史文潮 綜述 秦衛(wèi)松 審校

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

整合素與腎臟疾病

史文潮 綜述 秦衛(wèi)松 審校

整合素家族是一類普遍存在于低等真核生物到高等哺乳動物細(xì)胞表面的異二聚體跨膜蛋白，可介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的連接。整合素與其配體的相互作用在調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動、分化與存活等方面發(fā)揮重要作用，同時(shí)它們在腎臟發(fā)育、腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。整合素的表達(dá)和功能異常與腎病綜合征、急性腎損傷、局灶節(jié)段性腎小球硬化、糖尿病腎病和多囊腎病等腎臟疾病密切相關(guān)。

整合素腎病綜合征急性腎損傷糖尿病腎病多囊腎病

整合素的分子結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

整合素家族普遍存在于脊椎動物細(xì)胞表面，是由α和β兩個(gè)亞基組成的跨膜蛋白。到目前為止，在人類細(xì)胞中至少已鑒定出18種α亞基和8種β亞基。整合素α鏈的細(xì)胞外部分決定整合素結(jié)合的特異性，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域決定該整合素的特殊生物學(xué)效應(yīng)。整合素的β鏈負(fù)責(zé)與下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(如P59ILK或者其他的蛋白激酶)相互作用［1］。

通常依據(jù)β肽鏈的差異將整合素分為β1、β2、β3組等。整合素的分布有一定的組織特異性，例如腎組織以β1組為主，β2組主要表達(dá)于白細(xì)胞。也可根據(jù)整合素結(jié)合的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的不同將其分為:層黏蛋白結(jié)合整合素(包括α3β1，α6β1，α6β4，α1β1， α2β1，)、膠原結(jié)合整合素(包括α1β1，α2β1，α3β1，α10β1，α11β1)、識別RGD短肽的整合素(包括α5β1，αVβ1，αVβ3，αVβ5，αVβ6，αVβ8，αIIbβ3)。

當(dāng)整合素結(jié)合ECM或其他刺激因子時(shí)，可通過由外向內(nèi)的信號傳遞作用引起細(xì)胞骨架的重排，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的遷移、黏附、功能性激活等。通常由外向內(nèi)傳遞信號的最初事件是Src和syk家族酪氨酸蛋白激酶的激活。Src家族激酶(SFK)進(jìn)而磷酸化含ITAM的連接蛋白的酪氨酸殘基，磷酸化的ITAM募集ZAP-70，Syk等。最終使下游的SLP76、Vav、PLCγ、ADAP(黏附及脫顆粒促進(jìn)蛋白)及其同源的PRAM-1活化。Vav激活Rho GTPase直接或通過Wiskott-Aldrich綜合癥蛋白(WASp)間接促進(jìn)細(xì)胞骨架重排，PLCγ通過IP3/DAG-PKC/Ca2+途徑啟動特異基因轉(zhuǎn)錄因子的激活，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化。另外，Src還能磷酸化局部黏附激酶FAK及其同源蛋白Pyk2的酪氨酸殘基，而FAK/Pyk2-Cbl-PI3K途徑在Mφ板狀偽足的形成、趨化及遷移過程中起重要作用［2］。在Jurkat T細(xì)胞上的整合素LFA-1的激活可引起細(xì)胞黏附蛋白1(ARF-GTPase的鳥苷酸交換因子，主要表達(dá)于造血細(xì)胞)的蘇氨酸磷酸化，進(jìn)而激活ERK通路，促進(jìn)T細(xì)胞激活后的白細(xì)胞介素2(IL-2)產(chǎn)生。LFA-1的激活還可促使Jun激活結(jié)合蛋白(JAB-1)從其尾部釋放并轉(zhuǎn)入核內(nèi)形成c-jun復(fù)合物，激活A(yù)P-1的轉(zhuǎn)錄(圖1A)。

從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外傳遞信號的一個(gè)經(jīng)典的例子是免疫細(xì)胞(如白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞)及血小板表面整合素本身的激活。非激活的整合素胞外段彎曲折疊，與配體的親和力低，而它的α、β鏈胞內(nèi)段近膜區(qū)通過氨基酸殘基之間的鹽橋連接。淋巴細(xì)胞表面模式受體(TCR，BCR)通過PKC/PKD途徑及ADAP/Skap55途徑、白細(xì)胞表面選擇素與趨化因子結(jié)合或血小板表面Ⅵ型糖蛋白與暴露的膠原連接通過PLC-γ-Ca2+/DAG途徑激活鳥嘌呤交換因子GEF，實(shí)現(xiàn)Rap1-RIAM(Rap1-GTP相互作用銜接分子)的GDP/GTP轉(zhuǎn)換。Rap1-RIAM激活后募集效應(yīng)分子RapL及Ser/Thr蛋白激酶Mst1至整合素α鏈GFFKR基序的2個(gè)Lys殘基上。然后含有FREM結(jié)構(gòu)域的踝蛋白或kindlin轉(zhuǎn)位并結(jié)合到整合素β鏈胞質(zhì)區(qū)的NPXY基序上導(dǎo)致整合素構(gòu)象改變而激活，而后作為肌絲結(jié)合蛋白的輔肌動蛋白(α-actinin)結(jié)合至β鏈的胞質(zhì)近膜端維持其激活的構(gòu)象，最終使得整合素在細(xì)胞膜表面聚集并明顯增加整合素作為ECM受體的親和力［3］。此外還有一些含F(xiàn)REM域的蛋白如Radixin，MyosinX等可調(diào)節(jié)(協(xié)同或抑制)整合素的激活過程(圖1B)。

圖1 整合素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［3］

腎臟中整合素的生理功能

整合素在腎臟的分布α3β1是足細(xì)胞表達(dá)的主要整合素，沿著腎小球基膜(GBM)分布，與ECM作用。αVβ3、α6β1在足細(xì)胞上也有少量的表達(dá)。系膜細(xì)胞表達(dá)的整合素以α1β1為主，血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)α3β1、 α6β1和αVβ3。近端小管主要表達(dá)α6β1，尚未檢出α2β1或α3β1的表達(dá)。遠(yuǎn)端小管主要表達(dá)α2β1、α3β1和α6β1，而集合管以α2β1、α3β1、α6β1和α6β4為主。

整合素在腎臟生理功能中的作用

膠原結(jié)合整合素腎組織中膠原結(jié)合整合素以α1β1與α2β1為主。最近對α1β1的研究發(fā)現(xiàn)其與腎臟纖維化密切相關(guān)。在阿霉素誘導(dǎo)的腎損傷模型中，整合素α1缺乏的小鼠比野生型小鼠更易發(fā)生嚴(yán)重的腎臟纖維化。整合素α1缺乏的系膜細(xì)胞，因不能抑制表皮生長因子受體(EGFR)介導(dǎo)的Rac激活，產(chǎn)生更多的活性氧產(chǎn)物，從而抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)腎小球Ⅳ型膠原的沉積［4］。另外有研究證實(shí)α1β1可結(jié)合Ⅳ型膠原，活化整合素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)Ⅳ型膠原的產(chǎn)生［5］。α2β1也可作為膠原受體，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如ECM的代謝。但與α1β1相反，它可以促進(jìn)膠原的合成和活性氧產(chǎn)物［6］。α2β1促進(jìn)系膜區(qū)膠原的形成可能與其能激活系膜細(xì)胞內(nèi)的STAT3有關(guān)。另外，系膜細(xì)胞上的α2β1可作為IgA1的受體［7］，促進(jìn)ERK介導(dǎo)的膠原合成。α2基因敲除小鼠或者選擇性拮抗α2β1都能減輕阿霉素誘導(dǎo)的蛋白尿、腎小球膠原沉積硬化和腎損傷［6］。

表1 整合素在成熟腎組織的分布

層黏蛋白結(jié)合整合素層黏蛋白結(jié)合整合素主要包括α3β1、α6β1和α6β4。α3β1是維持足細(xì)胞穩(wěn)定的重要整合素，在腎小球形成過程中也發(fā)揮重要作用。缺乏α3或者β1都將導(dǎo)致腎臟發(fā)育過程中表型的改變，如足突消失和嚴(yán)重的蛋白尿等。α3β1的作用不僅是將足細(xì)胞錨定于基膜上，還在足細(xì)胞通過細(xì)胞骨架的重排形成足突的過程中發(fā)揮重要作用［8］。這種整合素介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重排形成足突的過程與激活下游的Rho家族的GTPase有關(guān)［9］。盡管在腎臟發(fā)育的不同階段，整合素α6與其配體層黏蛋白α1β1γ1，α5β1γ1，α5β2γ1共表達(dá)，但選擇性敲除整合素α6后，不會影響腎臟發(fā)育過程中的表型轉(zhuǎn)變［10］。

識別RGD序列的整合素這類整合素中以α8及αv最為重要。α8整合素是骨橋蛋白、纖連蛋白和玻連蛋白的受體，在成熟腎小球系膜細(xì)胞上表達(dá)。α8基因敲除小鼠會因不能抵抗高血壓等機(jī)械性損傷而出現(xiàn)腎小球系膜細(xì)胞增殖，毛細(xì)血管袢改變。表達(dá)于系膜細(xì)胞的α8與系膜基質(zhì)相互作用，通過調(diào)控系膜細(xì)胞的增殖和凋亡修復(fù)腎小球的損傷［11］。在鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，α8基因敲除小鼠出現(xiàn)比野生型小鼠更嚴(yán)重的尿蛋白、腎小球纖維化、足細(xì)胞標(biāo)記的消失及nephrin的下調(diào)，可見α8對維持腎小球的結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用［12］。αv整合素可分為兩類，與纖連蛋白或玻連蛋白結(jié)合的αvβ1、αvβ3、αvβ5，以及能結(jié)合轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)晚期相關(guān)肽上RGB模體的αvβ6，αvβ8。盡管尚未在任何類型的腎臟細(xì)胞中建立αv選擇性敲除的細(xì)胞株，但有證據(jù)表明αvβ3在調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過屏障中起重要作用［13］。在脂多糖介導(dǎo)的小鼠腎臟病模型中，尿激酶型纖溶酶原受體可激活αvβ3，促進(jìn)足細(xì)胞損傷［14］。

整合素與腎臟疾病

整合素與腎病綜合征(NS)NS以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫和高脂血癥為特征，分為多個(gè)病理類型，均以腎小球?yàn)V過屏障受損、大量蛋白尿?yàn)楣餐攸c(diǎn)。Nicolaou等［15］發(fā)現(xiàn)NS患者足細(xì)胞足突融合、裂孔膜破壞的發(fā)生與足細(xì)胞α3整合素的獲得性糖基化有關(guān)，糖基化的整合素與GBM的結(jié)合力減弱，使足細(xì)胞易于從GBM剝離。增加GBM中層黏蛋白β1的表達(dá)能部分延緩NS的發(fā)生，減輕臨床癥狀，但不能完全代償β2的缺失，這可能與層黏蛋白β2與足細(xì)胞上的α3β1親和力比β1更高有關(guān)［16］。

局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)作為NS的一個(gè)特殊類型，表現(xiàn)為局灶、節(jié)段性腎小球硬化，系膜基質(zhì)增多，毛細(xì)血管閉塞，相應(yīng)的腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化，電鏡下可見腎小球上皮細(xì)胞足突廣泛融合，足突與GBM分離及裸露的GBM節(jié)段。研究證實(shí)FSGS患者足細(xì)胞從基膜剝離及出現(xiàn)大量蛋白尿可能與丟失α3β1相關(guān)，首發(fā)FSGS患者在出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變之前就會有足細(xì)胞數(shù)量明顯下降，免疫染色顯示足細(xì)胞α3β1表達(dá)明顯下調(diào)。整合素α3β1表達(dá)的下降與足細(xì)胞損失的數(shù)量、腎小球纖維化的程度及每日丟失的蛋白量密切相關(guān)［17］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SGS常于腎移植后復(fù)發(fā)，進(jìn)而猜測并證明了循環(huán)因子可能參與FSGS的發(fā)病過程。suPAR結(jié)合并激活位于足細(xì)胞上的β3整合素，進(jìn)而導(dǎo)致足細(xì)胞足突融合，腎小球?yàn)V過屏障受損［18］。而足細(xì)胞骨架重排及β3整合素介導(dǎo)的足突融合剝離與腫瘤壞死因子α(TNF-α)信號通路有關(guān)。Bitzan等［19］在體外試驗(yàn)中用TNFR的抗體阻斷TNF-α信號通路，可逆轉(zhuǎn)FSGS復(fù)發(fā)患者血漿中的suPAR對β3整合素的激活而導(dǎo)致的細(xì)胞骨架重排及足突融合剝離。用etanercept拮抗TNF可使復(fù)發(fā)型FSGS患者獲得穩(wěn)定的部分緩解。

整合素與急性腎損傷(AKI)AKI是由各種原因引起的腎功能在短時(shí)間內(nèi)突然下降，出現(xiàn)氮質(zhì)代謝產(chǎn)物滯留和尿量減少，其發(fā)病原因錯(cuò)綜復(fù)雜并相互影響，其中小管因素、血管因素和炎癥因素最為受人關(guān)注。整合素的定位改變使腎小管上皮細(xì)胞剝離掉入腎小管腔并聚集成團(tuán)導(dǎo)致腎小管阻塞。整合素定位的改變包括多種方式，在氧化應(yīng)激后腎小管頂端膜表達(dá)α3β1整合素［20］，可結(jié)合腎小管腔內(nèi)由于腎小管上皮細(xì)胞脫落后暴露出的基膜成分包括纖維連接蛋白、層黏蛋白、Ⅳ型膠原、Tamm-Horsfall蛋白等，隨原尿的沖刷伴隨著小管上皮細(xì)胞的脫落進(jìn)入小管。

在缺血再灌注引起的AKI的小鼠模型中，β1整合素的定位發(fā)生變化，從基膜轉(zhuǎn)向基底側(cè)膜導(dǎo)致了小管細(xì)胞的脫落［21］并使腎小管上皮細(xì)胞不能遷移到已有上皮脫落的基膜處，從而使得腎損傷無法得到修復(fù)。缺血再灌注也可促進(jìn)受損內(nèi)皮表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1及P選擇素等，通過與白細(xì)胞表面的整合素結(jié)合使其黏附聚集進(jìn)一步加重腎損傷。此外，在盲腸結(jié)扎穿孔造成膿毒癥的小鼠模型中，也證實(shí)了整合素LFA-1、Mac-1在介導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集浸潤腎臟并引起腎功能衰竭中起重要作用［22］。

含有RGD序列的短肽如骨橋蛋白(可作為α8β1、αvβ3的配體)，可減輕AKI的程度，如防止腎小管阻塞，減輕腎小管擴(kuò)張，改善肌酐清除率［23］?？赡芘c其抑制腎小管細(xì)胞內(nèi)可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶的表達(dá)［24］有關(guān)。

整合素與糖尿病腎病(DN)DN是糖尿病患者最重要的并發(fā)癥之一，整合素在DN的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。高糖可抑制培養(yǎng)的足細(xì)胞表達(dá)α3，整合素α3在DN患者腎組織及鏈脲菌素誘導(dǎo)的DN小鼠模型中均下降，從而導(dǎo)致足細(xì)胞不能黏附于GBM［25］。但當(dāng)培養(yǎng)的足細(xì)胞用高糖或者血管緊張素Ⅱ刺激時(shí)，整合素β1的mRNA及蛋白水平均增加［26］，與之相連的整合素連接的蛋白激酶的水平和活性也同步增加，而β1整合素連接的蛋白激酶途徑廣泛參與細(xì)胞的黏附、遷移和表型轉(zhuǎn)變［27］。因此整合素β1連接的蛋白激酶信號通路的激活在DN的發(fā)病過程中起重要作用。其次，也有研究表明TGF-β1在DN局部細(xì)胞因子紊亂中起核心作用，用特異性抗TGF-β1抗體進(jìn)行干預(yù)后能明顯抑制糖尿病大鼠腎臟肥大和ECM的產(chǎn)生［28］。而Dessapt等［29］發(fā)現(xiàn)TGF-β1與α3、β1整合素mRNA的表達(dá)也存在顯著的負(fù)相關(guān);該研究提示血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物降低DN尿蛋白的作用可能與其降低TGF-β1mRNA的表達(dá)，提高足細(xì)胞α3、β1整合素的分布密度有關(guān)。但TGF-β1影響α3、β1整合素表達(dá)的具體機(jī)制尚不清楚。另外，糖尿病患者高糖血癥常隨著低分子量羰基化合物(包括甲基乙二醛，乙二醛，乙醇醛)的增高［30］，可修飾Ⅳ型膠原α3鏈NC1段及鄰近的RGD序列中的精氨酸殘基。Pedchenko等［30］發(fā)現(xiàn)這種修飾過的膠原已失去與組織細(xì)胞上的整合素(如αvβ3)結(jié)合的能力。

整合素與多囊腎病多囊腎病分為常染色體顯性遺傳(ADPKD)及常染色體隱性遺傳(ARPKD)兩型，其中前者較多見。ADPKD主要發(fā)生于成年人，表現(xiàn)為腎小管細(xì)胞增殖異常，細(xì)胞極性消失，大量ECM分泌。有研究表明囊壁的上皮細(xì)胞通過α6β4與LN5結(jié)合，并在α3β1的協(xié)助下完成細(xì)胞在囊壁的黏附和遷移，因此它們與囊壁的形成密切相關(guān)［31］。另外囊腔上皮細(xì)胞自分泌的基質(zhì)蛋白periostin可與αvβ3/ αvβ5結(jié)合，通過ILK-GSK3β-βcatenin及ILK-AKT-p27Kip1途徑引起囊壁上皮細(xì)胞增殖。還可通過激活TGF-β進(jìn)一步促進(jìn)ECM蛋白的分泌參與腎臟間質(zhì)的纖維化［32］。ARPKD常發(fā)生于圍產(chǎn)期及嬰幼兒時(shí)期，累及腎臟的集合管系統(tǒng)和肝臟的膽管系統(tǒng)。突變的PKHD1基因編碼的brocystin-1與PC-1、PC-2一樣都參與黏著斑蛋白復(fù)合體的形成。當(dāng)ECM與β1整合素結(jié)合時(shí)，促進(jìn)整合素異二聚體受體的聚集形成黏著斑，而整合素胞內(nèi)區(qū)可募集細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白及下游的信號蛋白，調(diào)節(jié)著細(xì)胞的增殖、分化和遷移。ARPKD患者整合素β1-FAK/Src-paxilllin途徑各環(huán)節(jié)的改變使腎小管上皮細(xì)胞黏附增強(qiáng)、遷移減弱、細(xì)胞的分化成熟受抑制［33］，最終因不能正常地控制腎臟集合管的直徑而形成囊腔。

小結(jié):整合素在腎臟的生理病理過程中扮演著重要角色，通過表達(dá)數(shù)量、表達(dá)位置的改變及分子結(jié)構(gòu)的修飾等途徑參與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程，研究整合素與腎臟疾病的關(guān)系，對于深入認(rèn)識腎臟疾病，尋找新的治療靶點(diǎn)具有重要意義。

1 Kreidberg JA，Donovan MJ，Goldstein SL，etal．Alpha 3 beta 1 integrin has a crucial role in kidney and lung organogenesis．Development，1996，122(11):3537-3547．

2 Meng F，Lowell CA．A beta 1 integrin signaling pathway involving Srcfamily kinases，Cbl and PI-3 kinase is required for macrophage spreading andmigration．EMBO J，1998，17(15):4391-4403．

3 Abram CL，Lowell CA．The ins and outs of leukocyte integrin signaling．Annu Rev Immunol，2009，27:339-362．

4 Chen X，Moeckel G，Morrow JD，et al．Lack of integrinα1β1 leads to severe glomerulosclerosis after glomerular injury．Am JPathol，2004，165(2):617-630．

5 Shi M，Pedchenko V，Greer B H，et al．Enhancing integrinα1 inserted (I)domain affinity to ligand potentiates integrinα1β1-mediated down-regulation of collagen synthesis．JBiol Chem，2012，287(42): 35139-35152．

6 Borza CM，Su Y，Chen X，etal．Inhibition of integrinα2β1 ameliorates glomerular injury．JAm Soc Nephrol，2012，23(6):1027-1038．

7 Kaneko Y，Otsuka T，Tsuchida Y，etal．Integrinα1/β1 andα2/β1 as a receptor for IgA1 in human glomerular mesangial cells in IgA nephropathy．Int Immunol，2012，24(4):219-232．

8 Wang Z，Symons JM，Goldstein SL，et al．(Alpha)3(beta)1 integrin regulates epithelial cytoskeletal organization．JCell Sci，1999，112(Pt 17):2925-2935．

9 Wang L，Ellis MJ，Gomez JA，et al．Mechanisms of the proteinuria induced by Rho GTPases．Kidney Int，2012，81(11):1075-1085．

10 Pozzi A，Jarad G，Moeckel GW，et al．Beta1 integrin expression by podocytes is required to maintain glomerular structural integrity．Dev Biol，2008，316(2):288-301．

11 Hartner A，Marek I，Cordasic N，et al．Glomerular regeneration is delayed in nephriticα8-Integrin-deficient mice:contribution ofα8-Integrin to the regulation ofmesangial cell apoptosis．Am JNephrol，2007，28(1):168-178．

12 Hartner A，Cordasic N，Menendez-Castro C，et al．Lack ofα8-integrin aggravates podocyte injury in experimental diabetic nephropathy．Am J Physiol Renal Physiol，2010，299(5):F1151-1157．

13 Patrakka J，Tryggvason K．Molecular make-up of the glomerular filtration barrier．Biochem Biophys Res Commun，2010，396(1):164-169．

14 Wei C，Mller CC，Altintas MM，et al．Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor．Nat Med，2008，14(1):55-63．

15 Nicolaou N，Margadant C，Kevelam SH，et al．Gain of glycosylation in integrinα3 causes lung disease and nephrotic syndrome．JClin Invest，2012，122(12):4375-4387．

16 Taniguchi Y，Ido H，Sanzen N，et al．The C-terminal region of laminin βchainsmodulates the integrin binding affinities of laminins．JBiol Chem，2009，284(12):7820-7831．

17 Chen CA，Hwang JC，Guh JY，et al．Reduced podocyte expression of α3β1 integrins and podocyte depletion in patients with primary focal segmental glomerulosclerosis and chronic PAN-treated rats．JLab Clin Med，2006，147(2):74-82．

18 Shankland SJ，Pollak MR．A suPAR circulating factor causes kidney disease．Nat Med，2011，17(8):926-927．

19 Bitzan M，Babayeva S，Vasudevan A，et al．TNFαpathway blockade ameliorates toxic effects of FSGSplasma on podocyte cytoskeleton and β3 integrin activation．Pediatr Nephrol，2012，27(12):2217-2226．

20 Gailit J，Colflesh D，Rabiner I，et al．Redistribution and dysfunction of integrins in cultured renal epithelial cells exposed to oxidative stress．Am JPhysiol，1993，264(1 Pt2):F149-157．

21 Zuk A，Bonventre JV，Brown D，et al．Polarity，integrin，and extracellularmatrix dynamics in the postischemic rat kidney．Am J Physiol，1998，275(3 Pt1):C711-731．

22 Herter JM，Rossaint J，Spieker T，etal．Adhesion Molecules Involved in Neutrophil Recruitment during Sepsis-Induced Acute Kidney Injury．J Innate Immun，2014，6(5):597-606．

23 Goligorsky M S，Noiri E，Kessler H，et al．Therapeutic potential of RGD peptides in acute renal injury．Kidney Int，1997，51(5): 1487-1492．

24 Rollo EE，Laskin DL，Denhardt DT．Osteopontin inhibits nitric oxide production and cytotoxicity by activated RAW264．7 macrophages．J Leukoc Biol，1996，60(3):397-404．

25 Chen HC，Chen CA，Guh JY，et al．Altering expression ofα3β1 integrin on podocytes of human and ratswith diabetes．Life Sci，2000，67(19):2345-2353．

26 Han SY，Kang YS，Jee YH，et al．High glucose and angiotensin II increaseβ1 integrin and integrin-linked kinase synthesis in cultured mouse podocytes．Cell Tissue Res，2006，323(2):321-332．

27 Dedhar S，Williams B，Hannigan G．Integrin-linked kinase(ILK):a regulator of integrin and growth-factor signalling．Trends Cell Biol，1999，9(8):319-323．

28 Gagliardini E，Benigni A．Role of anti-TGF-βantibodies in the treatment of renal injury．Cytokine Growth Factor Rev，2006，17(1-2):89-96．

29 Dessapt C，Baradez MO，Hayward A，et al．Mechanical forces and TGFβ1 reduce podocyte adhesion throughα3β1 integrin downregulation．Nephrol Dial Transplant，2009，24(9):2645-2655．

30 Pedchenko VK，Chetyrkin SV，Chuang P，et al．Mechanism of perturbation of integrin-mediated cell-matrix interactions by reactive carbonyl compounds and its implication for pathogenesis of diabetic nephropathy．Diabetes，2005，54(10):2952-2960．

31 Joly D，Morel V，Hummel A，et al．Beta4 integrin and laminin 5 are aberrantly expressed in polycystic kidney disease:role in increased cell adhesion and migration．Am JPathol，2003，163(5):1791-1800．

32 Wallace DP，White C，Savinkova L，et al．Periostin promotes renal cyst growth and interstitial fibrosis in polycystic kidney disease．Kidney Int，2014，85(4):845-854．

33 Israeli S，Amsler K，Zheleznova N，et al．Abnormalities in focal adhesion complex formation，regulation，and function in human autosomal recessive polycystic kidney disease epithelial cells．Am J Physiol Cell Physiol，2010，298(4):C831-846．

Integrins and kidney disease

SHIWenchao，QINGWeisong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

The integrins are a family ofheterodimeric receptors existing ubiquitously on the surface ofmammalian cells aswell as lower eukaryotes including sponges，the nematode Caenorhabditis elegans and the fruitfly Drosophila melanogaster．Theymediate cell to cell interactions，as well as the attachment of cells to the extracellular matrix(ECM)．Integrins play important roles in the regulations of cell death，proliferation，migration and differentiation．They also play important roles in kidney development and pathological processes．Their abnormal expressions and dysfunctions are closely related to nephrotic syndrome，acute kidney injury，focal segmental glomerulosclerosis，diatetic nephropathy and polycystic kidney disease．

mtegrm nephrotic syndrane acute kidney injury diabetic nephropathy pdycystic kidney diease

2014-06-16

(本文編輯 人正)

國家自然科學(xué)基金(81270811)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)