賀旭輝，陳 勐，彭晉修，李建新，黃 培，景曄，孫宇，王友君

（1.河北邢臺(tái)市第二醫(yī)院肝三科，北邢臺(tái)054001；2.解放軍第六四六醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津300381；3.白求恩國(guó)際和平醫(yī)院，河北石家莊050082）

TACE聯(lián)合索拉菲尼治療晚期肝癌對(duì)患者血清VEGF、CTGF、H IF－1α和OPN水平的動(dòng)態(tài)變化分析

賀旭輝1，陳 勐1，彭晉修1，李建新1，黃 培1，景曄2，孫宇3，王友君3

（1.河北邢臺(tái)市第二醫(yī)院肝三科，北邢臺(tái)054001；2.解放軍第六四六醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津300381；3.白求恩國(guó)際和平醫(yī)院，河北石家莊050082）

目的：探討TACE聯(lián)合索拉菲尼治療晚期肝癌對(duì)患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平的動(dòng)態(tài)變化。方法：選擇2013年2月至2014年12月我院就診的晚期肝癌患者100例，將其隨機(jī)均分為研究組（50例）和對(duì)照組 （50例），研究組采取TACE聯(lián)合索拉菲尼治療，對(duì)照組采取索拉菲尼治療，兩組均分別在治療前后檢測(cè)血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平。結(jié)果：兩組患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平治療后均較治療前顯著性的降低（P＜0.05）；治療后研究組較對(duì)照組血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平顯著性降低（P＜0.05）。結(jié)論：TACE聯(lián)合索拉菲尼用于治療晚期肝癌較單純索拉菲尼治療能更有效的降低血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

TACE；索拉菲尼；晚期肝癌；血清學(xué)檢查

肝癌主要是由病毒 （乙肝病毒等）、黃曲霉素、大量飲酒、亞硝胺類物質(zhì)食入過(guò)多、肝硬化等原因引起，在臨床上大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期。治療上，主要以外科手術(shù)、射頻消融術(shù)、肝移植、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、多靶向治療等，但由于受到肝癌的大小等限制多不適宜手術(shù)，目前常用索拉菲尼進(jìn)行多靶向治療，并具有較好的療效［1］。TACE亦是目前針對(duì)中晚期肝癌患者不適合手術(shù)切除的最有效的治療方法之一，有文獻(xiàn)報(bào)道TACE聯(lián)合索拉菲尼治療晚期肝癌具有較好的療效且無(wú)明顯的不良反應(yīng)［2］。現(xiàn)本文就采用TACE聯(lián)合索拉菲尼治療晚期肝癌，觀察患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平的變化情況做如下研究：

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2013年2月至2014年12月我院就診的晚期肝癌患者100例，將其隨機(jī)均分為研究組（50例）和對(duì)照組（50例）。研究組：男性26例，女性24例，年齡43～76歲，平均（53.2±11.2）歲；對(duì)照組：男性25例，女性25例，年齡42～77歲，平均（53.0±10.9）歲；兩組患者在年齡、性別等一般資料上無(wú)顯著性的差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入／排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織活檢確診為晚期肝癌；②未接受過(guò)其他治療 （如放療、化療等）；③肝功能生化學(xué)檢查異常；④不適合手術(shù)切除或不愿意接受手術(shù)切除者；⑤患者或家屬簽署的知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠；②活動(dòng)性肝??；③嚴(yán)重肝腎功能異常；④凝血機(jī)制障礙，具有出血傾向；⑤其他腫瘤轉(zhuǎn)移到肝臟；⑥藥物過(guò)敏 （索拉菲尼）。

1.3 治療方法：對(duì)照組：采用索拉菲尼進(jìn)行治療——口服索拉菲尼（Bayer Pharma AG，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20130137）400mg／次，2次／d，4周為一個(gè)療程，治療1療程。研究組：采取TACE（肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)）聯(lián)合索拉菲尼進(jìn)行治療——使用Seldinger技術(shù)常規(guī)穿刺右側(cè)的股動(dòng)脈，行腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈造影 （觀察肝臟供血血管有無(wú)癌栓情況），根據(jù)結(jié)果，采用3F微導(dǎo)管超選性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}灌注：5-氟尿嘧啶 （亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057995）750～1000mg，注射用絲裂霉素 （浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H33020786）10mg，順鉑（貴州漢方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020273）40mg，緩慢栓塞6～30ml不等的10ml碘油-10mg吡柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10930105）的混合乳劑，以碘油混合乳劑流速減慢、逆流或腫塊周圍肝實(shí)質(zhì)出現(xiàn)門脈碘油彌散作為終止栓塞的標(biāo)志，使混合乳劑充分充填腫瘤病灶，對(duì)于部分血供豐富的瘤體加用明膠海綿顆粒栓塞，直到腫瘤供血?jiǎng)用}閉塞為止。術(shù)后5d同對(duì)照組采用索拉菲尼進(jìn)行治療。

1.4 血清學(xué)檢查：所有患者在治療前后分別進(jìn)行清晨抽取5m l靜脈血，靜置30min后，3000r／min離心20min后，取其上清液檢測(cè)血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平。血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN檢測(cè)方法均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）進(jìn)行檢測(cè)。VEGF檢測(cè)試劑為北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司提供的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）檢測(cè)試劑盒。CTGF檢測(cè)試劑為上海滬震生物科技有限公司提供的人結(jié)締組織生長(zhǎng)因子 （CTGF）檢測(cè)試劑盒；HIF-1α檢測(cè)試劑為上海盈公實(shí)業(yè)有限公司提供的人低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）檢測(cè)試劑盒；OPN檢測(cè)試劑為武漢云克隆科技股份有限公司提供的人骨橋素 （OPN）檢測(cè)試劑盒；以上4種血清水平的檢測(cè)均嚴(yán)格按照廠家說(shuō)明書(shū)操作規(guī)程進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平檢測(cè)結(jié)果均為計(jì)量型數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，采用（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的描述，當(dāng)P＜0.05時(shí)表示兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前兩組血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平均較高且無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；兩組患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平治療后均較治療前顯著性的降低（P＜0.05）；研究組治療后較對(duì)照組治療后血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平顯著性降低（P＜0.05），詳見(jiàn)表1：

表1 治療前后患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平（±s）

表1 治療前后患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平（±s）

注：Pa＞0.05，治療前兩組無(wú)顯著性差異；Pb＜0.05，治療后與治療前比較具有顯著性差異；Pc＜0.05，治療后研究組較對(duì)照組具有顯著性差異。

VEGF（pg／ml）CTGF（pg／ml）HIF-1α（pg／ml）OPN（ug／l ）研究組（50例）bc對(duì)照組（50例）治療前治療后635.23±201.31a321.50±86.6bc1235.2±203.6a526.9±75.24bc232.35±82.3a102.31±56.36bc121.03±32.85a85.36±18.46治療前治療后638.11±200.39 458.34±103.56b1231.8±203.9 806.1±111.59b231.98±81.7 185.26±66.49b120.98±33.00 102.36±25.65b

3 討論

目前對(duì)于晚期肝癌的治療，TACE是作為不能手術(shù)切除的肝癌患者 （尤其是中晚期患者）最有效的治療方式，在臨床上被廣泛的使用。TACE通過(guò)超選腫瘤供血?jiǎng)用}，針對(duì)性的對(duì)其進(jìn)行栓塞，從而阻斷了腫瘤的血供，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺血壞死，同時(shí)聯(lián)合藥物使用，可使腫瘤的局部藥物濃度達(dá)全身的300倍左右，既增加了化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，同時(shí)對(duì)減少其對(duì)全身各系統(tǒng)產(chǎn)生毒副反應(yīng)，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)TACE能在一定程度上刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，有利于增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的能力［3］。但TACE的研究發(fā)現(xiàn)其術(shù)后生存率并不是很理想，這可能是TACE可導(dǎo)致肝臟局部的缺氧，而缺氧代償性的產(chǎn)生相關(guān)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、缺氧誘導(dǎo)因子1等的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而又可促進(jìn)血管生成，刺激肝腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)引起腫瘤局部復(fù)發(fā)。索拉菲尼在2007年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為治療晚期肝癌的多激酶、多靶點(diǎn)的抑制劑，并被列為一線治療晚期肝癌的藥物。索拉非尼具備雙重抗腫瘤作用：①通過(guò)抑制RAF／MEK／ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；②阻斷細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體／血小板衍生生長(zhǎng)因子受體的自身磷酸化，抑制腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，所以索拉非尼在一定程度上能延長(zhǎng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間、提高患者生存期。索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了腫瘤進(jìn)展，但其不能使腫瘤消失，這使腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率大幅度的增高，單獨(dú)索拉非尼治療僅能使疾病處于相對(duì)較穩(wěn)定的階段，所以采取多種輔助綜合治療尤為重要［4］。有研究表明索拉非尼聯(lián)合TACE對(duì)不能手術(shù)切除的晚期肝癌患者的疾病控制率能達(dá)到33%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間能達(dá)到15個(gè)月，中位總生存期能達(dá)到28個(gè)月，具有較好的控制效果。

VEGF是與多種腫瘤相關(guān)的促血管生成因子，在晚期肝癌體內(nèi)由于腫瘤供血豐富，所以體內(nèi)水平較高，經(jīng)TACE、索拉菲尼治療后由于血管被栓塞堵死及腫瘤的壞死，導(dǎo)致體內(nèi)VEGF含量下降。CTGF可以由腫瘤細(xì)胞自身分泌合成促進(jìn)自身DNA合成和腫瘤細(xì)胞的增值［5］。HIF-1α參與腫瘤細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)組織血供、利用氧的效率，進(jìn)而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧微環(huán)境的適應(yīng)能力。0PN是腫瘤組織缺氧的標(biāo)志。TACE治療時(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體缺血缺氧，體內(nèi)VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平均會(huì)應(yīng)激性的增高，但當(dāng)治療導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞壞死，導(dǎo)致腫瘤對(duì)氧的需求量顯著性的降低，VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN的生成也會(huì)隨之減少。本次研究中發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合索拉菲尼治療組較單純索拉菲尼治療組能更有效的降低血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平，這也反應(yīng)出兩組均對(duì)腫瘤的治療具有效果，但聯(lián)合治療組具有更好的療效。

綜上所述，TACE聯(lián)合索拉菲尼用于治療晚期肝癌較單純索拉菲尼治療能更有效的降低血清VEGF、CTGF、HIF-1α和OPN水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］賀旭輝，陳?ài)?，彭晉修，等.索拉非尼對(duì)肝癌晚期患者血清肝癌標(biāo)志物的影響［J］.中國(guó)生化藥物雜志，2015，35（5）：91-94.

［2］陳世晞，陳駿，席瑋，等.TACE聯(lián)合分子靶向藥索拉菲尼治療晚期肝癌遠(yuǎn)期療效觀察［J］.介入放射學(xué)雜志，2011，20（12）：958-960.

［3］王冠.肝癌患者TACE前后血清VEGF、CTGF、HIF-1α和0PN的動(dòng)態(tài)變化及臨床意義［D］.山東大學(xué)，2013.

［4］黃富全，廖智杰，郭思恩.索拉非尼聯(lián)合介入治療晚期肝癌進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（6）：1016-1018.

［5］徐安濤.TACE對(duì)肝癌患者血清VEGF和CTGF水平的影響及意義［D］.山東大學(xué)，2012.

R735.7

B

1002-2376（2015）07-0081-02

2015-06-15