宋 婷 俞 蕙

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·病案報告·

耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌感染并藥物熱1例病例報告

宋 婷 俞 蕙

1 病例資料

患兒，男，7月齡，因“先天性膽道閉鎖術(shù)后3月余，間斷發(fā)熱1周”于2014年7月23日入住復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)感染科。患兒2月齡時外院診斷膽道閉鎖，行Kasai術(shù)。本次入我院前間斷發(fā)熱1周。診療經(jīng)過見圖1，患兒體溫、CRP、轉(zhuǎn)氨酶變化及抗生素調(diào)整情況見圖2。

圖1 重要臨床信息時間軸

圖2 抗生素使用及體溫、CRP、ALT變化曲線

2 討論

肺炎克雷伯桿菌(KP)是目前重要的條件致病菌，糖尿病、惡性腫瘤和廣泛使用抗生素者，年老體弱和嬰幼兒為易感人群。KP可引起肺炎、支氣管炎、泌尿系統(tǒng)感染、腦膜炎、肝膿腫、皮膚創(chuàng)傷感染和敗血癥等，因此成為社區(qū)和醫(yī)院感染的高危病原之一，β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類和氨基糖苷類等抗生素對其有效[1]。近年來臨床上逐漸出現(xiàn)了對包括碳青霉烯類在內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的泛耐藥KP，根據(jù)中國CHINET腸桿菌科細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥率及敏感率數(shù)據(jù)統(tǒng)計[2]，國內(nèi)2013年分離出的KP對厄他培南、美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別達(dá)到10.0%、13.5%和13.8%，并且近年來泛耐藥KP的分離率呈逐年上升趨勢；2012年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[3]，>80%的耐藥菌株來自住院患者，大多數(shù)來自成人，兒童來源(<17歲)的肺炎克雷伯桿菌占16.3%；標(biāo)本來源和科室分布最多者分別為呼吸道痰標(biāo)本和重癥監(jiān)護(hù)室[4]。本例患兒7月齡，Kasai術(shù)后，為KP易感人群；膽道閉鎖術(shù)后反復(fù)發(fā)熱，入我院血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示KP陽性，診斷為敗血癥(泛耐藥肺炎克雷伯桿菌)，目前耐碳青酶烯類肺炎克雷伯桿菌(CRKP)感染的病例報道在嬰幼兒中較少見，兒童KP感染對碳青霉烯類抗生素耐藥發(fā)生率較成人低，臨床醫(yī)生在控制兒童CRKP感染方面缺乏經(jīng)驗(yàn)，更沒有針對兒童CRKP感染統(tǒng)一的治療指南。

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)CRKP的耐藥機(jī)制主要是該菌株產(chǎn)肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯酶(KPCs)[5]。而碳青霉烯類抗生素往往是控制KP感染的最后選擇，所以CRKP的出現(xiàn)給臨床醫(yī)生治療方面帶來了很大困難。國外成人CRKP血流感染致死率高危因素分析指出，替加環(huán)素與多粘菌素、美羅培南、慶大霉素的二聯(lián)或三聯(lián)抗感染治療效果優(yōu)于單藥治療[6]，致死率明顯下降；2012年Tumbarello等[7]報道美羅培南、替加環(huán)素、多粘菌素的三聯(lián)抗感染治療CRKP血流感染30 d致死率較其他治療方案明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明替加環(huán)素可作為聯(lián)合抗感染治療中一種有效控制CRKP血流感染的抗生素而使用。北京協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)關(guān)于替加環(huán)素等14 種抗菌藥物對多重耐藥菌的體外抗菌活性研究結(jié)果顯示，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)多重耐藥KP對替加環(huán)素敏感率為100%[8]，與國外相關(guān)研究結(jié)果一致[9]。本例患兒藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示KP對亞胺培南耐藥，美羅培南中介，替加環(huán)素、慶大霉素、阿米卡星、磷霉素敏感，在美羅培南、阿米卡星聯(lián)合使用2周時，體溫正常不超過24 h，黃疸及大便情況較前均無明顯好轉(zhuǎn)情況下，考慮細(xì)菌耐藥，感染控制不佳，停用美羅培南、阿米卡星，改用替加環(huán)素。替加環(huán)素使用1 d后患兒體溫較前明顯下降，大便顏色逐漸變黃，體溫平穩(wěn)，期間監(jiān)測CRP均處于一個較低水平，同時血生化提示轉(zhuǎn)氨酶較前好轉(zhuǎn)，提示替加環(huán)素治療有效。之后體溫再次升高伴隨著CRP及PCT的升高，考慮二重感染可能，加用去甲萬古霉素加強(qiáng)抗感染力度，聯(lián)合抗感染治療5 d體溫仍波動，但其他臨床癥狀均較前好轉(zhuǎn)，考慮藥物熱可能，予?？股赜^察，體溫在2周后逐漸恢復(fù)正常。

藥物熱是臨床常見的藥源性疾病[10]，藥物過敏反應(yīng)是最普遍的機(jī)制，藥物熱的發(fā)生一般與用藥時間長，用藥量大有關(guān)，明確的藥物熱診斷包括停藥試驗(yàn)，臨床觀察，藥物再激發(fā)試驗(yàn)，但停藥觀察一般要綜合考慮患兒的安全性，臨床一般也不進(jìn)行藥物再激發(fā)試驗(yàn)，所以藥物熱的診斷比較困難。藥物熱具有以下特點(diǎn)，如是首次用藥，發(fā)熱可經(jīng)7～10 d的致敏期后發(fā)生；發(fā)熱類型以弛張熱為主，體溫雖高但一般情況尚可，與發(fā)熱程度不成比例，應(yīng)用各種退熱措施效果不佳，停用致敏藥物，體溫能自行下降。法國的一項(xiàng)關(guān)于藥物熱的隊(duì)列研究指出[11]，在描述的所有藥物熱病例中停藥后體溫最長需12 d達(dá)到正常，大部分藥物熱在停用疑似藥48～72 h后體溫降至正常。藥物熱還有一些常見的伴隨癥狀[12]，以皮疹、畏寒、頭痛和關(guān)節(jié)肌肉痛等過敏癥狀最為常見；血常規(guī)中也可見嗜酸性粒細(xì)胞增高，CRP增高，血ESR增快。藥物熱在抗感染治療期間常見，許多抗感染藥有較高的藥物熱發(fā)生率，尤其是β-內(nèi)酰胺類，以青霉素類引起藥物熱的頻率最高[13]。本例患兒患病以來使用抗生素種類多、療程長，反復(fù)血培養(yǎng)、內(nèi)毒素和G試驗(yàn)等均為陰性，血常規(guī)提示CRP增高，ESR加快，每日至少有1次體溫波動(37.8～39.2℃)，雖患兒無以上描述藥物熱伴隨癥狀，但考慮患兒病情和生命體征平穩(wěn)，連續(xù)靜脈應(yīng)用抗生素36 d，2周內(nèi)患兒發(fā)熱間隔逐漸拉長，12 d后體溫完全降至正常，藥物熱診斷明確。

該病例也提示在明確致病原并嚴(yán)格把握抗生素使用指征及療程的基礎(chǔ)上，若體溫仍然控制不理想，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)且反復(fù)病原學(xué)檢測陰性，需要考慮抗生素導(dǎo)致的藥物熱可能。

目前關(guān)于兒童CRKP感染的治療方案沒有統(tǒng)一的臨床指南，成人血流CRKP感染的研究結(jié)果提示聯(lián)合治療效果優(yōu)于單藥治療效果，在控制兒童CRKP血流感染中，可以參照成人治療方案，做劑量上的調(diào)整；替加環(huán)素或可作為控制嬰幼兒、兒童CRKP血流感染的有效抗生素而使用，療效及安全性有待大樣本的臨床研究證實(shí)。

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(本文編輯：張崇凡)

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 上海，201102

俞蕙，E-mail: yuhui@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.06.015

2015-08-30

2015-11-25)