劉冉冉　程克紀(jì)

[摘要] 目的 評價辛伐他汀對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）同時合并高血壓但血脂正?；颊叩难ㄇ盃顟B(tài)的臨床意義。 方法 選擇2011年1月～2014年6月收治的80例OSAS合并高血壓血脂正?；颊?，按隨機抽樣法分成常規(guī)組及觀察組，每組各40例，其中常規(guī)組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予辛伐他??；另選40例健康體檢者為對照組。治療8周后檢測并比較治療前后各組一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET-1）、血管性假性血友病因子（vWF）以及組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）水平的差異。 結(jié)果 治療前觀察組、常規(guī)組NO、t-PA較對照組降低，而ET-1、vWF較對照組升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組、常規(guī)組NO、t-PA較治療前顯著升高，ET-1、vWF較治療前顯著降低，且觀察組的變化幅度較常規(guī)組更顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 辛伐他汀應(yīng)用于OSAS合并高血壓且血脂正常的患者，可提高該類患者的NO、t-PA同時降低ET-1、vWF，這種非調(diào)脂的機制可改善患者的血栓前狀態(tài)。

[關(guān)鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；高血壓；辛伐他??；血栓前狀態(tài)

[中圖分類號] R544.1；R56 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）13-0074-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of simvastatin on prothrombotic state in OSAS patients with hypertension without hyperlipemia. Methods Eighty OSAS patients with hypertension without hyperlipemia were enrolled from January 2011 to June 2014，and randomly divided into simvastatin group（40 cases） and conventional group（40 cases）（oral taken simvastatin or placeb once every night in addition of routine antihypertensive drugs）.Forty healthy subjects were also recruited as control.All cases were followed up for eight weeks. Serum holesterol，nitric oxide（NO），emdothelin-1（ET-1），von Willebrand-factor（vWF） and tissue-type plasminogen activator（t-PA） levels were determined in each case before and after eight weeks orsuvastatin medication. Results Before treatment NO，t-PA levels in simvastatin group and conventional group were lower than the healthy group，ET-1， vWF levels were higher than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）. After treatment NO，t-PA levels in simvastatin group and conventional group increased compared with before treatment，but simvastatin group increased more significantly，ET-1，vWF levels in simvastatin group and conventional group were lower than before treatment，but simvastatin group they were more significantly lower， with statistically significant difference （P<0.05）. Conclusion In patients of OSAS patients with hypertension without hyper-lipemia，simvastatin can increase plasma NO，t-PA concentration and decrease ET-1，vWF concentration and thus to improve the prothrombotic status.

[Key words] Obstructive Sleep apnea Syndrome；Hypertension；Simvastatin；Prothrombotic state

臨床中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）同時合并高血壓的患者有逐漸增大趨勢，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)值每增加1則發(fā)生高血壓的幾率就增加1%[1]，而流行病學(xué)相關(guān)研究也提示，OSAS合并高血壓的患者與發(fā)生缺血性心腦血管疾病有相關(guān)性[2]。如能在患者發(fā)生心腦血管病的早期對其血栓前狀態(tài)進行判斷并及時進行干預(yù)，那就對防止患者發(fā)生血栓性疾病顯得尤為關(guān)鍵。本研究選擇OSAS合并高血壓但血脂正常的患者給予辛伐他汀進行治療，以觀察辛伐他汀對該類患者血栓前狀態(tài)的臨床意義，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2011年1月～2014年6月住院的OSAS合并高血壓但血脂正常的患者80例，其中男51例，女29例，年齡45～70歲。（1）OSAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①低通氣：睡眠中呼吸的氣流強度比正常下降>50%同時伴血氧飽和度降低>4%。②呼吸暫停：口、鼻呼吸氣流完全停止持續(xù)>10 s，口鼻氣流停止而胸腹式或呼吸運動仍存在為阻塞性呼吸暫停。（2）高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg。（3）血脂正常標(biāo)準(zhǔn)：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≤3.37 mmol/L，總膽固醇（TC）≤5.18 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≥1.04 mmol/L，甘油三酯（TG）≤1.70 mmol/L。（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病、腎功能衰竭、活動性肝炎、心力衰竭（射血分數(shù)<40%）以及最近12周內(nèi)服用降血脂藥物的患者。按隨機抽樣法分成觀察組及常規(guī)組，每組各40例，兩組的一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1，具有可比性。另選健康體檢者40例為對照組，男25例，女15例，平均年齡（53.7±8.3）歲。

1.2方法

1.2.1 給藥方案 常規(guī)組給予利尿劑、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等藥物進行降壓治療；觀察組在常規(guī)組基礎(chǔ)上給予辛伐他汀20 mg（舒降之，杭州默沙東制藥），每晚1次。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 受試者均空腹12 h后采集靜脈血，在全自動生化分析儀上進行測定血LDL-C、HDL-C、TC、TG、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。

1.2.3 血栓前狀態(tài)各標(biāo)志物檢測 分別在治療前及治療后8周采集靜脈血，分別采用硝酸還原酶法檢測一氧化氮（NO），采用放射免疫法檢測內(nèi)皮素（ET-1），采用酶聯(lián)熒光免疫法檢測血管性假性血友病因子（vWF），采用酶聯(lián)熒光免疫法檢測組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血壓及生化指標(biāo)比較

治療前，觀察組及常規(guī)組的血壓（收縮壓、舒張壓）均較對照組增高（P<0.05），治療后，觀察組及常規(guī)組的血壓均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但治療后觀察組及常規(guī)組間的血壓相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組及常規(guī)組各項生化指標(biāo)雖略有改善，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 各組NO、ET-1、vWF以及t-PA的比較

治療前，觀察組及常規(guī)組的NO、t-PA與對照組比較明顯降低，ET-1、vWF與對照組比較卻明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組及常規(guī)組的NO、t-PA與治療前比較均明顯升高，ET-1、vWF與治療前比較均明顯降低，而觀察組的變化幅度較常規(guī)組更加顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

相關(guān)研究結(jié)果表明，因OSAS患者會反復(fù)出現(xiàn)睡眠間斷、微覺醒、低氧血癥以及高碳酸血癥等情況，會導(dǎo)致患者夜間產(chǎn)生交感神經(jīng)興奮、分泌兒茶酚胺增加，24 h血壓正常節(jié)律的變化會喪失，使得OSAS患者的血壓波動范圍變得較大[4]。流行病學(xué)結(jié)果也提示，如OSAS患者合并高血壓時可導(dǎo)致其心、腦、腎等多個器官以及系統(tǒng)發(fā)生病變，血栓性的并發(fā)癥尤其常見，OSAS是除年齡、心血管疾病、腎臟疾病、飲食結(jié)構(gòu)之外的影響高血壓產(chǎn)生的獨立的危險因素之一。血栓前狀態(tài)是一種由眾多因素綜合作用導(dǎo)致的凝血、抗凝以及纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或發(fā)生障礙的病理過程[5]，若能提前判斷出患者存在的血栓前狀態(tài)，盡早發(fā)現(xiàn)微血栓的形成，就可以對血栓前狀態(tài)進行逆轉(zhuǎn)性的治療，這是治療心腦血管疾病的一種發(fā)展的趨勢[6]。血栓前狀態(tài)可出現(xiàn)一系列的變化，包括血小板激活、血管內(nèi)皮細胞受損、凝血因子升高、纖溶系統(tǒng)繼發(fā)性亢進等；而血小板的激活和內(nèi)皮細胞受損作為始動性因素，會導(dǎo)致血流動力學(xué)出現(xiàn)異常并釋放多種相關(guān)標(biāo)志物，代表性的標(biāo)志物如NO、ET、vWF及t-PA。內(nèi)皮細胞以釋放出內(nèi)皮源性收縮因子及內(nèi)皮源性舒張因子NO來控制血管收縮及舒張，而當(dāng)目標(biāo)血管在遇到血流強力沖擊時，會釋放NO以作用在血管的平滑肌使其舒張；如內(nèi)皮細胞在受損時釋放的NO會明顯減少，就降低了血管的擴張程度[7]。ET-1是迄今為止被發(fā)現(xiàn)的縮血管作用最強的一種活性多肽，其在內(nèi)皮細胞損傷時會大量產(chǎn)生，故ET-1增高也能間接反映出血管內(nèi)皮功能情況。血管內(nèi)皮細胞在損傷時還能釋放出vWF，可反映內(nèi)皮細胞的損害程度，其被作為內(nèi)皮功能的另一標(biāo)志物[8]。T-PA作為一種纖溶系統(tǒng)主要的激活劑，通過結(jié)合血栓中的纖維蛋白原將纖溶酶原激活，如T-PA的活性減少則證明內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)的活性降低[7]。本研究結(jié)果提示，與對照組比較，治療前觀察組及常規(guī)組的NO、t-PA均顯著降低，ET-1及vWF均顯著增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示血栓前狀態(tài)在OSAS同時合并高血壓患者中是異常存在的。

眾多相關(guān)他汀類藥物的研究均證明，該類藥物除降低血脂的作用外，亦具有多向性效應(yīng)，主要包括抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖、改善內(nèi)皮細胞的功能以及抗炎作用等[9]。他汀類藥物可明顯增強NO所介導(dǎo)的血管舒張功能，可刺激并上調(diào)NO合酶使內(nèi)皮細胞迅速釋放NO來抑制ET-1的表達，也可通過抗氧化的作用改善內(nèi)皮的功能[10-12]。臨床相關(guān)研究已證明，對高血壓伴血脂增高的患者，他汀類藥物可改善患者內(nèi)皮功能，而他汀類藥物在OSAS合并高血壓但血脂正常的患者中作用效果如何，相關(guān)報道較少[13]。因此本研究就以O(shè)SAS合并高血壓但血脂正常的患者為研究對象，在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀治療8周，測定患者NO、ET-1、vWF及t-PA的變化。結(jié)果提示，與治療前比較，經(jīng)8周治療后觀察組與常規(guī)組的NO、t-PA均明顯增高，ET-1、vWF均明顯降低，且觀察組各指標(biāo)改善得更加顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）?？梢娫谘顟B(tài)下，血栓前狀態(tài)在給予辛伐他汀后可得到改善，與辛伐他汀改善OSAS同時合并高血壓患者的血管內(nèi)皮活性物質(zhì)的濃度關(guān)系密切，進一步驗證他汀類藥物具有調(diào)節(jié)血脂之外的作用。因此對0SAS合并高血壓但血脂正常的患者來說，辛伐他汀可通過提高血漿NO、t-PA水平并降低ET-1、vWF水平等非調(diào)脂機制使患者的血栓前狀態(tài)得到明顯改善[14，15]。

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（收稿日期：2015-03-03）