為臟器衰竭僅與Ann Arbor分期Ⅳ期及B癥狀有相關(guān)性(P＜0.05;表1)。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的因素納入logistic回歸,行多因素分析示:分期Ⅳ期(OR 3.83,95%CI 1.19～12.33,P＝0.024)和B癥狀(OR 3.17,95%CI 1.09～9.22,P＝0.034)是臟器衰竭死因的獨立危險因素。

2.2.2 感染 單因素分析結(jié)果顯示死亡原因是否為感染僅與淋巴結(jié)為首發(fā)部位及合并糖尿病有相關(guān)性(P＜0.05;表2)。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的因素納入logistic回歸,行多因素分析示:淋巴結(jié)首發(fā)(OR 5.14,95%CI 1.19～22.15,P＝0.028)及合并糖尿病(OR 6.00,95%CI 1.56～23.03,P＝0.009)是死因為感染的獨立危險因素。

表1 臟器衰竭組與非臟器衰竭組各指標(biāo)的比較Table 1 Comparison of indices between organ failure group and non-organ failure group

表2 感染組與非感染組各指標(biāo)的組間比較Table 2 Comparison of indices between infection group and non-infection group

3 討 論

臟器功能衰竭包括:腫瘤遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移;惡病質(zhì)狀態(tài)所致的全身衰竭;上腔靜脈綜合征出現(xiàn)的呼吸道梗阻;淋巴瘤侵及中樞所致的呼吸抑制。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臟器包括肺、骨、腦、肝、骨髓、胃、腸、腎、睪丸、卵巢等。賈等[1]曾報道了1982年至2002年期間,死亡原因包括全身衰竭、感染、出血和嚴(yán)重化療藥物毒副反應(yīng)的23例惡性淋巴瘤患者。馮等[2]也曾報道過1960年至2000期間因放療導(dǎo)致腸穿孔死亡1例。而本研究中未發(fā)現(xiàn)因嚴(yán)重毒副反應(yīng)致死的病例,考慮與病例數(shù)較少有關(guān)。

本研究中53例患者最終因臟器功能衰竭死亡。統(tǒng)計學(xué)分析提示Ann Abor分期Ⅳ期是死因為臟器衰竭的獨立危險因素。目前臨床上對進(jìn)展期Ⅲ期和Ⅳ期的NHL治療原則相同,對局限期Ⅰ期和Ⅱ期的治療原則相同。多項研究表明Ⅲ/Ⅳ期預(yù)后較Ⅰ/Ⅱ期差[3,4]。本研究顯示,31例Ⅳ期的患者中26例死于臟器衰竭,而45例Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期患者中27例死于臟器衰竭。說明確診時已有遠(yuǎn)處臟器受累的患者死亡風(fēng)險更大。

本研究發(fā)現(xiàn)B癥狀是死因為臟器功能衰竭的另一個獨立危險因素。在40例有B癥狀的患者中,32例死于臟器衰竭。這提示我們對于臨床中有B癥狀的患者,應(yīng)警惕發(fā)生臟器衰竭的可能性。

本研究中18.5%的患者死因為嚴(yán)重感染。感染部位主要以下呼吸道為主,與文獻(xiàn)報道一致[5]。感染的主要原因為淋巴瘤患者自身免疫系統(tǒng)功能異常。放化療作為NHL治療的主要手段,對機體免疫功能又有損傷作用。因此,嚴(yán)重感染成為NHL死亡的主要原因。

本文研究提示合并糖尿病是淋巴瘤患者最終因感染死亡的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)[6?8]NHL合并糖尿病者使用含糖皮質(zhì)激素的化療方案是可行的。但應(yīng)用激素會使血糖升高,增加感染風(fēng)險。合并糖尿病的淋巴瘤患者,化療期間要注意激素對血糖的影響,密切監(jiān)測血糖水平,嚴(yán)格控制血糖,加強對感染的預(yù)防。

本文研究提示首發(fā)部位為淋巴結(jié)是死因為感染的另一個危險因素。淋巴結(jié)作為人體免疫細(xì)胞的主要源地,一旦受侵,人體免疫系統(tǒng)即受到侵害,易于發(fā)生感染。對于原發(fā)于淋巴結(jié)外器官或組織的NHL,通過局部放療、手術(shù)切除等手段可以高效率殺滅腫瘤細(xì)胞,而且對人體的免疫系統(tǒng)造成的威脅相對小,人體免疫系統(tǒng)仍然能發(fā)揮免疫功能且有效地殺滅腫瘤細(xì)胞,有助于機體抵抗各種病原菌的入侵,減少機會性感染的風(fēng)險。

有研究認(rèn)為[9,10],在NHL的早期誘導(dǎo)緩解期治療階段,患者感染死亡的風(fēng)險較大。而本研究發(fā)現(xiàn)化療周期的多少與感染死因無明顯相關(guān)性,化療雖然對機體免疫功能和正常細(xì)胞有不可避免的損傷作用,但是化療可以通過殺傷腫瘤細(xì)胞,解救淋巴結(jié),恢復(fù)部分淋巴結(jié)免疫監(jiān)視和應(yīng)答功能,增強對外界病原菌抵抗力。

錢等[11]認(rèn)為NHL患者醫(yī)院感染與患者的年齡相關(guān),年齡＞60歲患者感染風(fēng)險增加。本研究未發(fā)現(xiàn)年齡與感染相關(guān),可能與病例數(shù)少有關(guān)。

統(tǒng)計資料中顯示NHL患者腫瘤相關(guān)性死亡原因有出血和肺栓塞[12?14]。本研究發(fā)現(xiàn),76例患者中:7例死于出血所致失血性休克;2例死于肺栓塞。提示我們在診療過程中要警惕出血和栓塞性疾病的發(fā)生。

綜上所述,臟器功能衰竭和感染是NHL患者死亡的主要原因。因此,在治療前應(yīng)對患者進(jìn)行全面正確的評估和診斷,同時要特別重視與死亡相關(guān)的危險因素,盡可能地避免和減少患者死亡的發(fā)生。

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