唐志岡 易恒仲 羅丹霖 厲娟 楊坤云

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·短篇論著·

96例耐多藥肺結(jié)核患者使用環(huán)絲氨酸導(dǎo)致神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng)觀察

唐志岡 易恒仲 羅丹霖 厲娟 楊坤云

近年來，由于缺乏新的治療藥物，耐藥結(jié)核病所導(dǎo)致的公共健康問題迅速增加，特別是耐多藥結(jié)核病已構(gòu)成了嚴(yán)重的公共健康威脅。因?yàn)楦腥玖四退幗Y(jié)核分枝桿菌的耐多藥肺結(jié)核患者無法獲得充分的治療，并有可能傳播感染健康人群。因此，選擇有效的抗結(jié)核藥物組成方案治療耐多藥肺結(jié)核患者是臨床一線目前面臨的難題?，F(xiàn)就筆者使用含環(huán)絲氨酸方案治療96例耐多藥肺結(jié)核患者導(dǎo)致神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng)觀察報(bào)告如下。

資料和方法

一、資料來源

患者來源于湖南省胸科(結(jié)核病)醫(yī)院2012年7月1日至2013年6月30日收治的耐多藥肺結(jié)核患者96例，其中男66例，女30例；觀察其使用環(huán)絲氨酸治療后的前12個(gè)月時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng)。患者年齡在18～60歲之間，年齡最小18歲，年齡最大60歲，平均年齡(40.4±11.9)歲；其中，18～歲6例、21～歲24例、31～歲16例、41～歲40例、51～歲10例。96例患者均為復(fù)治患者，其中16例患者合并糖尿病、27例患者合并支氣管結(jié)核、6例患者合并慢性阻塞性肺疾病。

二、診斷方法

依據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010年)》進(jìn)行臨床診斷[1]。 96例患者均在治療前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了痰結(jié)核分枝桿菌Bactec MGIT 960培養(yǎng)，提示有結(jié)核分枝桿菌生長(復(fù)合群)，感染的結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)提示至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥，無耐環(huán)絲氨酸的患者。

三、治療用藥

96例耐多藥肺結(jié)核患者治療方案均結(jié)合患者的藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果與既往抗結(jié)核用藥史來組成治療方案，但是方案中都包含環(huán)絲氨酸。治療方案分為6個(gè)月注射期，注射藥物為阿米卡星或卷曲霉素；18個(gè)月非注射期，制定的治療方案的總療程為24個(gè)月。

四、環(huán)絲氨酸的不良反應(yīng)

環(huán)絲氨酸常見的不良反應(yīng)為焦慮、精神錯(cuò)亂、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經(jīng)質(zhì)、多夢(mèng)，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作、產(chǎn)生自殺念頭等[2]。

五、環(huán)絲氨酸用藥標(biāo)準(zhǔn)

1.患者納入標(biāo)準(zhǔn)：96例患者中沒有符合“禁用、停用或慎用環(huán)絲氨酸原則”的患者。96例耐多藥肺結(jié)核患者均接受耐藥結(jié)核病知識(shí)的健康教育與心理支持，使用環(huán)絲氨酸前均進(jìn)行談話，每例患者都進(jìn)行心理狀態(tài)自評(píng)后符合用藥標(biāo)準(zhǔn)。

2.《心理狀態(tài)自評(píng)表》[3]：請(qǐng)患者根據(jù)自己近2周的情況，按照自己的理解如實(shí)選擇，在符合自己情況的條目前打勾，越真實(shí)越好。(1)我覺得比平時(shí)容易緊張和著急；(2)我無緣無故的感到害怕，甚至恐慌；(3)我經(jīng)常覺得心慌，有時(shí)手腳發(fā)抖打顫；(4)我不容易入睡并且睡眠質(zhì)量不好；(5)我經(jīng)常覺得悶悶不樂、情緒低沉；(6)我常感到疲乏，吃不下東西；(7)我經(jīng)常做的事情現(xiàn)在變得困難了；(8)平常感興趣的事我感到失去興趣；(9)我總想哭；(10)我對(duì)未來感到?jīng)]有希望，有時(shí)覺得活著沒有意思。

3.禁用、停用或慎用環(huán)絲氨酸的原則：《心理狀態(tài)自評(píng)表》中1～7中選擇4條及以上或者8、9、10中任意一條慎用；必要時(shí)，請(qǐng)精神科醫(yī)生評(píng)估后確定，用藥過程中密切觀察；抗焦慮或抑郁治療中的患者禁用本品。

4.劑量與方法：環(huán)絲氨酸膠囊250 mg/次，1次/d；口服7 d無明顯不良反應(yīng)，改為250 mg/次，2次/d。用環(huán)絲氨酸同時(shí)都口服維生素B6，20 mg/次，3次/d。

5.不良反應(yīng)觀察方法：住院期間一般為3～4周，每日觀察患者用藥后有無精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，出院后每2周電話隨訪1次患者或家屬詢問用藥后有無精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，96例患者觀察結(jié)果均為用藥后的前12個(gè)月。

6.處理原則：對(duì)于使用環(huán)絲氨酸的耐多藥肺結(jié)核患者來醫(yī)院復(fù)查時(shí)，醫(yī)師都要對(duì)患者本人進(jìn)行心理狀態(tài)評(píng)估，仍然使用《心理狀態(tài)自評(píng)表》進(jìn)行評(píng)估。同時(shí)詢問患者家屬患者用藥期間有無情緒的變化；用藥前告知家屬注意患者的情緒變化，隨時(shí)與醫(yī)護(hù)人員聯(lián)系。對(duì)于出現(xiàn)焦慮、頭暈、頭痛、多夢(mèng)、神經(jīng)質(zhì)等癥狀較輕的患者，采取加大維生素B6劑量來處置；對(duì)于出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、嗜睡、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、語言障礙、自殺傾向等，立即停用環(huán)絲氨酸與其他抗結(jié)核藥物，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)癥處置，請(qǐng)精神科醫(yī)生會(huì)診。

表1 服用環(huán)絲氨酸后不同時(shí)間中出現(xiàn)神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

一、不良反應(yīng)發(fā)生情況

96例耐多藥肺結(jié)核患者在使用環(huán)絲氨酸后，分別在不同的月次里出現(xiàn)神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng)(表1)。先后有14例患者使用環(huán)絲氨酸后出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中有6例患者停用環(huán)絲氨酸，換成其他抗結(jié)核藥物組成抗結(jié)核治療方案繼續(xù)治療。

二、不良反應(yīng)的處理措施

對(duì)于出現(xiàn)頭暈的4例患者經(jīng)筆者予以對(duì)癥處理(減少環(huán)絲氨酸的劑量、加大維生素B6的用量)后癥狀消失，繼續(xù)使用環(huán)絲氨酸；對(duì)于3例出現(xiàn)焦慮情緒與3例出現(xiàn)興奮性增高的患者，加大維生素B6的用量后癥狀消失的4例(焦慮和興奮性增高各2例)繼續(xù)使用環(huán)絲氨酸，癥狀沒有減輕的2例(焦慮和興奮性增高各1例)停用環(huán)絲氨酸；2例出現(xiàn)精神抑郁、1例出現(xiàn)煩躁不安、1例出現(xiàn)自殺傾向的患者均及時(shí)停用環(huán)絲氨酸，加強(qiáng)對(duì)癥處理后上述癥狀逐步好轉(zhuǎn)消失。使用環(huán)絲氨酸治療的96例患者，出現(xiàn)不良反應(yīng)14例，不良反應(yīng)發(fā)生率14.58%；停藥6例，停藥率6.25%。

討 論

1. 使用環(huán)絲氨酸治療的目的：基層醫(yī)療單位在制定耐多藥結(jié)核病藥物治療方案中常常缺乏有效的藥物，耐多藥肺結(jié)核患者的治療效果較差。如果缺乏有效的藥物或有效的藥物供應(yīng)不足，意味著無法治愈的耐多藥肺結(jié)核患者會(huì)進(jìn)入社會(huì)，成為耐多藥結(jié)核分枝桿菌傳播的高危因素。筆者借助全球基金項(xiàng)目在臨床治療耐多藥肺結(jié)核患者時(shí)應(yīng)用了環(huán)絲氨酸，因?yàn)榄h(huán)絲氨酸對(duì)結(jié)核分枝桿菌有抑制作用，可以與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合用于耐藥、耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病患者的治療。近20年國內(nèi)環(huán)絲氨酸應(yīng)用較少，故耐藥的可能性很小。環(huán)絲氨酸常見的不良反應(yīng)為焦慮、精神錯(cuò)亂、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經(jīng)質(zhì)、多夢(mèng)，其他有癲癇發(fā)作、產(chǎn)生自殺念頭等少見不良反應(yīng)，曾有環(huán)絲氨酸致精神異常的報(bào)道[2,4]。

2. 使用環(huán)絲氨酸的注意事項(xiàng)：在使用環(huán)絲氨酸時(shí)特別注意其中樞神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng)出現(xiàn)的情況，96例使用環(huán)絲氨酸的耐多藥肺結(jié)核患者中共有6例患者經(jīng)醫(yī)師評(píng)估后停用環(huán)絲氨酸，用其他抗結(jié)核藥物組成方案繼續(xù)抗結(jié)核治療后，其中樞神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng)消失，停藥率6.25%；共14例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率14.58%。與其他省份在使用環(huán)絲氨酸時(shí)報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率相比，較河南省(35.29%，6/17)、內(nèi)蒙古自治區(qū)(16.47%，14/85)低，較山東省(11.76%，6/51)、江蘇省(12.33%，9/73)、杭州市(8.40%，10/119)、廣東省(9.92%，12/121)高；停藥率較河南省(29.41%，5/17)、內(nèi)蒙古自治區(qū)(8.24%，7/85)、江蘇省(6.85%，5/73)、杭州市(6.72%，8/119)、廣東省(6.61%，8/121)均低，但較山東省(3.92%，2/51)高[5]。

3.使用環(huán)絲氨酸的體會(huì)：(1)治療前：①醫(yī)生應(yīng)接受培訓(xùn)，掌握環(huán)絲氨酸使用禁忌證、常見不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和處理方法；②醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史，篩查出用藥高危人群，嚴(yán)格掌握用藥禁忌證；③醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者和其共同生活的親屬進(jìn)行健康教育，告知環(huán)絲氨酸可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，使其發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后能夠早期就診。(2)治療期間：①應(yīng)定期監(jiān)測患者不良反應(yīng)；②服藥后定期使用患者心理狀態(tài)篩查問卷對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估；③服藥后每月檢查患者肝腎功能和血常規(guī)，特別是注射治療期間；④對(duì)患者用藥期間的言行舉止密切觀察，對(duì)體質(zhì)量較輕者應(yīng)更重視；⑤服藥后每月檢查患者心電圖。

4.總結(jié)：筆者通過臨床上使用環(huán)絲氨酸治療耐多藥肺結(jié)核患者后的觀察，認(rèn)為環(huán)絲氨酸用于耐多藥肺結(jié)核患者的聯(lián)合治療方案中在掌握適應(yīng)證與密切監(jiān)測下使用是安全的，患者服用環(huán)絲氨酸膠囊(劑量250 mg/次，2次/d)出現(xiàn)的精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間與藥物濃度可能無直接關(guān)系，長期用藥者無不良反應(yīng)出現(xiàn)，提示或許與患者特異性精神與神經(jīng)類型相關(guān)，所以應(yīng)在服用環(huán)絲氨酸前進(jìn)行嚴(yán)格篩查，服藥后早期進(jìn)行密切觀察，保證用藥安全[6]。筆者認(rèn)為，使用環(huán)絲氨酸后近期不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但由于部分使用環(huán)絲氨酸的患者還處于治療療程中，總體臨床效果仍待進(jìn)一步觀察。

[1] 肖和平. 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010年).北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

[2] 王黎霞，成詩明，周林. 結(jié)核菌/艾滋病病毒雙重感染防治工作技術(shù)指導(dǎo)手冊(cè). 北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.

[3] 中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室. 中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目實(shí)施細(xì)則：耐多藥結(jié)核病防治領(lǐng)域.北京：中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室，2012.

[4] 繆昌東，姜繼軍. 環(huán)絲氨酸致精神異常一例.中國防癆雜志，2013，35(6)：480.

[5] 中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室. 全國環(huán)絲氨酸使用培訓(xùn)班資料匯編.沈陽，2013.北京：中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室，2013.

[6] 宋艷華，郭少晨，高孟秋，等. 環(huán)絲氨酸治療耐多藥結(jié)核病的血藥濃度及不良反應(yīng)監(jiān)測. 中國防癆雜志，2014，36(5)：399-401.

(本文編輯：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.017

中國全球基金耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目(2010-7-1)

410013 長沙，湖南省胸科(結(jié)核病)醫(yī)院耐藥科

楊坤云，Email：yangky2005@126.com

2014-11-26)