楊藝 何江弘 閆秀伶 高天智 黨圓圓 徐如祥

·病例報告·

中樞神經(jīng)系統(tǒng)成人起病噬血細胞綜合征一例報道并文獻復(fù)習

楊藝1何江弘1閆秀伶2高天智1黨圓圓1徐如祥1

高熱；全血細胞減少；噬血細胞綜合征

噬血細胞綜合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)，又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，1979年首先由Risdall等報道，為一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，前者為常染色體隱性遺傳疾病，后者可由感染、免疫或腫瘤所致[1]。迄今為止文獻中報道的噬血細胞綜合征多發(fā)于嬰兒或兒童，尤其是原發(fā)噬血細胞綜合征，成人起病相對罕見。本文報道1例以高熱、全血細胞減少、肌張力障礙為主要臨床表現(xiàn)的成人病例，符合噬血細胞綜合征的診斷標準，分析其臨床表現(xiàn)，與相關(guān)疾病進行鑒別討論。

患者女性，25歲，發(fā)作性痙攣性斜頸1月。發(fā)育水平低于同齡兒，3、4歲會說話，5歲會走路，智力水平正常?；颊呷朐呵?0 d感冒后出現(xiàn)發(fā)熱(體溫最高達39.0℃)，全身發(fā)作扭轉(zhuǎn)痙攣，面肌及四肢肌肉不自主活動，肌張力增高，外院行止痛、緩解肌張力、抗感染治療，效果不明顯。入院查體：體溫38.2℃，神清，言語含糊不清，雙瞳孔正大等圓，直徑2.5 mm，對光反射靈敏，雙眼球活動自如。面部不自主張閉口、呲牙、撅嘴等動作；右側(cè)胸鎖乳突肌肥大僵硬，持續(xù)痙攣；雙手不自主運動。下頜部見不典型片狀紅斑；雙手指端皮膚脫屑狀破損。四肢肌力正常，雙上肢肌張力增高，腱反射略亢進，病理反射未引出；腦膜刺激征陰性。入院后行頭顱核磁檢查未見明顯異常，胸片未見明顯異常，腹部B超提示脾大(13.0×4.3 cm)，心電圖提示T波異常改變，超聲心動圖未見明顯異常。實驗室檢查具體情況見表1。

入院后給予降體溫、抗感染，鎮(zhèn)靜、緩解肌張力及糾正電解質(zhì)紊亂等治療，并根據(jù)檢驗指標對癥處理?；颊呒埩φ系K有所好轉(zhuǎn)，持續(xù)高熱不緩解，患者4月25日自動出院。

討論本例患者最初以發(fā)熱、肌張力障礙為主要表現(xiàn)入院，考慮感染導(dǎo)致痙攣性斜頸加重，主要給予抗感染及緩解肌張力的治療。住院期間發(fā)現(xiàn)外周白細胞和血小板降低，脾大等多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，請相關(guān)科室會診認為不能除外結(jié)締組織病、腫瘤等系統(tǒng)性疾病的可能性，考慮診斷如下。

一、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

患者青年女性，面部有不典型紅斑，檢查結(jié)果提示血沉增快，尿蛋白陽性，外周白細胞及血小板進行性下降，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，首先考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一種自身免疫性疾病，可累及血管、皮膚、漿膜、腎臟等多發(fā)臟器，多見于年輕女性。約25%～75%的SLE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)受累，尤其是腦損害，MRI顯示彌漫且較為對稱的腦水腫樣異常信號，特別是DWI與FLAIR均出現(xiàn)異常高信號[2]。該患者頭顱MRI未見明顯異常，胸片未見明顯異常，行風濕免疫學多項抗體檢查均為陰性；患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢測均不足系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標準，初步可以排除該診斷。

二、成人Still病

成人Still病，又稱變應(yīng)性亞敗血癥，是病因不明，發(fā)病機制不清的一組臨床綜合征。其診斷是建立在排除性診斷基礎(chǔ)上的，至今仍無特定的統(tǒng)一診斷標準。目前主要依據(jù)Yamaguchi診斷標準包括主要條件：(1)發(fā)熱≥39℃，間斷性≥1周；(2)關(guān)節(jié)痛＞2周；(3)典型皮疹；(4)血白細胞≥10×109/L (中性粒細胞＞0.8)。次要條件：(1)咽痛；(2)淋巴結(jié)大和(或)脾大；(3)肝功能異常；(4)類風濕因子和抗核抗體陰性。此診斷標準須排除感染性疾病、惡性腫瘤和其他風濕病。符合5項(至少含2項主要條件)可做出診斷[3]。成人Still病早期血白細胞高于正常，后期可繼發(fā)噬血綜合征，出現(xiàn)血白細胞下降，該患者目前臨床及實驗室檢查符合成人Still病的診斷標準，風濕免疫學檢查不提示其他風濕病，腫瘤標記物檢查未提示惡性腫瘤傾向，不能除外該患者全血細胞減少系該病繼發(fā)引起的表現(xiàn)。

三、噬血綜合征

臨床及實驗室特征包括起病急，高熱，寒戰(zhàn)，關(guān)節(jié)肌肉酸痛，可有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，呈進行性加重，約20%患者有一過性皮疹，并可出現(xiàn)黃疸、腹水。實驗室檢查多呈三系血細胞減少，血小板減少尤其明顯。骨髓細胞學檢查組織細胞顯著增生，可有明顯的吞噬血細胞現(xiàn)象，但噬血現(xiàn)象并非HPS所特有[4]。有報道在疾病早期和確診時骨髓中出現(xiàn)噬血現(xiàn)象分別占確診病例的70%和81%。生化檢查血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、甘油三酯可增高，LDH可＞1 000 μ/L，SF常＞1 000 μg/L，心臟及肝臟等重要臟器損害嚴重者死亡率高[5]。SF水平變

表1 實驗室檢查結(jié)果回報

化與患者病情呈負相關(guān)，在治療過程中動態(tài)監(jiān)測SF水平有助于了解患者病情變化，指導(dǎo)治療[6]。HPS患者多有免疫學指標的異常，多數(shù)病例外周血或骨髓表達CD3、HLA、DR的T細胞增多(＞25%)。疾病活動期IFN-γ、IL-10、(MIP-1α增高，NK細胞活性降低或缺乏，血漿可溶性CD25(可溶性IL-2R)升高，國內(nèi)有研究顯示NK細胞活性及CD25水平對于HPS的診斷有重要意義。

診斷HPS診斷較為困難，常易誤診，國內(nèi)尚無統(tǒng)一的診斷標準，美國組織細胞協(xié)會(HLH-2004)診斷標準符合以下2條之一即可診斷HPS：(1)符合HPS的分子診斷；(2)滿足以下8條中的5條：①發(fā)熱：持續(xù)＞7d，體溫＞38.5℃；②脾大；③血細胞減少(累及2系或3系)血紅蛋白＜90 g/L(新生兒：血紅蛋白＜100 g/L)，血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0× 109/L；④高甘油三酯血癥(≥3.0mmol/L)和(或)低纖維蛋白原血癥(≤1.5g/L)；⑤在骨髓、脾、腦脊液或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血細胞，未見惡性腫瘤細胞；⑥NK細胞活性減低或缺乏；⑦鐵蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性CD25(sIL-2R)≥2400 μ/ml[7]。

2009年美國血液病學會在HPS-2004診斷標準的基礎(chǔ)上做了修改，診斷標準如下[8]：(1)分子生物學診斷符合HPS或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)；(2)以下指標4條中至少符合3條：①發(fā)熱；②脾大；③血細胞減少(外周血中三系中至少有兩系以上減少)；④有肝炎表現(xiàn)；(3)以下指標4條中至少符合1條：①骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；②血清鐵蛋白升高；③可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高(有年齡相關(guān)性)；④NK細胞活性減低或缺失；(4)其他可支持HPS診斷的指標：①高甘油三酯血癥；②低纖維蛋白原血癥；③低鈉血癥。Blood-2009診斷意見與HPS-2004診斷標準相比：①突出了臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、脾大、血細胞減少等在診斷中的重要性,弱化了實驗室指標，尤其是sCD25以及NK細胞活性對診斷的意義[9]。這是因為在研究中發(fā)現(xiàn)sCD25水平升高和NK細胞活性減低在HPS患者中的陽性率并不很高，但這也與所設(shè)定的陽性閾值有關(guān)。②提出肝功能損害與成人HPS關(guān)系密切，可作為診斷的重要指標之一[10]。近幾年的研究中也發(fā)現(xiàn)，80%以上的HPS患者存在不同程度的肝功能損害，以AST的升高最為顯著，提示肝臟是HPS易累及的重要器官之一。這可能是因為活化的巨噬細胞導(dǎo)致組織浸潤引起肝脾腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高和膽紅素增高，并產(chǎn)生大量炎性細胞因子造成組織損傷，引起肝細胞功能的損害[11]。對不明原因肝功能損害并伴有發(fā)熱、肝脾腫大和/或血細胞減少的患者應(yīng)警惕本病，進行全面的鑒別診斷。該患者雖然缺乏分子生物學診斷和基因診斷，也未行組織病理學檢查，但臨床表現(xiàn)符合該病診斷標準，可以診斷該病。

系統(tǒng)性疾病表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且可相互轉(zhuǎn)化，因?qū)ο到y(tǒng)性疾病認識較淺，故我們未能早期做出診斷。噬血細胞綜合征患者常于1歲內(nèi)起病，5歲之后起病者罕見[12]。本例患者發(fā)病年齡晚，無家族史，免疫和腫瘤方面未見任何明確證據(jù)，但患者發(fā)病前有感冒病史，此病也可能為病毒感染繼發(fā)，或為成人Still病繼發(fā)，其肌張力障礙為持續(xù)發(fā)熱后加重所致。繼發(fā)性HPS的病因較多，其主要病因包括感染，如病毒、細菌、真菌、支原體、立克次體、寄生蟲等，尤其是人類皰疹(EB)病毒感染[13]；血液腫瘤，特別是惡性淋巴瘤[14]；自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、成人Still病、潰瘍性結(jié)腸炎[15]或免疫缺陷狀態(tài)。其中，EB病毒感染在繼發(fā)性HPS中起到關(guān)鍵作用，EB病毒感染致T/NK細胞導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)失衡，可引起CD4+/CD8+細胞失去正常的比例關(guān)系，細胞與體液免疫紊亂，以致細胞因子風暴[16]。CD19+細胞比例增高，而CD16+、CD56+顯著降低，提示體液免疫過強的非特異性免疫功能低下，清除病毒的能力下降，加速EB病毒-HPS的進程[17]。4月25日患者肌張力障礙好轉(zhuǎn)，家屬要求轉(zhuǎn)當?shù)蒯t(yī)院治療。此患者符合噬血細胞綜合征的臨床診斷標準，但對該患者未行血涂片、骨髓穿刺等檢查，未進行相關(guān)基因檢查，未能從分子水平進行診斷；對病因方面的判斷依據(jù)不足，憑經(jīng)驗考慮感染繼發(fā)可能性大，不能除外成人Still病的診斷，并且沒有進行針對病因及診斷的治療，需進一步跟蹤隨訪。

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2015-05-08)

(本文編輯：羅美玲)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.03.015

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徐如祥，Email：xuruxiang@81bh.com

楊藝,何江弘,閆秀伶,等.中樞神經(jīng)系統(tǒng)成人起病噬血細胞綜合征一例報道并文獻復(fù)習[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(3):185-187.