柳 楊，李 輝，張宵翔，黃守正

（1.合肥工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，合肥230009；2.安徽商瑞醫(yī)藥技術(shù)有限公司，合肥230001）

鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍緩釋片的研制

柳 楊1，李 輝2，張宵翔1，黃守正2

（1.合肥工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，合肥230009；2.安徽商瑞醫(yī)藥技術(shù)有限公司，合肥230001）

以體外釋放度為考察指標(biāo)，優(yōu)選緩釋片的填充劑、粘合劑、成膜劑、致孔劑等篩選鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍緩釋片處方及工藝，確定以羥丙甲纖維素（5mPa·s）、乙基纖維素（20mPa·s）作為成膜劑，聚乙二醇6000作為填充劑和粘合劑，硬脂酸作為潤滑劑和助流劑，聚乙二醇400作為增塑劑和致孔劑，二氧化鈦作為遮光劑的處方。制備的緩釋片其釋放行為與參比制劑基本相似。結(jié)果表明優(yōu)選的處方合理，工藝穩(wěn)定、可行，且降低了生產(chǎn)成本。

鹽酸二甲雙胍；鹽酸吡格列酮；緩釋；處方工藝；釋放度;

鹽酸吡格列酮（pioglitazone hydrochloride，PH）屬于噻唑烷二酮類藥物，是胰島素增敏劑，直接靶向胰島素抵抗，主要通過增強(qiáng)外周葡萄糖的利用發(fā)揮降糖作用［1-2］；鹽酸二甲雙胍（metformin hydrochloride，MH）是雙胍類藥物，主要通過降低內(nèi)源性肝葡萄糖的生成從而發(fā)揮降糖作用［3］，是治療II型糖尿病的一線藥物，二者均為臨床上應(yīng)用廣泛的降血糖藥物。國外對此兩種機(jī)制互補(bǔ)藥物作用研究較多，例如史密絲克萊恩比徹姆有限公司提出的“用噻唑烷二酮和二甲雙胍治療糖尿病”的專利，該專利中率先提出了用噻唑烷二酮和二甲雙胍治療糖尿病的組合，而目前國內(nèi)此復(fù)方緩釋片制備的文獻(xiàn)報道較少。臨床研究表明將此兩種作用機(jī)制互補(bǔ)的抗高血糖藥組合在一起，優(yōu)于單一用藥并可減少不良反應(yīng)［4-5］，可提高治療依從性，用于飲食和鍛煉結(jié)合的II型糖尿病的治療，可獲得良好的臨床療效［6-7］，增加了臨床上用藥的選擇余地［8］，近年來亦有報道稱兩藥聯(lián)用對多囊卵巢綜合癥有不錯的療效［9-10］。國外上市的二甲雙胍緩釋片規(guī)格較為多樣化，以每片1000mg，850mg，500mg為主，而國內(nèi)市場均為每片500mg未見1000mg規(guī)格。由于鹽酸二甲雙胍緩釋片每日服用最大劑量大，為了進(jìn)一步提高患者的順應(yīng)性，本文研制的復(fù)方緩釋制劑，以武田藥品(http://www.chemdrug.com/)工業(yè)株式會社的鹽酸匹格列酮和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑ACTOPLUSMET?XR為參比試劑（規(guī)格為15mg/1000mg），采用膜控技術(shù)制備，制備工藝簡單，能夠控制二甲雙胍釋放，達(dá)到8～12 h持續(xù)釋藥，保持平穩(wěn)的血藥濃度，具有重要的臨床價值。

1 材料

1.1藥品與試劑

鹽酸吡格列酮原料(北京太洋藥業(yè)有限公司),鹽酸二甲雙胍原料(山東科源制藥有限公司),參比制劑ACTOPLUS MET?XR(武田藥品工業(yè)株式會社），鹽酸吡格列酮對照品（中國藥品生物制品檢定所），鹽酸二甲雙胍對照品（中國藥品生物制品檢定所），乙基纖維素（泰安瑞泰纖維素有限公司；20mPa·s），羥丙甲基纖維素（泰安瑞泰纖維素有限公司；5mPa·s，50mPa·s），聚乙二醇（南京化學(xué)試劑有限公司；PEG400，PEG6000），硬脂酸（湖州展望藥業(yè)有限公司），二氧化鈦（江蘇宏運藥業(yè)有限公司）。

1.2儀器設(shè)備

AG285型電子天平（德國梅特勒公司），6010型紫外分光光度計（安捷倫科技上海儀器有限公司），RCZ-8G型智能溶出儀（天大天發(fā)），SF-130型萬能粉碎機(jī)（江蘇黎明制藥機(jī)械有限公司），BY-30型包衣機(jī)（上海天和制藥機(jī)械廠）,TDP-單沖壓片機(jī)（上海天和制藥機(jī)械廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1溶出度和釋放度檢測法

鹽酸吡格列酮：取樣品，按溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄X C第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液900 mL為溶劑，槳法，轉(zhuǎn)速100 r/min，依法操作，經(jīng)5、10、20、30、45和60min時，分別取溶液5mL濾過，及時補(bǔ)液，照紫外-分光光度法（中國藥典2010版二部附錄IV A），在269 nm波長處分別測定其吸光度；另精密稱取鹽酸吡格列酮對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解制成18μg/mL的溶液，同法測定，按外標(biāo)法計算鹽酸吡格列酮的溶出度。

鹽酸二甲雙胍：取樣品，按溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），以pH值6.8磷酸鹽緩沖液1000mL為溶劑，槳法，轉(zhuǎn)速100 r/min，依法操作，經(jīng)1、2、4、6、8、10和12 h時，分別取溶液5mL濾過，及時補(bǔ)液，續(xù)濾液稀釋200倍,照紫外-分光光度法（中國藥典2010版二部附錄IV A），在233 nm波長處分別測定其吸光度；另精密稱取鹽酸二甲雙胍對照品適量，加pH值6.8磷酸鹽緩沖液溶解制成5μg/mL的溶液，同法測定，按外標(biāo)法計算鹽酸二甲雙胍的累積釋放度。

2.2鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備及處方篩選

2.2.1膜控型緩釋層素片片芯的制備

稱取鹽酸二甲雙胍100 g，粉碎過100目篩，取7.5 g PEG6000用等量30%乙醇加熱溶解，加入1.0gHPMC（50m Pa· s），攪拌混勻后加入到主藥中，攪拌制軟材，過16目制粒，60℃干燥1 h，14目整粒，加入硬脂酸1.5 g，混勻壓片。

2.2.2隔離層包衣研究

對緩釋片芯進(jìn)行隔離層包衣可有效防止藥物遷移泄露，避免在儲存過程中由于遷移導(dǎo)致鹽酸二甲雙胍釋放加快或者泄露造成毒副作用。取HPMC（5mPa·s）和PEG6000按4∶1質(zhì)量比混勻，加水溶解，配制成隔離層包衣液，稱取上述制備工藝的片芯，置包衣鍋中，溫度控制在40℃±2℃，轉(zhuǎn)速為（25±5）r/min，包衣增重分別為1%、2%、3%和5%，將樣品置40℃±2℃干燥2 h，考察不同包衣增重的隔離衣對片芯溶出度影響（槳法，水∶1000mL，轉(zhuǎn)速∶100 r/min），優(yōu)選合適的包衣增重范圍，結(jié)果如下。

表1 不同包衣增重對鹽酸二甲雙胍溶出度影響Table1 Effectofdifferentcoating levelson the dissolution rateofmetformin hydrochloride

從本品片芯經(jīng)膜控層緩釋釋放12 h的角度來看以及縮短包衣時間及對控釋層膜的穩(wěn)定性考慮，隔離層包衣增重為1%范圍即可。

2.2.3控釋層包衣研究

1)不同包衣液組方研究。按表2配制包衣液，稱取隔離層包衣增重1%的片芯置包衣鍋中，溫度控制在35℃±5℃，轉(zhuǎn)速為（30±10）r/min，進(jìn)行控釋層包衣，包衣增重約3.0%后，40℃±2℃干燥2 h，取出冷卻，室溫干燥12 h，即得鹽酸二甲雙胍緩釋層片芯，分別測定鹽酸二甲雙胍釋放度，結(jié)果如下。

表2 不同包衣液組方配比Table 2 The formulamatching ofdifferentcoatingsolutions

表3 不同包衣液配方對鹽酸二甲雙胍釋放量影響Table3 Effectofdifferentcoating solution on the release rate ofmetformin hydrochloride

從相似因子角度，結(jié)合速釋層包衣后會降低緩釋層片芯釋放速度，優(yōu)選適度釋放偏快的包衣組方R4進(jìn)行進(jìn)一步包衣研究。

2)不同包衣增重研究。以R4為包衣液組方，分別包衣增重2%、3%和4%，分別測定鹽酸二甲雙胍釋放量。

從表中釋放量及各相似因子看，優(yōu)選包衣增重3%（見表4）。

表4 不同包衣增重對鹽酸二甲雙胍釋放量的影響Table4 Effectofdifferentcoating levelson the release rateofmetformin hydrochloride

2.2.4鹽酸吡格列酮速釋層的制備

取鹽酸吡格列酮1.66 g、HPMC（50 mPa·s）1.3 g及PEG6000 0.3 g，用80%乙醇溶液攪拌溶解；二氧化鈦0.4 g用80%乙醇溶液攪拌分散均勻過篩后，加入到上述溶液中，攪拌均勻即得含鹽酸吡格列酮包衣液。稱取緩釋層片芯置包衣鍋中，溫度控制在35℃±2℃，轉(zhuǎn)速為（30±5）r/min，包衣增重約3.5%停止包衣，片子在35℃±2℃干燥2 h后，于室溫干燥12 h即得緩釋片。

2.2.5工藝流程圖

2.3溶出介質(zhì)及溶出曲線相似性研究

取本品與參比試劑，按“2.1”項方法在不同溶出介質(zhì)進(jìn)行體外溶出、釋放度測定，進(jìn)行比較，見表5和表6。

結(jié)果顯示鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍在不同介質(zhì)中的溶出、釋放曲線與市售品相似程度均較好，并且鹽酸二甲雙胍在各介質(zhì)中釋放度均高于對照藥。

2.4線性范圍

精密稱取鹽酸吡格列酮對照品18.0mg置50mL量瓶中，加0.1mol/LHCl溶液溶解定容作為儲備液，精密量取適量用0.1mol/LHCl溶液制成濃度分別為7.0、11.0、14.0、18.0、22.0和25.0μg/mL的溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA），在269 nm波長處測定其吸光度，對吸光度A進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程：A=0.0218C+ 0.0125，r=0.9997，表明PH在7.0～25.0μg/mL的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

精密稱取鹽酸二甲雙胍對照品10.0mg用pH值6.8磷酸鹽緩沖液配制成濃度分別為1.0、2.0、3.0、4.0、5.0和6.0μg/ mL的溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010版二部附錄ⅣA）在233 nm波長處測定其吸光度，對吸光度A進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程：A=0.81C+0.0077，r=0.9999，表明MH在1.0～6.0μg/mL的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

表5 不同溶出介質(zhì)對鹽酸吡格列酮溶出度的影響Table 5 Effectofdifferentmedia on the dissolution rate ofpioglitazone hydrochloride

表6 不同釋放介質(zhì)對鹽酸二甲雙胍釋放度的影響Table 6 Effectofdifferentmediaon the release rate ofmetformin hydrochloride

2.5均一性試驗

取參比試劑及3批自制品各12片，按“2.1”項方法，測定鹽酸吡格列酮累積溶出量和鹽酸二甲雙胍累積釋放度。計算得，PH:參比試劑RSD為2.0%，3批自制品RSD分別為2.2%、2.9%和2.1%，自制品溶出度平均RSD=2.3%＜5%，表明本品PH溶出度均一性較好。MH：參比試劑RSD為7.9%,3批自制品RSD分別為7.3%、2.3%和3.6%，自制品平均RSD= 3.8%＜5.0%，參比試劑釋放度不同片間差異偏大（因有部分片沉淀并黏附在杯底，使片面中一面釋藥小孔被阻塞，導(dǎo)致片子個體差異較大），自制品均一性相對較好。

2.6回收率試驗

pH:取速釋層細(xì)粉精密稱定適量，按高、中、低濃度分別各配制3份樣品，依法操作，計算得本品的高、中、低3種濃度樣品的平均回收率為98.66%，RSD為0.92%（n=9），符合規(guī)定。MH:取片芯層細(xì)粉精密稱定適量，按高、中、低濃度分別各配制3份樣品，依法操作，計算得本品的高、中、低3種濃度樣品的平均回收率為98.63%，RSD為0.73%（n=9），符合規(guī)定。

2.7溶出液穩(wěn)定性試驗

取PH溶出度項下溶出液,過濾后室溫放置，分別在0、1、2、4、8和10 h，依法測定吸光度，RSD%=0.68，說明本品溶出液在0.1mol/LHCl溶液中10 h內(nèi)穩(wěn)定。取MH釋放度項下供試液過濾后室溫放置，分別在0、2、4、8、10、12和24 h，依法測定吸光度，RSD%=0.89，說明本品在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中24 h內(nèi)較穩(wěn)定。

2.8溶出、釋放曲線

取3批自制品，按“2.1”項方法，測定鹽酸吡格列酮累積溶出量和鹽酸二甲雙胍累積釋放度，并與參比試劑比較（見圖1和圖2），可看出，關(guān)于PH參比試劑在前20min較自制品溶出偏快，而在30min后參比試劑和自制品溶出基本較一致，兩者在45min后基本釋放完全。關(guān)于MH，本品緩釋片10～12 h后基本全部釋放出來，參比試劑釋放度前慢后快，自制品釋放度前快后慢，但總體兩者釋放曲線相似。

圖1 不同樣品鹽酸吡格列酮溶出曲線Fig1 The stripping curveofdifferentsamplesofpioglitazonehydrochloride

圖2 不同樣品鹽酸二甲雙胍釋放曲線Fig 2 Thedissolution curve ofdifferentsamplesofmetformin hydrochloride

2.9鹽酸二甲雙胍釋放曲線擬合

表7 藥物釋放模型擬合Table 7 mathematicalmodelsused to describe thedrug’sdissolution curve

從表7中看出：在自制品的三種曲線擬合：零級方程、一級方程和Higuchi方程中，Higuchi方程的擬合系數(shù)最大，盡管緩釋片制備是膜控及緩釋薄膜包衣的技術(shù)制備，但從擬合結(jié)果來看該緩釋片的體外釋放更為符合Higuchi方程。

3 討論

市售品中緩釋成分MH采用單式滲透泵專利技術(shù)（SCOTTM）制備，體外釋放符合零級方程，自制品采用膜控及緩釋薄膜包衣的技術(shù)制備，制備工藝相對簡單，通過曲線擬合發(fā)現(xiàn)自制緩釋片最符合反應(yīng)擴(kuò)散機(jī)制的Higuchi方程，說明緩釋片的釋藥機(jī)制是以擴(kuò)散機(jī)制為主，推測可能是藥物與介質(zhì)接觸后，緩釋膜上的致孔劑溶解，介質(zhì)通過衣膜中的微孔擴(kuò)散進(jìn)入片芯，片芯表面的藥物溶解并通過微孔擴(kuò)散溶出［11-12］。介質(zhì)不斷透過微孔進(jìn)入片芯，片芯體積膨脹，同時緩釋膜溶脹破裂，通透性增強(qiáng)，內(nèi)部藥物進(jìn)一步溶解擴(kuò)散［13］。

由于本品中鹽酸二甲雙胍規(guī)格較大（1000mg），輔料用量相對受限，同時對粉末的流動性、堆密度及可壓性及對素片的壓力和硬度有一定要求。從各處方工藝組成中粉體參數(shù)和素片特性研究發(fā)現(xiàn)，由于鹽酸二甲雙胍原料流動性和可壓性較差，制粒成為必要工序，同時在處方中用適量潤滑劑和助流劑輔料PEG6000或硬脂酸，以增加粉體流動性和可壓性及改善素片的光澤度和脆碎度，壓片壓力近15 KN左右，硬度約（50±5）N，壓片可依據(jù)機(jī)械性能采用高速或中速壓片（4萬～10萬片/h）。鹽酸二甲雙胍具有高溶解、低滲透性特點，屬于BCS［14］3類藥物，如片芯直接包控釋層衣，其包衣層可能遷移滲透入活性成分或賦形劑，導(dǎo)致控釋層衣中致孔劑增多，影響藥物釋放速率，因此在片芯中先包一層高親水性隔離衣，降低片芯中原輔料對控釋層衣的影響［15］。自制片中有效成分鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍在不同介質(zhì)中的溶出、釋放曲線與市售參比試劑相似程度均較好，可以達(dá)到與市售品相似的體外釋放曲線，并且鹽酸二甲雙胍釋放度均高于對照藥。

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Study on pioglitazone hydrochlorideandmetform in hydrochloride sustained release tablets

LIUYang1,LIHui2,ZHANGXiao-xiang1,HUANGShou-zheng2

（1.College ofMedical Engineering,HefeiUniversity of Technology,Hefei230009; 2.AnhuiShangruiPharmaceutical Technology Co.,Ltd.,Hefei230001,China）

To optimize the formula and preparation procedureofpioglitazonehydrochloride(PH)andmetformin hydrochloride(MH)sustained release tablets,We took release rate of PH and MH as indexes to potimize the suitable fillers,adhesive,film formers and porogen The optimized formulawas determined as follows:with hypromellose(5mPa·s)and ethylcellulose(20mPa·s)as film formers,PEG6000 as fillers and adhesive,stearic acid as lubricantand glidant,PEG400 as plasticizer and porogen，and titania as opacifier.The sustained release tablets showed a similar release rate as the reference samples.This formula is reasonable,the preparation procedure is stable and feasible,and the production cost issignificantly reduced.

metformin hydrochloride;pioglitazone hydrochloride;sustained release;formula and preparation procedure;release rate

R943

B

2095－1736（2015）03－0088－05

10.3969/j.issn.2095-1736.2015.03.088

2014-10-24；

2014-12-03

安徽商瑞醫(yī)藥技術(shù)有限公司

柳 楊，碩士研究生，研究方向為藥物合成技術(shù)與工藝；

張霄翔，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向為藥物制劑，E-mail:zxxwyfzsy@sina.com。