肉毒毒素從令人望而生畏的強(qiáng)力毒素，變成現(xiàn)在治療多種疾病的良藥，被認(rèn)為是近幾十年來轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中最成功的案例之一。上海市同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科現(xiàn)已開展了多項肉毒毒素治療項目，為許多眼瞼痙攣、面肌痙攣、痙攣性斜頸、書寫痙攣、多汗癥等多種頑固性疾病的患者帶來福音。團(tuán)隊在國內(nèi)首次通過局部注射肉毒毒素的方法成功治療了一位患有雷諾現(xiàn)象的系統(tǒng)性硬化癥患者后，又陸續(xù)應(yīng)用肉毒毒素治療了多例有雷諾現(xiàn)象的患者。所有患者手指疼痛、麻木、僵硬的癥狀，在肉毒毒素注射后均得到不同程度的緩解，同時經(jīng)手部血管B超證實，手指末梢的血流較治療前有明顯改善，所有患者在相同室溫下經(jīng)體表非接觸式紅外線測溫儀檢測，手指末梢的溫度均有所升高，且無一例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

初步的臨床實踐說明，肉毒毒素治療技術(shù)前景廣闊，并適用于許多肌肉過度活動、腺體過度分泌和疼痛的難治患者。希望能通過肉毒毒素治療技術(shù)的推廣開展，減輕更多患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。

張大爺?shù)摹白兩帧?/p>

張大爺今年92歲，是一位老革命，風(fēng)風(fēng)雨雨幾十年了，晚年生活很幸福?？删褪怯幸患伦屗浅？鄲?，每到冬天，他的手指就會像變色龍一樣，一會兒變白，一會兒變紫，一會兒又變成紅色，還伴有難以忍受的疼痛、麻木感，嚴(yán)重的時候甚至夜不能寐。手指還出現(xiàn)不同程度的破潰，給他和他的家人帶來了很多生活上的不便。

其實張大爺雙手遇冷后產(chǎn)生的一系列顏色的變化，醫(yī)學(xué)上叫作雷諾現(xiàn)象。雷諾現(xiàn)象在臨床上并不少見，它可以是雷諾氏病的主要表現(xiàn)，也可以是其他疾?。ɡ顼L(fēng)濕免疫?。┑呐R床表現(xiàn)之一（雷諾氏綜合征）。該病癥多在寒冷季節(jié)或情緒激動后發(fā)病，主要表現(xiàn)為手指顏色突然變?yōu)樯n白，繼而發(fā)紫。發(fā)作常從指尖開始，以后擴(kuò)展至整個手指甚至掌部，同時伴有局部發(fā)涼、麻木、針刺感和感覺減退；持續(xù)數(shù)分鐘后逐漸轉(zhuǎn)為皮膚潮紅、轉(zhuǎn)暖，并有燒灼樣脹痛感；發(fā)作間歇期皮膚顏色恢復(fù)正常。熱飲或喝酒使肢體暖和后，常可緩解發(fā)作。每次發(fā)作持續(xù)的時間為15～30分鐘。反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重患者，指（趾）端會出現(xiàn)營養(yǎng)性改變，如指甲畸形脆裂，皮膚變薄、皺紋消失等，長期反復(fù)發(fā)作還會導(dǎo)致指尖潰瘍或壞疽，就像前述的張大爺那樣。

張大爺曾嘗試過很多治療，如藥物治療、中醫(yī)中藥的治療，但是效果都不好，他感到很沮喪，也一直在尋求更好的治療方法。當(dāng)他嘗試手部注射肉毒毒素后，雙手手指明顯變得溫暖，疼痛和麻木的感覺也消失了。更令人驚奇的是，折磨他數(shù)十年的手指潰瘍竟然也奇跡般的愈合了，同時B超也證實了他手指的血流量比注射肉毒毒素前明顯豐富了許多，如今他再也不用為自己的手指難以過冬而發(fā)愁了。

臨床上雷諾現(xiàn)象主要的治療方案包括藥物治療、手術(shù)治療、中醫(yī)中藥治療、生物反饋治療。大部分病人經(jīng)過上述治療，癥狀能部分緩解，但是也有一部分像張大爺這樣的患者療效不顯著。局部注射肉毒毒素治療無疑會給這些患者帶來福音。國外2004年即有肉毒毒素成功治療重癥雷諾現(xiàn)象的報道，在隨后的幾個臨床研究中，均發(fā)現(xiàn)肉毒毒素能夠緩解患者手部疼痛并促進(jìn)潰瘍愈合。

小徐的“歪脖子”

小徐今年23歲，大學(xué)畢業(yè)后剛進(jìn)入一家外資企業(yè)工作，待遇不錯，可謂前途無量，只是平時工作壓力較大。最近兩個月來，他經(jīng)常覺得脖子發(fā)緊、僵硬，去過幾家醫(yī)院就診，起初考慮可能是頸椎病，但是做了相關(guān)檢查后發(fā)現(xiàn)頸椎并沒有太大問題。藥吃了不少，但都不管用，同時出現(xiàn)脖子不由自主地向一側(cè)歪斜，嚴(yán)重影響日常生活。

到我院就診時，醫(yī)生確診小徐為痙攣性斜頸，是由于頸部肌肉不能隨意控制的痙攣性或強(qiáng)直性收縮而引起頭部及頸部的姿勢異常和不自主扭曲、轉(zhuǎn)動的一類疾病，雖不會危及生命，但可使患者造成不同程度的殘疾，對患者的工作、生活、社交產(chǎn)生嚴(yán)重影響，帶來極大的身心痛苦。痙攣性斜頸可發(fā)生于任何年齡，中老年、女性多見，發(fā)病率為十萬分之九，其病因尚不明確，患者可能有家族史，少數(shù)繼發(fā)于腦炎、多發(fā)性硬化、一氧化碳中毒后，但大多無明顯病因。

該病起病緩慢，早期可表現(xiàn)為周期性頭向一側(cè)扭轉(zhuǎn)、歪倒或者向前傾、向后仰，后期頭常固定于某一異常姿勢，受累肌肉常有疼痛、僵硬感，局部可見肌肉肥大?？梢蚯榫w激動、精神緊張、工作疲勞等加重；頭部得到支持時可減輕，睡眠時消失，故不少病人容易被誤診為精神性疾病。痙攣性斜頸是一種臨床上常見的局灶性肌張力障礙疾病，目前臨床上主要采取藥物治療，如多巴胺類、多巴胺受體促效劑、多巴胺受體阻滯劑、短時多巴胺排除劑、抗膽堿能制劑、GABA能藥等藥物，但總體療效欠佳；較嚴(yán)重者可采取腦深部電極植入術(shù)治療，能夠使部分患者完全控制痙攣，缺點(diǎn)是手術(shù)費(fèi)用昂貴。

對于痙攣性斜頸，肉毒毒素注射能夠麻痹痙攣的肌肉，從而有效的控制癥狀，操作相對簡單，患者所受的痛苦少，目前已經(jīng)逐步成為首選的治療方案之一。小徐在接受了肉毒毒素治療后癥狀明顯緩解，又重拾信心，滿懷希望地回到自己的工作崗位上去。

在臨床上，有不少痙攣性斜頸的病人被誤診為頸椎病而耽誤了治療，十分可惜，所以，充分認(rèn)識痙攣性斜頸、避免誤診十分重要。相信通過長期正規(guī)的治療，定能很好的控制痙攣性斜頸患者的癥狀，改善他們的生活質(zhì)量，讓他們早日回到正常的工作和生活中來。

肉毒毒素治療的身世由來

肉毒毒素是由肉毒梭狀芽胞桿菌在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素。食用了肉毒桿菌污染的食物后，患者可出現(xiàn)全身肌肉麻痹癥狀，甚至可導(dǎo)致死亡。肉毒毒素中毒的記錄可追溯到中世紀(jì)西方羅馬帝國的手稿，但直到19世紀(jì)，德國醫(yī)生Justinus Kerner才首次對食物源性肉毒毒素中毒的臨床癥狀進(jìn)行準(zhǔn)確和完整的描述。中毒后受害者全身性肌肉無力，最終死于呼吸肌麻痹。病原菌為肉毒梭狀芽孢桿菌，最早由Emile Pierre van Ermengem于1895年在比利時從食物和食物中毒受害者中分離出來。

首次純化A型肉毒毒素的嘗試一般認(rèn)為是1920年由Herman Sommer在美國舊金山加利福尼亞大學(xué)開展的。Sommer博士從神經(jīng)毒素微生物的培養(yǎng)液中以高濃縮的方式沉淀了A型肉毒毒素，該沉淀物后來為生物武器的研發(fā)提供了原材料，其研發(fā)工作是第2次世界大戰(zhàn)期間在馬里蘭的弗雷德里克集中營實驗室進(jìn)行的。Edward J. Schantz博士于1946年分離出了大約900千道爾頓（KDa）的蛋白質(zhì)晶體形式的肉毒毒素，該毒素由150KD核心毒素與無毒的蛋白質(zhì)結(jié)合而成，無毒的蛋白質(zhì)被認(rèn)為是穩(wěn)定神經(jīng)毒素的重要結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步推進(jìn)A型肉毒毒素的生產(chǎn)與純化。

目前，已經(jīng)清楚肉毒毒素（botulinus toxin，BTX）是肉毒桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌外毒素，共有8個血清型（A、B、C、C 、D、E、F、G）。A型肉毒毒素（BTX—A）毒力強(qiáng)且穩(wěn)定，易于生產(chǎn)、提純和精制，因而被研究得最為透徹，對其結(jié)構(gòu)和功能已比較清楚，且最早應(yīng)用于試驗研究及臨床。肉毒毒素被用于治療斜視獲得成功以來，其在各領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用。

1949年在倫敦，Burgen、 Dichens和Zatman發(fā)現(xiàn)局部注射A型肉毒毒素可以阻斷乙酰膽堿在神經(jīng)肌肉接頭處的釋放。Danniel Drachman博士率先使用肉毒毒素來研究乙酰膽堿傳遞對骨骼肌的影響，他最早發(fā)現(xiàn)局部注射肉毒毒素可使注射的肌肉麻痹。上個世紀(jì)50年代，Schantz博士了解到肉毒毒素可能有助于降低過度活動的肌肉的活動水平后，完成了肉毒毒素A的分離與純化。

受此啟發(fā)，當(dāng)Alan Scott詢問Schantz博士是否有矯正斜視的物質(zhì)時，Schantz博士向Scott提供了A型肉毒毒素的樣品。1979年Scott博士首次使用肉毒毒素治療斜視并獲得成功。經(jīng)過10多年的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究，F(xiàn)DA于1989年批準(zhǔn)了該產(chǎn)品用于治療12歲及以上患者中的斜視和眼瞼痙攣。在此1年前（1988年）Allergan獲得了Oculinum及該產(chǎn)品的權(quán)利，并逐步啟動了用于其他適應(yīng)證的大量臨床研究。

目前，肉毒毒素治療技術(shù)已廣泛轉(zhuǎn)化應(yīng)用于肌肉過度活動、腺體過度分泌和疼痛等多治療領(lǐng)域。這一治療手段的發(fā)展，給醫(yī)生提供了一種全新的治療思路，即從控制效應(yīng)器的層面出發(fā)緩解患者的癥狀；也給了治療者以很好的提示，即充分利用生物制劑強(qiáng)效的作用機(jī)制，合理、穩(wěn)定的拓展其應(yīng)用范圍，讓那些患有難治性疾病的患者獲得更好的生活質(zhì)量。對一些過去治療棘手的疾病，通過肉毒毒素注射后取得了明顯的臨床療效，肉毒毒素已逐漸成為眾多疾病重要的治療手段。在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展的大環(huán)境下，科學(xué)家與臨床醫(yī)生緊密結(jié)合，肉毒毒素疾病中的應(yīng)用范圍將日漸擴(kuò)大，治療效果也將越來越好。

靳令經(jīng) 副主任醫(yī)師

德國醫(yī)學(xué)博士，上海市同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任，副主任醫(yī)師、副教授。中華醫(yī)學(xué)會上海分會神經(jīng)內(nèi)科專科委員會青年委員，德國肉毒毒素協(xié)會會員，世界華人肉毒毒素協(xié)會秘書長，《中華實驗外科雜志》特約編委。主要從事神經(jīng)變性疾病及肌張力障礙的臨床及基礎(chǔ)研究，擅長高選擇性肉毒毒素注射技術(shù)，獲得“德國肉毒毒素行醫(yī)資格”，將國際肉毒毒素應(yīng)用研究進(jìn)展率先在國內(nèi)轉(zhuǎn)化。已經(jīng)診治大量復(fù)雜性顏面肌痙攣、痙攣性斜頸、書寫痙攣等肌張力障礙患者，將肉毒毒素成功運(yùn)用于抽動癥、頑固性偏頭痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛等新興領(lǐng)域，并在國內(nèi)率先將肉毒毒素應(yīng)用于頑固性雷諾現(xiàn)象、幻肢痛等難治性疾病。發(fā)表論文30余篇，主編著作5部，獲得國家專利2項。主持國家自然基金、教育部、上海市重點(diǎn)等項目多項。獲得2009年度“上海市優(yōu)秀青年教師”、2010年度“上海市青年科技啟明星”、2013年度上海市衛(wèi)生系統(tǒng)青年人才最高獎“銀蛇獎”三等獎。擅長肉毒毒素治療，帕金森及肌張力障礙、腦血管病、頭痛、頭暈的

診治。