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復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032

·特約專稿·

病毒持續(xù)性感染難治愈的因素及對(duì)策

聞?dòng)衩?/p>

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032

病毒持續(xù)性感染引起的病程多為慢性或反復(fù)發(fā)作，難以治愈，在部分患者甚至可引發(fā)腫瘤或自身免疫性疾病等，是嚴(yán)重危害人類健康及造成社會(huì)重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的常見病及多發(fā)病。持續(xù)性感染難以治愈的原因涉及病毒基因組與宿主細(xì)胞染色體整合，或以附加體的形式長(zhǎng)期存在，以及病毒的酶或蛋白抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答等特性。此外，機(jī)體天然免疫或獲得性免疫低下、免疫網(wǎng)絡(luò)失調(diào)及感染微環(huán)境改變等，也是病毒建立并維持持續(xù)性感染的原因。本文根據(jù)持續(xù)性感染難以治愈的原因，從病原學(xué)與機(jī)體免疫應(yīng)答兩方面研討一些對(duì)策，希望以此為切入點(diǎn)，為治療持續(xù)性感染提供新思路與新策略。

持續(xù)性感染;病毒;免疫應(yīng)答;免疫治療

病原體引起的感染中，除急性感染外有一大類被稱為持續(xù)性感染。引起持續(xù)性感染的微生物不能被機(jī)體清除而持續(xù)存在于宿主體內(nèi)，短則幾個(gè)月，長(zhǎng)則數(shù)年甚至數(shù)十年。持續(xù)性感染病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，但因受病原體致病特性及患者免疫應(yīng)答缺陷的雙重影響，需長(zhǎng)期治療，難以治愈，是臨床棘手問題。學(xué)者們?cè)鴱膫€(gè)別病毒的持續(xù)性感染中凝練出一些病毒的共同特性［1］。

1 持續(xù)性感染的定義與分類

持續(xù)性感染一詞最早出現(xiàn)于病毒學(xué)領(lǐng)域。由于病毒特有的生物學(xué)活性，如病毒必須在活細(xì)胞中復(fù)制并表達(dá)病毒的生命活性、與細(xì)胞間有密切的相互作用、在細(xì)胞內(nèi)以不同的形式存在、可導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)不同的變化等，所以對(duì)病毒持續(xù)性感染的基礎(chǔ)研究較為深入。此外，長(zhǎng)期以來缺少治療病毒感染的有效藥物，因此抗病毒藥物研發(fā)也促進(jìn)了病毒-細(xì)胞相互作用的基礎(chǔ)研究，病毒持續(xù)性感染成為病毒學(xué)的一項(xiàng)重要研究?jī)?nèi)容。

病毒的持續(xù)性感染在過去教科書中與慢性感染(chronic infection)、慢病毒感染(slow virus infection)、潛伏感染(latent infection)等并列。然而，隨著對(duì)病毒持續(xù)性感染機(jī)制與過程的認(rèn)識(shí)和分析，發(fā)現(xiàn)一種病毒﹝如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)﹞可同時(shí)具有上述不同類型的多種特征，難以確定究竟應(yīng)屬哪一種類型。因此，筆者建議持續(xù)性感染定義為:由病原體引起的一類感染，其特征為病原體長(zhǎng)期持續(xù)存在于宿主體內(nèi)，可不發(fā)病而長(zhǎng)期潛伏，也可隨機(jī)體和環(huán)境的改變而發(fā)病;持續(xù)性感染所致疾病往往難以治愈并可反復(fù)發(fā)作;當(dāng)持續(xù)性感染機(jī)體出現(xiàn)具有感染活性的病原體，則可作為傳染源在人群中傳播。

同時(shí)，可根據(jù)持續(xù)性感染的不同特點(diǎn)進(jìn)一步歸類:根據(jù)病程及反復(fù)發(fā)作歸為慢性感染;根據(jù)病原體的特殊性﹝如朊病毒(prion)﹞ 歸為慢病毒感染;根據(jù)病毒可長(zhǎng)期存在于特定部位﹝如單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)潛伏于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，JC、BK病毒潛伏于腎臟細(xì)胞內(nèi)﹞歸為潛伏感染［2］。

2 持續(xù)性感染難以治愈的病毒因素

2.1 病毒為非溶細(xì)胞型感染

病毒感染細(xì)胞后可出現(xiàn)溶細(xì)胞型與非溶細(xì)胞型感染。例如，前者見于腸道病毒，后者見于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)。構(gòu)成持續(xù)性感染的病毒均為非溶細(xì)胞型病毒。因?yàn)槿绻《緸槿芗?xì)胞型，則裂解細(xì)胞時(shí)釋放出的病毒多會(huì)被胞外抗體中和，不引起持續(xù)性感染;而一些非溶細(xì)胞型病毒，則可在細(xì)胞-細(xì)胞間傳播，不被胞外抗體中和，容易長(zhǎng)期存活。

2.2 病毒復(fù)制有經(jīng)過在宿主細(xì)胞核內(nèi)的環(huán)節(jié)

DNA病毒如皰疹病毒科、人乳頭瘤病毒科、多瘤病毒科及腺病毒科等均可致持續(xù)性感染。這是因?yàn)镈NA病毒在復(fù)制周期中必須經(jīng)過在宿主細(xì)胞核內(nèi)的過程，容易潛伏在細(xì)胞核內(nèi)或與細(xì)胞染色體整合而長(zhǎng)期存在。RNA-DNA型病毒如HIV則通過整合入細(xì)胞核而持續(xù)存在;HBV復(fù)制周期中因有RNA-DNA的反轉(zhuǎn)錄過程，則除可通過病毒基因組整合入細(xì)胞染色體外，還可以共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (covalently closed circular DNA，cccDNA)附加體形式存在于細(xì)胞中，構(gòu)成持續(xù)性感染。

2.3 病毒在特定細(xì)胞中持續(xù)存在

雖然病毒的生物學(xué)特性使其易引起持續(xù)性感染，但每種病毒均有在不同宿主細(xì)胞中長(zhǎng)期持續(xù)維持的特有機(jī)制。有些病毒在構(gòu)成持續(xù)性感染前，須經(jīng)過一段急性感染期。如HSV在急性感染時(shí)以溶細(xì)胞型存在于上皮細(xì)胞內(nèi)，可被有效的免疫系統(tǒng)清除;但當(dāng)病毒進(jìn)入感覺神經(jīng)元，則以潛伏型存在［3］。神經(jīng)元是長(zhǎng)期存活的分化終末細(xì)胞，為病毒持續(xù)存在提供了場(chǎng)所。如淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢性腦膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)、JC病毒、BK病毒潛伏于腎小管上皮細(xì)胞。在其他臟器，抗病毒T細(xì)胞可作用于病毒感染細(xì)胞，但在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)病毒可長(zhǎng)期潛伏。不同病毒可潛伏于不同細(xì)胞中，見圖1。

圖1 不同病毒潛伏于不同細(xì)胞中的示意圖Fig.1 Virus latency in cells

2.4 病毒感染免疫細(xì)胞

長(zhǎng)期存活的免疫細(xì)胞有利于病毒的持續(xù)存在。如EB病毒可終身潛伏于B細(xì)胞內(nèi)，不僅可使淋巴結(jié)生發(fā)中心的記憶細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殪o息B細(xì)胞，還可使病毒不斷保持低滴度復(fù)制，從而維持持續(xù)性感染［4］。免疫細(xì)胞的分化狀態(tài)對(duì)病毒持續(xù)性感染也有影響，如HIV在激活的CD4+T細(xì)胞中為生產(chǎn)型/復(fù)制型(productive)感染，而靜息CD4+T細(xì)胞則是 HIV的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所。病毒感染樹突細(xì)胞(dendritic cell，DC)或T細(xì)胞后，可使這些免疫細(xì)胞的功能降低或喪失，這也有利于病毒持續(xù)存在。

2.5 病毒破壞/顛覆細(xì)胞的凋亡途徑

病毒引起細(xì)胞凋亡是從整體上防止病毒向機(jī)體全面擴(kuò)散的保護(hù)機(jī)制之一。一些病毒蛋白可阻止細(xì)胞凋亡，從而有利于病毒持續(xù)性感染。如巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)的MIA蛋白可模擬細(xì)胞抗凋亡蛋白Bcl-2，抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶8(cysteine-containing aspartate-specific protease 8，caspase-8)的作用［5］。

2.6 病毒表達(dá)的酶或蛋白抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

病毒不僅可通過其產(chǎn)物或表達(dá)的蛋白直接抑制機(jī)體免疫應(yīng)答，如 HBV表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)、HBV e抗原(HBV e antigen，HBeAg)和HBV聚合酶均可抑制干擾素、細(xì)胞因子等的產(chǎn)生或阻礙其發(fā)揮應(yīng)有功能［6，7］，還可上調(diào)免疫負(fù)調(diào)控細(xì)胞或因子，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)、程序性死亡因子1(programmed death 1，PD-1)、程序性死亡因子配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)等［8，9］。PD-1是T細(xì)胞活化與增殖的負(fù)調(diào)控因子，通過與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合而抑制整體免疫應(yīng)答。PD-1在T細(xì)胞中的表達(dá)與HIV、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)和HBV感染者的病毒載量成正比［10］。

3 持續(xù)性感染難以治愈的宿主因素［2］

3.1 免疫抑制與免疫耐受

因先天性免疫缺陷(如先天性免疫球蛋白缺陷)，受過輻射或服用激素、免疫抑制藥物等，可出現(xiàn)整體免疫應(yīng)答低下，稱為免疫抑制。長(zhǎng)期服用免疫抑制藥物常見于器官移植患者。免疫耐受則是指機(jī)體出現(xiàn)針對(duì)某種病原體的免疫應(yīng)答低下，如HBsAg攜帶者僅對(duì)HBV感染出現(xiàn)免疫耐受，對(duì)細(xì)菌感染仍保持正常的免疫應(yīng)答。

機(jī)體免疫應(yīng)答低下涉及非特異性免疫和特異性免疫兩大方面。前者包括吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer，NK細(xì)胞)、自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cell，NKT細(xì)胞)、干擾素等異常，炎癥反應(yīng)功能低下，以及免疫球蛋白或補(bǔ)體等缺失或功能降低［11］。其中，白細(xì)胞介素10(interleukin 10，IL-10)與IL-6較受重視［12，13］。后者包括抗原呈遞細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、Treg、記憶T細(xì)胞功能低下，以及抗體功能異常等［14，15］。

有關(guān)病毒造成IL-10失調(diào)引起的改變，可參閱圖2。

圖2 不同病毒通過調(diào)控IL-10促進(jìn)病毒持續(xù)性感染Fig.2 Promotion ofpersistentviralinfection through regulation of IL-10

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及持續(xù)性感染患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)免疫耐受的核心問題為抗原呈遞細(xì)胞(如DC)識(shí)別、加工、呈遞抗原的能力下降，DC與T細(xì)胞相互作用環(huán)節(jié)發(fā)生異常變化，CD4+T細(xì)胞輔助功能下降，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞殺傷功能和分泌細(xì)胞因子功能低下。此外，CD8+T細(xì)胞耗竭(exhaustion)或Treg上調(diào)導(dǎo)致一些免疫抑制調(diào)節(jié)因子表達(dá)升高等都曾被認(rèn)為是病原體持續(xù)存在的因素，抗體親和力低下或失去中和作用等也可導(dǎo)致病原體持續(xù)存在(圖3)。

3.2 新生兒或胎兒感染

機(jī)體在胎兒期或新生兒期感染病原體后，病原體可通過母體胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，引起持續(xù)性感染，并影響宿主細(xì)胞的功能，特別是當(dāng)細(xì)胞正常發(fā)育功能受損時(shí)可導(dǎo)致畸形。如胎內(nèi)感染HBV的部分娩出嬰兒可為長(zhǎng)期病毒攜帶者，并導(dǎo)致慢性肝炎或重癥肝炎;風(fēng)疹病毒、CMV等感染胎兒致先天性畸形的概率較高。

圖3 皰疹病毒與HIV的蛋白和miRNA通過作用于宿主細(xì)胞的MHC系統(tǒng)促進(jìn)病毒持續(xù)性感染的示意圖Fig.3 Promotion of persistent infection mediated by proteins and miRNAs of herpes virus and HIV through acting with MHC in host cells

3.3 老年人感染

老年人感染病原體后，由于免疫功能普遍下降，病原體在體內(nèi)難以被清除而呈反復(fù)發(fā)作的持續(xù)性感染。老年人免疫低下主要為非特異性免疫應(yīng)答下降。此外，老年人免疫應(yīng)答失調(diào)也可表現(xiàn)為免疫異常，一些與病原體持續(xù)感染相關(guān)的自身免疫病可隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病。

3.4 病原體共感染

多種病原體共感染可相互影響而有利于病原體持續(xù)存在。最常見的是HIV感染導(dǎo)致機(jī)體CD4+T細(xì)胞數(shù)下降，有利于其他病毒持續(xù)性感染。如注射毒品可導(dǎo)致HBV、HCV和HIV同時(shí)感染;經(jīng)性傳播的梅毒螺旋體、淋病奈瑟菌及解脲脲原體等共感染也成為一類難治的持續(xù)性感染。

4 針對(duì)持續(xù)性感染的對(duì)策

4.1 治療的時(shí)機(jī)與療程［2］

持續(xù)性感染是一個(gè)連續(xù)的疾病過程，需選擇干預(yù)疾病的最適合時(shí)機(jī)以及在不同疾病階段選擇針對(duì)感染的最佳干預(yù)手段。近年來，對(duì)尚無臨床顯性表現(xiàn)但已出現(xiàn)疾病進(jìn)展情況的“隱性感染”進(jìn)行早期干預(yù)以阻止疾病進(jìn)展已受到重視。如對(duì)肝功能檢測(cè)正常但已出現(xiàn)肝硬化和肝纖維化表現(xiàn)的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行早期抗病毒治療，對(duì)CD4+T細(xì)胞低下但尚未出現(xiàn)臨床顯性表現(xiàn)的HIV感染者進(jìn)行早期抗病毒治療，對(duì)人乳頭瘤病毒(human papillomavirus， HPV)感染但無顯著宮頸炎表現(xiàn)進(jìn)行抗感染治療以阻止疾病進(jìn)展為宮頸癌等。然而，并非所有持續(xù)性感染均需立即干預(yù)。確定持續(xù)性感染的干預(yù)節(jié)點(diǎn)已成為臨床感染病各亞專科的重要研究部分。此外，持續(xù)性感染往往需長(zhǎng)期治療，但長(zhǎng)期治療面臨耐藥與不良反應(yīng)的問題，過早停藥則面臨復(fù)發(fā)的問題。因此，對(duì)持續(xù)性感染療程及藥物的選擇均是臨床研究的要點(diǎn)。

4.2 抗病毒治療的選擇

病毒持續(xù)性感染的病因是病毒，抗病毒治療必然是首要對(duì)策。但治療病毒持續(xù)性感染與急性感染不同，有其長(zhǎng)期性和復(fù)雜性。例如，藥物能否有效到達(dá)病毒潛伏的器官，如何對(duì)付病毒潛伏的多樣化形式(如病毒在靜止的淋巴細(xì)胞內(nèi)或以整合方式存在)，如何處理長(zhǎng)期用藥出現(xiàn)的病毒耐藥、變異等問題?？共《局委煹倪x擇，不僅需考慮作用于不同靶點(diǎn)的藥物，還需考慮聯(lián)合用藥的協(xié)同或拮抗作用以及長(zhǎng)期服藥的不良反應(yīng)等問題。此外，如何激活病毒使其由潛伏型轉(zhuǎn)為復(fù)制型也不可忽視。因此，抗病毒治療應(yīng)該是綜合性的、多元化的。

4.3 免疫治療的引入

鑒于持續(xù)性感染與宿主的免疫低下有直接關(guān)系，因此免疫治療是重要對(duì)策。免疫治療分為主動(dòng)與被動(dòng)兩大類。主動(dòng)免疫治療適用于宿主的天然免疫基礎(chǔ)還未出現(xiàn)嚴(yán)重障礙，通過用治療型疫苗(肽、蛋白、多糖、復(fù)合物、核酸等)激活宿主的天然免疫和獲得性免疫，提高其細(xì)胞和體液免疫，修復(fù)或重建針對(duì)病原體的有效免疫應(yīng)答。目前已有數(shù)種針對(duì)HIV、HBV持續(xù)性感染的治療型疫苗正在進(jìn)行臨床研究［16-18］。被動(dòng)免疫治療則是通過輸入免疫細(xì)胞、免疫因子﹝如IL-2、IL-7、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因 子 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GMCSF)等﹞［19］，或輸入針對(duì)某些靶點(diǎn)的中和抗體，或阻斷抑制因子(如PD-1、PD-L1)的抗體，達(dá)到協(xié)助宿主清除持續(xù)感染的病毒［20］(圖4)。免疫治療的優(yōu)點(diǎn)為可直接、有效地逆轉(zhuǎn)或修復(fù)宿主的免疫應(yīng)答缺陷。但由于免疫治療受個(gè)體免疫基礎(chǔ)和體內(nèi)應(yīng)答多重因素調(diào)控，發(fā)揮作用一般較慢，效果與對(duì)藥物的應(yīng)答有多方面不同。此外，免疫治療是較新發(fā)展的治療方法，在認(rèn)可、審查及評(píng)價(jià)上受到一些阻礙，這些均有待完善。因此，目前免疫治療多被用于惡性難治的腫瘤領(lǐng)域。但從發(fā)展來看，免疫治療必將擴(kuò)大至持續(xù)性感染等領(lǐng)域。

圖4 對(duì)抗持續(xù)性感染的免疫治療種類Fig.4 Immunotherapy against persistent infection

與藥物治療相比，免疫治療必然會(huì)面臨選擇合適治療對(duì)象、選擇治療技術(shù)、選擇療程、注意不良反應(yīng)，以及聯(lián)合治療的協(xié)同與拮抗問題，這些均有待在臨床研究中逐步認(rèn)識(shí)并解決。

5 結(jié)語

持續(xù)性感染及持續(xù)性感染病是由多種病原體引起的機(jī)制多樣且長(zhǎng)期以來危害人類健康、造成重大經(jīng)濟(jì)損失的一大類疾病。為有效預(yù)防、治療并控制持續(xù)性感染病，必須有計(jì)劃、有重點(diǎn)地開展多學(xué)科交叉研究。應(yīng)通過組織基礎(chǔ)、臨床、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等學(xué)科的聯(lián)合研究實(shí)體，推進(jìn)我國(guó)在防治持續(xù)性感染方面的創(chuàng)新力，其中研發(fā)新型藥物和免疫治療策略有重要的發(fā)展前景。

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Analysis of factors for difficult-to-treat persistent viral infections and strategies for treatment

WEN Yu-Mei
Key Laboratory of Medical Molecular Virology of Ministries of Education and Health，Basic Medical Sciences，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China

The clinical course of persistent viral infections is usually chronic and recurrent，which may lead to development of tumor or autoimmune diseases，etc.Since persistent infectious diseases occur in a large number of patients，these infections not only are important issues for public health but also can cause heavy economic burden to the society.The factors involved in the“difficult-to-treat”viral persistent infections are related to the genomic characteristics of viruses，their interactions with host chromosomes，either via integration or by presence as episomes，and various inhibitory mechanisms of host immune responses mediated by viral enzymes or proteins.In addition，defects in host innate and(or)acquired immunity，deregulation of immune responsive network，and alterations in the local infected microenvironment are also involved to establish and maintain persistent viral infections.This review summarizes the viral and host factors in difficult-to-treat persistent viral infections，and presents some ideas and strategies for the treatment of persistent viral infections.

Persistent infection;Virus;Immune response;Immunotherapy

.WEN Yu-Mei，E-mail:ymwen@shmu.edu.cn

2015-03-16)

評(píng)選優(yōu)秀論文通知

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為更快、更好地傳播微生物學(xué)領(lǐng)域的研究發(fā)展和成果，提高本刊刊登的論文質(zhì)量，提升作者論文的撰寫水平，《微生物與感染》編委會(huì)決定自2015年起每年舉行本刊優(yōu)秀論文年度評(píng)選活動(dòng)，從《微生物與感染》當(dāng)年刊登的文章中選取優(yōu)秀論文予以表彰，設(shè)一等獎(jiǎng)1名(獎(jiǎng)金3000元)、二等獎(jiǎng)2名(獎(jiǎng)金各1000元)，所有獎(jiǎng)金由“一健康基金”提供。獲獎(jiǎng)?wù)叱玫姜?jiǎng)金之外，還將獲取相應(yīng)的榮譽(yù)證書和本刊次年全年雜志，望廣大作者積極投稿。