董 事翁欣然吳 劍沈 潔楊俊昌

鼻腔胚胎型橫紋肌肉瘤6例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

董 事1翁欣然1吳 劍1沈 潔1楊俊昌2

橫紋肌肉瘤；胚胎型；鼻腔；免疫組化；綜合治療

圖1 鼻腔ERMS的光鏡（HE×10）

圖2 鼻腔ERMS的光鏡（HE×100）

圖3 鼻腔ERMS的Myogenin標(biāo)記（SP×100）

圖4 鼻腔ERMS的Vimentin標(biāo)記（SP×100）

圖3 各組大鼠肺組織Cav-1 mRNA RT-PCR表達(dá)注：1空白組；2模型組；3芪冬活血低劑量組；4芪冬活血中劑量組；5芪冬活血高劑量組；6DNA Maker

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是最常見的軟組織惡性腫瘤之一，好發(fā)于兒童和青少年，主要發(fā)生于頭頸部、腹膜后和泌尿生殖系統(tǒng)。成人橫紋肌肉瘤很少見[1]，而胚胎型橫紋肌肉瘤（embryonalrhabdomyosarcoma，ERMS）是最常見的亞型，占橫紋肌肉瘤的50%～60%，而成人鼻腔ERMS臨床上更為罕見[2]，目前診療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)缺乏。筆者回顧分析本院經(jīng)病理診斷證實(shí)的成人鼻腔ERMS患者6例，探討其臨床病理特點(diǎn)、治療以及預(yù)后，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2004年1月—2014年6月病理確診鼻腔胚胎型橫紋肌肉瘤（Embryonalrhabdomyosarcoma，ERMS）6例，其中男2例，女4例，年齡16～35歲，平均25.5歲。6例患者均經(jīng)活檢后病理并行免疫組化檢查確診。按1998年國際橫紋肌肉瘤研究協(xié)作組（intergroup rhabdomyosarcoma study group，IRSG）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組[3]。I期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期1例，見表1。

表1 RMS臨床分期系統(tǒng)

1.2 病理學(xué)檢查 光鏡：活檢組織低倍鏡下見腫瘤組織中有少量具有明顯異型性的小圓形細(xì)胞見圖1（封四），高倍鏡下見瘤細(xì)胞為染色質(zhì)豐富的梭形或小圓形細(xì)胞，核染色質(zhì)較濃見圖2（封四）。免疫組織化學(xué)：6例在組織病理學(xué)上確診為胚胎型橫紋肌肉瘤，均行免疫組化檢查，分別為肌生成素（Myogenin）、肌調(diào)節(jié)蛋白（MyoDl）、波形蛋白（Vimentin）、嗜鉻粒素A（CgA）、突觸素（Syn）、白血病共同抗原（LCA）、細(xì)胞角蛋白（CK）、上皮膜抗原（EMA）、黑色素瘤抗體（HMB-45）、S-100蛋白、CD99、CD3、CD20、CD56。陽性標(biāo)記率：Vimentin：100%（6/6），見圖3（封四）；Myogenin：83%（5/6），見圖4（封四）；MyoDl：67%（4/6）；另外一些標(biāo)記包括CgA、Syn等11個(gè)標(biāo)記物均陰性。

1.3 治療及預(yù)后 本組2例I期患者行手術(shù)治療，術(shù)后行CVA方案化療，具體：環(huán)磷酰胺（800mg/m2第1天），長(zhǎng)春新堿（1.0mg/m2第1天），阿霉素（70mg/m2第1天），21天/周期，共行4個(gè)周期。3例Ⅱ期和1例Ⅲ期為局部中晚期患者,遂放棄手術(shù)，給予放療聯(lián)合化療的綜合治療。放療：射線能量為6mV-X線，放射劑量為70Gy，2Gy/次，每天1次，每周5天。放療野：腫瘤侵犯部位及淋巴結(jié)引流區(qū)。放射技術(shù)：常規(guī)放療或適型調(diào)強(qiáng)放療，放療結(jié)束后行CVA方案化療4個(gè)周期。6例患者完成綜合治療后腫瘤完全消退。

本組病例從2004年開始隨訪至今,中位生存時(shí)間23.5個(gè)月，2例Ⅱ期患者12個(gè)月后均出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，予替莫唑胺單藥化療：300mg，第1～5天，28天1個(gè)周期，化療3個(gè)周期，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶無縮小，死于呼吸衰竭。1例I期患者23個(gè)月后出現(xiàn)肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，行PF方案化療：順鉑（100mg/m2第1～3天）、氟尿嘧啶（750mg/m2，第1～5天），21天1個(gè)周期，化療2個(gè)周期，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶無縮小，死于呼吸衰竭。另3例患者仍在隨訪。

2 討論

2.1 病理及免疫組織化學(xué) RMS是由分化程度不同的橫紋肌母細(xì)胞組成，它起源于向橫紋肌分化的原始間葉細(xì)胞。有報(bào)道頭頸部RMS中ERMS占80%[4]。目前有關(guān)橫紋肌肉瘤的病理分型和免疫組化研究較多，結(jié)果各有差異[5]。按2002年國際病理學(xué)會(huì)（IAP）在WHO軟組織和骨腫瘤病理中的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2002年IAPWHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）將橫紋肌肉瘤分為3型，即胚胎性、腺泡狀和多形性。

本組患者腫瘤組織在鏡下可見大量原始的小圓形細(xì)胞，未做免疫組化的情況下，極易誤診為惡性淋巴瘤、未分化癌、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤等小圓細(xì)胞惡性腫瘤，因此該病主要依靠免疫組化檢查[6]進(jìn)行鑒別。而6例患者免疫組織化學(xué)檢測(cè)顯示，鼻腔ERMS均強(qiáng)弱不同的表達(dá)Myogenin、MyoD1、Vimenti，而CgA、Syn、LCA等11項(xiàng)均陰性。目前研究表明，肌肉生成調(diào)節(jié)基因蛋白的單克隆抗體MyoD1及Myogenin對(duì)橫紋肌肉瘤有高度的特異性[7]，而本組免疫組化結(jié)果與上述報(bào)道相似。因此，成人鼻腔ERMS在病理上僅靠光鏡檢查易于混淆，必須進(jìn)一步借助免疫組化染色標(biāo)記Myogenin、MyoD1、Vimenti與其他腫瘤進(jìn)行鑒別。

2.2 治療與預(yù)后 鼻腔ERMS生長(zhǎng)隱蔽，單純手術(shù)及放療療效欠佳，目前多提倡廣泛的手術(shù)切除合并放療和多周期化療的綜合治療，治療效果顯著提高。

2.2.1 手術(shù)治療 有研究分析15例鼻部ERMS，手術(shù)加放、化療組5年生存率為66%，單純放、化療組5年生存率為33%[8]，表明綜合治療對(duì)預(yù)后影響很大。在手術(shù)過程中，應(yīng)根據(jù)腫瘤的部位、臨床分期及侵犯情況決定切除范圍，在完整切除腫瘤組織時(shí)應(yīng)盡量保護(hù)周圍正常組織。根據(jù)本人經(jīng)驗(yàn)，鼻腔ERMS患者在完成放、化療后再行手術(shù)治療，可明顯減少手術(shù)切除范圍，保留更多的正常組織，同時(shí)降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率。

2.2.2 化學(xué)療法 化療是治療鼻腔ERMS的重要手段，生存率的改善與化療方案的選擇密切相關(guān)。美國兒童腫瘤學(xué)會(huì)（COG）推薦長(zhǎng)春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺化療方案，但Ferrarfi等[9]回顧分析了171例成人橫紋肌肉瘤，化療總體反應(yīng)率為85%，低于兒童的總體反應(yīng)率，但明顯好于其他成人肉瘤,表明成人仍可采用與兒童相近的治療方案。美國橫紋肌肉瘤研究組則認(rèn)為足葉乙苷+異環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿或異環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+放線菌素D更有效。楊新苗等[10]報(bào)道用多柔比星脂質(zhì)體+異環(huán)磷酰胺+順鉑治療左眼眶胚胎型橫紋肌肉瘤，治療效果良好。而本組患者均行CVA方案4個(gè)周期，化療后效果顯著，患者鼻腔部腫瘤基本消退，與上述報(bào)道相符。

研究表明，成年人橫紋肌肉瘤容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常轉(zhuǎn)移至肺，部分患者可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。而本組中1例I期患者2年后出現(xiàn)肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。Ballard[12]認(rèn)為針對(duì)鼻咽癌的常用化療藥物鉑類、紫杉醇對(duì)ERMS則收效甚微。而本組患者出現(xiàn)肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移后給予PF方案化療2個(gè)周期，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶無退縮，后出現(xiàn)呼吸衰竭死亡，與Ballard等結(jié)論相似。

對(duì)于晚期無法手術(shù)，且不能耐受化療的患者，可考慮動(dòng)脈插管化療。李寶忠等[13]對(duì)2例III期面頰部橫紋肌肉瘤行患側(cè)顳淺動(dòng)脈插管化療，2例患者生存期分別為41個(gè)月和52個(gè)月。

2.2.3 放射治療 臨床研究表明，軟組織肉瘤對(duì)單純放療的敏感度達(dá)74%，單獨(dú)放療33%患者可獲長(zhǎng)期控制。Paulino等[14]認(rèn)為橫紋肌肉瘤對(duì)放療敏感，腫瘤經(jīng)照射后體積明顯縮小。手術(shù)與放療聯(lián)合可縮小手術(shù)范圍，保護(hù)正常組織，并且減少手術(shù)損傷，故多采用手術(shù)后輔助放療[15]。在放療劑量方面，李寶忠等[13]認(rèn)為RMS對(duì)放療敏感，常規(guī)劑量為45～60Gy。但Wolfson等[16]認(rèn)為劑量對(duì)軟組織肉瘤放療后的療效起重要作用，65～75Gy時(shí)局部控制率明顯增加。本組3例Ⅱ期和1例Ⅲ期患者腫瘤原發(fā)灶的放療劑量為70Gy。由于4例患者有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此都予淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射，放療劑量為50Gy，放療完成后患者腫瘤基本消退。另外對(duì)于手術(shù)徹底的Ⅰ期RMS，IRSⅠ和RMSⅡ研究提示化療后進(jìn)行放療沒有意義，而本組2例Ⅰ期患者鼻腔腫瘤手術(shù)切除徹底，故完成化療后未行局部病灶術(shù)后放療。IRSⅢ的研究表明[17]，Ⅰ期RMS的術(shù)后5年生存率為90%，但本組Ⅰ期患者生存期為27個(gè)月，與他們的研究結(jié)果不符，考慮與本研究病例數(shù)量有限，故生存期的計(jì)算無法進(jìn)行嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

隨著ERMS分子生物學(xué)研究的發(fā)展，頭頸部橫紋肌肉瘤的生物治療發(fā)展迅速。劉秀峰等[18]采用恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）+參一膠囊+表阿霉素+氮烯咪胺治療1例右側(cè)上頓竇、篩竇胚胎型橫紋肌肉瘤，腫瘤退縮明顯。Herrmann等[19]在體外實(shí)驗(yàn)西妥昔單抗（Cetuximab）針對(duì)橫紋肌肉瘤的靶向研究也初顯成效。

由此可見綜合治療已基本取代以往單純手術(shù)治療，而放、化療、生物治療在治療中扮演著越來越重要的角色，使得患者生存率有了明顯提高。

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（收稿：2014-09-22 修回：2014-10-31）

1溫州醫(yī)科大學(xué)定理臨床學(xué)院，浙江省溫州市中心醫(yī)院放療科（溫州 325000）；2南通大學(xué)附屬建湖醫(yī)院放療科（鹽城 224001）

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