曹 秦,黃 菲,王婷婷,蘭云意,吳 輝,張蓓蓓,胡之璧,吳曉俊

(上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所暨上海市復(fù)方中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203)

法尼醇X受體基因缺失對(duì)雌性小鼠神經(jīng)行為及神經(jīng)傳遞系統(tǒng)的影響

曹 秦,黃 菲,王婷婷,蘭云意,吳 輝,張蓓蓓,胡之璧,吳曉俊

(上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所暨上海市復(fù)方中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203)

目的 探討法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)作為一種核激素受體對(duì)情感、社交或記憶等神經(jīng)行為的調(diào)節(jié)作用。方法 通過一系列行為學(xué)測(cè)試，包括高架十字迷宮，強(qiáng)迫游泳、社交活動(dòng)和避暗，以及LC-MS/MS法檢測(cè)大腦不同區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)，評(píng)估FXR基因敲除(knockout，KO)對(duì)♀小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響。結(jié)果 FXR KO導(dǎo)致小鼠在強(qiáng)迫游泳中不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)(P<0.01)，進(jìn)入高架十字迷宮開放臂次數(shù)增加(P<0.01)，逗留時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)社交活動(dòng)增強(qiáng)(P<0.01)，但對(duì)避暗行為中的潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)無明顯影響。FXR KO亦導(dǎo)致小鼠海馬γ-氨基丁酸(GABA,P<0.05)、谷氨酸(Glu,P<0.05)、去甲腎上腺素(NE,P<0.01)以及GABA/Glu(P<0.05)明顯降低，但對(duì)前額葉相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)無明顯影響。結(jié)論 FXR可能參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡，進(jìn)而影響動(dòng)物的情感和社交行為。

FXR；膽汁酸；神經(jīng)行為；神經(jīng)遞質(zhì)；神經(jīng)傳遞；情緒

法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)是核激素受體超級(jí)家族的一員，它主要分布在肝臟和腸道系統(tǒng)中，參與膽汁酸(bile acid，BA)的合成和代謝[1]，也作為一種膽汁酸受體(bile acid receptor，BAR)而被大家所熟知。FXR的缺失將導(dǎo)致膽汁酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞，致使肝膽固醇和甘油三酯升高[2]。同時(shí)，其功能障礙也會(huì)導(dǎo)致許多肝臟疾病如膽汁淤積[3]和動(dòng)脈粥樣硬化[4]等。與其他核激素受體不同，在腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中無法檢測(cè)到FXR[5]。同時(shí)FXR活性最強(qiáng)的天然配體膽汁酸，即鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)也被證明不能通過外界攝取入腦[6]。所有這些證據(jù)表明，F(xiàn)XR可能不是分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，目前仍不清楚它是否參與調(diào)節(jié)情感、記憶或運(yùn)動(dòng)等神經(jīng)行為。

研究發(fā)現(xiàn)，許多肝病患者同時(shí)患有神經(jīng)功能障礙或腦病，如焦慮[7]、抑郁癥[8]、躁狂癥[9]和認(rèn)知功能損害[10]等。由于抑制FXR能有效控制阻塞性膽汁淤積癥的發(fā)病[3]，那么是否敲除FXR基因也可以有效防治精神病或神經(jīng)功能紊亂呢？為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，我們對(duì)FXR基因敲除小鼠的神經(jīng)行為及神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行了檢測(cè)，進(jìn)而探討了其可能的神經(jīng)行為學(xué)機(jī)制，以期對(duì)FXR神經(jīng)行為調(diào)節(jié)中的作用有更深入的理解。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物FXR基因敲除型(KO)純合子(-/-)小鼠由美國(guó)(馬里蘭州)國(guó)立衛(wèi)生研究所基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部代謝實(shí)驗(yàn)室提供，上海中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心飼養(yǎng)及繁殖。對(duì)照組野生型(WT)純合子(+/+)為FXR KO小鼠與C57BL / 6小鼠遠(yuǎn)交繁殖后代。在小鼠4～5個(gè)月大時(shí)進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。每組包含14只♀小鼠，置于室溫(25±1)℃下，12-12 h晝夜循環(huán)光照，自由進(jìn)食、飲水。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)及操作均符合上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理飼養(yǎng)條例，并遵循人道原則。

1.2 RT-PCR用TRIzol法從小鼠的肝組織以及不同的腦組織包括海馬、前額葉皮質(zhì)、小腦、嗅球、垂體、腦干、丘腦、紋狀體、下丘腦和大腦皮層中提取總RNA，Nanodrop蛋白核酸分析儀測(cè)定RNA濃度。取2 μg總RNA，應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄試劑盒(Thermo)逆轉(zhuǎn)成cDNA。將上述轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物cDNA，用ddH2O按1 ∶5比例稀釋后作為模板，進(jìn)行常規(guī)PCR反應(yīng)，檢測(cè)各組織中FXR基因表達(dá)，內(nèi)參基因選用GAPDH，引物序列如Tab 1所示。 PCR反應(yīng)條件如下：95℃預(yù)變性5 min后，進(jìn)行95℃ 30 s，60℃ 30 s，72℃ 30 s，共35個(gè)循環(huán)的擴(kuò)增反應(yīng)，最后72℃延伸5 min。PCR產(chǎn)物通過2%瓊脂糖凝膠電泳進(jìn)行檢測(cè)。

Tab 1 Mouse primer sequences for PCR

1.3 行為學(xué)測(cè)試所有行為測(cè)試，包括高架十字迷宮，強(qiáng)迫游泳，社交活動(dòng)及避暗實(shí)驗(yàn)均于9 ∶00～17 ∶00在安靜的環(huán)境中進(jìn)行，同時(shí)所有的行為觀察員均未被告知受試小鼠的基因型以避免主觀因素造成的實(shí)驗(yàn)偏差。上述試驗(yàn)均在2周內(nèi)按序進(jìn)行。為避免老鼠之間的相互影響，實(shí)驗(yàn)中均以10%的乙醇清潔設(shè)備表面。

1.3.1 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(forced-swimming test，F(xiàn)ST) 將小鼠單獨(dú)放置在直徑20 cm，水深20 cm的玻璃圓筒內(nèi)，水溫(23～25) ℃。小鼠入水后計(jì)時(shí)6 min，記錄后4 min內(nèi)累計(jì)不動(dòng)時(shí)間(s)。不動(dòng)時(shí)間定義為小鼠在水中停止掙扎，或呈漂浮狀態(tài)，僅有細(xì)微肢體運(yùn)動(dòng)以保持頭部浮于水面的累計(jì)時(shí)間。

1.3.2 高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)(elevated plus maze test，EPMT) 高架十字迷宮(EPM)由兩個(gè)相對(duì)的開放臂(30 cm×5 cm)和兩個(gè)相對(duì)的封閉臂(30 cm×5 cm×15 cm)以及連接4個(gè)臂的中央平臺(tái)(5 cm×5 cm)組成，即開放臂—中央平臺(tái)—開放臂或封閉臂—中央平臺(tái)—封閉臂，兩者之間互相垂直形成“十”字，四臂底板及中央平臺(tái)均為黑色。迷宮底板距實(shí)驗(yàn)室地面60 cm高。實(shí)驗(yàn)時(shí)，將小鼠放置在中心平臺(tái)并將其頭轉(zhuǎn)向開放臂。實(shí)驗(yàn)在暗室中進(jìn)行并記錄5min內(nèi)小鼠進(jìn)入開放臂的次數(shù)(open arm entry，OE)及停留在開放臂內(nèi)的時(shí)間(open arm time，OT)。

1.3.3 社交活動(dòng)測(cè)試(social interaction test，SIT) 本行為測(cè)試根據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)行簡(jiǎn)化[11]。將測(cè)試鼠與另一只陌生同性小鼠置于同一個(gè)測(cè)試箱內(nèi)，記錄5min內(nèi)受試小鼠嗅聞同性小鼠的次數(shù)。 FXR KO組和對(duì)照組小鼠同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。小鼠過度活動(dòng)及攻擊行為視為無效結(jié)果。但在實(shí)際測(cè)試中未見明顯的攻擊行為。

1.3.4 避暗試驗(yàn)(passive avoidance test，PAT) 用于PAT的穿梭箱分為明黑暗兩室(每室30 cm×30 cm×30 cm)，以一不透明的樹脂玻璃門隔開。明室上方置一熒光燈(約500勒克司)。箱子的底板是連接到電擊發(fā)生器的不銹鋼網(wǎng)格。在記憶獲得訓(xùn)練中，將小鼠背朝暗室放入明室內(nèi)。小鼠因嗜暗習(xí)性而進(jìn)入暗室，受到0.4 mA電刺激后迅速逃離暗室，訓(xùn)練時(shí)，以小鼠在暗室停留時(shí)長(zhǎng)達(dá)300s為合格，并記錄被電擊次數(shù)，作為評(píng)價(jià)情感記憶獲得的指標(biāo)。24h后將受試小鼠再次放入明室以同樣的方法記錄5min內(nèi)小鼠在暗室的潛伏期。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄采用避暗監(jiān)測(cè)裝置進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)行為測(cè)試結(jié)束后，將麻醉小鼠斷頭，立刻在冰臺(tái)上迅速取出全腦并分離出海馬和前額葉皮層，液氮冷凍固化，儲(chǔ)存于-80℃直至進(jìn)行含量測(cè)定。運(yùn)用LC-MS/MS方法測(cè)定神經(jīng)遞質(zhì)含量，包括多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(GLU)、去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(EPI)和5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)，具體方法學(xué)參考本實(shí)驗(yàn)室已建立方法[12]。

2 結(jié)果

2.1 FXR基因在各組織中的表達(dá)如Fig 1所示，RT-PCR結(jié)果顯示，F(xiàn)XR基因在正常小鼠海馬、前額葉皮質(zhì)、小腦、嗅球、垂體、腦干、丘腦、紋狀體、下丘腦和大腦皮層各腦組織中均沒有表達(dá)，而在肝組織中表達(dá)明顯。

Fig 1 FXR mRNA expression pattern in brain of wild-type mouse

1：Liver(positive)；2：Hippocampus；3：Prefrontal cortex；4：Cerebellum；5：Olfactory bulb；6：Pituitary gland；7：Brain stem；8：Thalamus；9：Striatum；10：Hypothalamus；11：Cortex

2.2 FXR缺失對(duì)小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響小鼠在強(qiáng)迫游泳模型中出現(xiàn)的不動(dòng)狀態(tài)反映了動(dòng)物的絕望行為，顯示出在困境中容易放棄，可模擬人類的抑郁狀態(tài)。如Fig 2A所示，F(xiàn)XR KO組小鼠較野生對(duì)照組小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P<0.01)，表明FXR基因缺失小鼠在困境中更傾向于放棄，呈現(xiàn)出絕望行為。

2.3 FXR缺失對(duì)小鼠高架十字迷宮OE和OT的影響進(jìn)入開放臂的次數(shù)以及在開放臂內(nèi)停留時(shí)間反映了小鼠在非保護(hù)區(qū)內(nèi)的探索行為，代表小鼠對(duì)陌生環(huán)境的好奇探究或因驚恐而尋求逃避，表現(xiàn)為情緒較為興奮，與焦慮程度有一定的相關(guān)性。如Fig 2 B, C所示，實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)XR KO組小鼠進(jìn)入開放臂的次數(shù)明顯多于野生對(duì)照組(P<0.01)；同時(shí)FXR KO組小鼠停留在開放臂內(nèi)的時(shí)間也略高于野生對(duì)照組小鼠，由此表明，F(xiàn)XR基因缺失小鼠在非保護(hù)區(qū)的探索行為增多，對(duì)陌生環(huán)境更好奇并顯示出更興奮的情緒。

2.4 FXR缺失對(duì)小鼠社交行為的影響對(duì)同性小鼠嗅聞的次數(shù)反映了小鼠對(duì)新事物的好奇探究或?qū)χ車h(huán)境及事物較為敏感，情緒更為興奮。如Fig 2 D所示，在社交行為測(cè)試實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)XR KO組小鼠對(duì)同一測(cè)試箱內(nèi)的同性小鼠的嗅聞次數(shù)相對(duì)野生對(duì)照組小鼠有明顯提高(P<0.01)，表明FXR基因缺失小鼠對(duì)新事物更好奇或?qū)π率挛锔舾兄?jǐn)慎，情緒較為興奮。

2.5 FXR缺失對(duì)小鼠記憶獲得過程的影響如Fig 2 E、F所示，在避暗實(shí)驗(yàn)中，與野生對(duì)照組小鼠比較，F(xiàn)XR KO組小鼠錯(cuò)誤進(jìn)入暗箱潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)無明顯變化。

2.6 FXR缺失對(duì)腦神經(jīng)遞質(zhì)的影響許多神經(jīng)行為，如情緒、記憶和自主行為的信號(hào)都是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的，因此如Fig 3所示，我們運(yùn)用了LC-MS/MS方法對(duì)海馬和前額葉皮質(zhì)中7種常見的神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，前額葉皮層中，F(xiàn)XR敲除小鼠的神經(jīng)遞質(zhì)和野生對(duì)照組小鼠沒有差異(Tab 2)。而海馬中FXR KO小鼠的GABA(P<0.05)、Glu(P<0.05)和NE(P<0.01)相對(duì)野生型小鼠均明顯下降。而GABA與Glu之比上升(P<0.05)。結(jié)果表明，F(xiàn)XR缺失影響不同的腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。

3 討論

FXR參與膽汁酸的合成和代謝，由此維持膽汁酸在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡。如前文所述，肝臟疾病能引起許多心理問題和認(rèn)知功能障礙[7-10]，并改變運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力和自主活動(dòng)[13]。但是FXR對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)行為的調(diào)節(jié)作用鮮為人知。眾所周知，基因敲除可導(dǎo)致基因表達(dá)和生理活性代償性的改變，這些改變會(huì)直接影響神經(jīng)行為表現(xiàn)[14]。在本研究中，我們比較了FXR KO組和它們的對(duì)照組間的神經(jīng)行為變化，以評(píng)估其不同的神經(jīng)功能影響。雖然在各腦組織中檢測(cè)不到FXR基因的表達(dá)，但由FXR缺失導(dǎo)致的功能障礙卻引起了小鼠行為不同程度的改變。如FXR KO ♀鼠在FST中與它們的對(duì)照組相比，表現(xiàn)出更容易放棄的行為，同時(shí)，它們又在EMPT和SIT中表現(xiàn)得更為興奮，從而在一定程度上反映出FXR缺失引起♀小鼠情緒上的變化，使小鼠情緒變得較為不穩(wěn)定。

Fig 2 Influence of FXR deletion on mouse neurobehaviors including depression, anxiety, social interaction and memory(n=14)

wild typevsFXR KO,**P<0.01；+P<0.1

Tab 2 Comparison of contents of neurotransmitters in hippocampus and prefrontal cortex between FXR KO and wild-type mice ±s)

N.D.: not detected.*P<0.05;**P<0.01 (n=14)

Fig 3 Representative LC-MS/MS chromatogram of seven neurotransmitters in mouse hippocampus

神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元之間的信號(hào)傳遞中具有舉足輕重的作用，它們?cè)谀承┐竽X區(qū)域的平衡被破壞會(huì)引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙與異常。核磁共振研究顯示，重度抑郁癥患者腦內(nèi)GABA能神經(jīng)元回路和Glu能神經(jīng)元回路的活性下降[15]，而服用抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑可以增加GABA能活性[16]。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[18]，本研究中，F(xiàn)XR KO小鼠海馬區(qū)的GABA相對(duì)野生型小鼠明顯下降，破壞了GABA與Glu之間的平衡，這也部分印證了FXR KO小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)的行為表現(xiàn)。根據(jù)1979年Zis等[19]提出的抑郁癥NE能假說，NE含量下降或者活性降低均可引起抑郁，在本研究中，F(xiàn)XR KO小鼠海馬區(qū)的NE相對(duì)野生型小鼠明顯下降，和FXR KO小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中傾向于放棄的行為表現(xiàn)相符。而FXR KO小鼠進(jìn)入開放臂次數(shù)增多并且社交行為更頻繁則可能與其Glu降低相關(guān)，Glu是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的興奮性氨基酸能神經(jīng)遞質(zhì)，有報(bào)道稱抗焦慮藥的應(yīng)用能夠增加血漿中Glu的水平[20]，這也部分解釋了FXR缺失導(dǎo)致小鼠情緒焦慮的現(xiàn)象。這一系列神經(jīng)行為的變化及神經(jīng)遞質(zhì)的改變均歸因于FXR對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的間接作用。因此，從本研究結(jié)果來看，F(xiàn)XR可能參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡，進(jìn)而影動(dòng)物的情感和社交行為。

綜上所述，在本研究中，我們首次發(fā)現(xiàn)FXR，這種周圍器官中的膽汁酸代謝相關(guān)核受體，是神經(jīng)功能和行為的重要調(diào)節(jié)器之一，參與調(diào)控了不同腦區(qū)的多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，從而為進(jìn)一步研究和了解FXR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能提供了一定借鑒。

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Effects of FXR gene deletion on neurobehaviors and neurotransmission systems in female mice

CAO Qin, HUANG Fei, WANG Ting-ting, LAN Yun-yi, WU Hui, Zhang Bei-bei, HU Zhi-bi, WU Xiao-jun

(ShanghaiKeyLaboratoryofComplexPrescriptions,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

Aim To investigate how Farnesoid X receptor (FXR), a nuclear hormone receptor, acts on neurological behaviors such as emotion, social behavior, memory and so on. Methods FXR’s function in central nervous system was evaluated by conducting a battery of behavioral tests including elevated plus maze test (EPMT), forced-swimming test (FST), social interaction test (SIT), and passive avoidance test (PAT), and the contents of neurotransmitters were determined by the LC-MS/MS method in FXR knockout (KO) female mice and their wild-type controls. Results FXR KO mice showed significantly increased immobility time in FST (P<0.01), and it showed increased tendency to enter the open arms in EMPT (P<0.01). The number of probing the open arms by FXR KO mice was more than that of the controls. Moreover, in SIT, FXR KO mice had remarkably increased sniffing interactions with the stranger mouse in the same cage (P<0.01). But in PAT, the latency for FXR KO mice to enter the dark chamber on the test day and the number of FXR KO mice to enter the dark chamber didn’t differ from those wild-type mice. In hippocampus, the contents of GABA, Glu, and NE were decreased prominently in FXR KO mice (P<0.05,P<0.05 andP<0.01, respectively) as well as the ratio of GABA to Glu (P<0.05). But in prefrontal cortex, none of the neurotransmitters examined showed any difference between FXR KO mice and their controls. Conclusion FXR may be involved in maintenance of the homeostasis of neural transmission in the central nervous system, thereby influences the emotional and social behavior in animals.

FXR; bile acid; neurobehavior; neurotransmitter; neurotransmission; emotion

時(shí)間：2015-3-16 15:41 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150316.1541.010.html

2014-10-31,

2015-02-22

教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域項(xiàng)目(No 20123107130002)；上海高校特聘教授(東方學(xué)者)崗位計(jì)劃資助(2013-59)；上海市教委科研創(chuàng)新重點(diǎn)項(xiàng)目(No 13ZZ099)

曹 秦(1989-)，女，碩士生，研究方向：中藥精神藥理學(xué)，E-mail：cqdance@163.com; 吳曉俊(1976-)，男，博士，研究員，研究方向：中藥精神藥理學(xué)，Tel: 021-51322578，E-mail: xiaojunwu@shutcm.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.04.024

A

1001-1978(2015)04-0560-05

R-332；R322.8；R392.11；R338.1