張 麗， 安恒慶， 陳 艷

(新疆醫(yī)科大學(xué)1公共衛(wèi)生學(xué)院， 烏魯木齊 830011； 2第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心， 3第一附屬醫(yī)院泌尿外科, 烏魯木齊 830054)

絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病與骨生化指標(biāo)的相關(guān)性研究

張 麗1,2， 安恒慶3， 陳 艷1

(新疆醫(yī)科大學(xué)1公共衛(wèi)生學(xué)院， 烏魯木齊 830011；2第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心，3第一附屬醫(yī)院泌尿外科, 烏魯木齊 830054)

目的 探討絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血脂指標(biāo)和骨生化指標(biāo)的相關(guān)性。方法 選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年7月-2015年8月800例受試者，按照1∶1病例對照研究設(shè)計原則，病例組和對照組中維吾爾族、漢族各200例。檢測所有受試者的血脂指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、脂蛋白a(LP-a)及游離脂肪酸(NEFA)。骨生化指標(biāo)包括血清骨特異性堿性磷酸酶(s-BAP)、骨鈣素(OT)、Ⅰ型膠原氨基末端肽(s-NTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TrACP)，并進行相關(guān)性分析。結(jié)果 病例組TG、TC、HDL-C、LDL-C、LP-a和NEFA指標(biāo)均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；TG、TC、HDL-C、LDL-C、LP-a、NEFA和s-BAP與OT、s-NTX、TrACP均有相關(guān)性(P<0.05)，其中s-BAP與LDL-C呈顯著正相關(guān)(r=0.817，P=0.022)，OT與NEFA呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.766，P=0.031)，s-NTX與TC呈顯著正相關(guān)(r=0.841，P=0.021)，TrACP與TG呈顯著正相關(guān)(r=0.812，P=0.025)。結(jié)論 絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病患者血脂指標(biāo)與骨生化指標(biāo)有一定的相關(guān)性，有助于對絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)生骨代謝異常的預(yù)防、診斷和治療。

非酒精性脂肪性肝??； 維吾爾族； 漢族； 骨生化

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease NAFLD)是除酒精及其他明確的肝損害因素所致外，主要以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征[1]。NAFLD相關(guān)的危險因素包括肥胖、糖尿病和血脂異常，NAFLD是代謝綜合征(MS)和胰島素抵抗的一種肝內(nèi)表現(xiàn)[2-3]。大量研究表明MS的人群中存在骨代謝異常，表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松以及由此導(dǎo)致的骨折[4];原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險明顯上升[5]，這提示肝臟疾病也對骨質(zhì)代謝有重要影響[6]。同時大量骨組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肝病患者骨鈣物質(zhì)含量明顯低于正常人，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率較高[7]。Moon等[8]研究證實，絕經(jīng)后女性伴發(fā)NAFLD時有較高發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。而NAFLD患者通常合并血脂紊亂，表現(xiàn)為肝臟生成極低密度脂蛋白(VLDL)增多伴脂蛋白清除減少，導(dǎo)致血清甘油三酯(TG)增高、高密度脂蛋白(HDL)和膽固醇下降以及低密度脂蛋白(LDL)和氧化LDL(ox-LDL)水平增高[9]。所以脂質(zhì)異常有可能影響到骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

本研究立足于絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病患者，采用病例對照的研究方法對肝病、骨代謝和血脂三者之間的關(guān)系進行研究，探討絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病患者血脂指標(biāo)和骨生化指標(biāo)的相關(guān)性, 進一步了解脂代謝和骨代謝的具體關(guān)系，同時探討血脂對骨質(zhì)疏松的影響，以期為絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病、骨質(zhì)疏松和血脂的診斷、治療和預(yù)防提供新的理論依據(jù)和基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究采用病例對照研究，選擇2014年7月-2015年8月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病患者400例作為病例組，將同期在本院健康體檢中心的絕經(jīng)后女性非脂肪性肝病體檢者400例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)做過上腹部CT、骨代謝檢測及血液生化分析3項檢查；(2)符合非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)：無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/w(女性<70 g/w)，除外可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病，如藥物性肝病、自身免疫性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、干豆?fàn)詈俗冃约安《拘愿窝椎龋?3)在新疆居住10 a以上的絕經(jīng)后女性(年齡>45歲)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)上腹部CT、骨代謝檢測及血液生化分析3項檢查時間間隔超過10 d；(2)患有肝硬化、肝內(nèi)腫瘤及(或)其他可影響肝臟脂肪密度疾?。?3)服用過可影響骨代謝的藥物，既往有脊椎側(cè)彎、髖關(guān)節(jié)置換、腰椎嚴(yán)重退行性變、腰椎及左髖部骨折、腰椎術(shù)后異物、嚴(yán)重的骨性關(guān)節(jié)炎以及患有可影響骨代謝的疾病。

1.2 問卷調(diào)查由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員發(fā)放統(tǒng)一的調(diào)查問卷，收集受檢者的基本信息、飲食運動習(xí)慣、飲酒量、飲酒的種類、飲酒史和疾病家族遺傳史等信息。

1.3 非酒精性脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/w(女性<70 g/w)；(2)除外可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病，如藥物性肝病、自身免疫性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、干豆?fàn)詈俗冃约安《拘愿窝椎龋?3)肝組織的病理學(xué)活檢改變符合脂肪肝性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于肝組織學(xué)活檢難以獲得，故只要肝臟影像學(xué)的檢查符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解釋。

1.4 骨生化指標(biāo)的檢測(1)方法：所有受檢者空腹12 h后，于次日清晨抽取前臂靜脈血3～4 mL，離心抽取血清，裝入事先編號的試管里。分離出血清，然后由檢驗科同一操作人員嚴(yán)格按說明書逐一測定。(2)測定指標(biāo)：骨形成指標(biāo)：血清骨特異性堿性磷酸酶(sBAP)、骨鈣素(OT)；骨吸收指標(biāo)：I型膠原氨基末端肽(sNTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TrACP)。(3)測量設(shè)備：采用美國的METRA生物系統(tǒng)公司的ELISA試劑盒測定血清骨特異性堿性磷酸酶(sBAP)，批內(nèi)精密度CV<5.2%和批間精密度CV<5.8%，單位以U/L表示，檢測最小值為0.71 U/L，批號C2014123010。采用羅氏E601全自動化學(xué)發(fā)光分析儀及羅氏原裝配套試劑測定骨鈣素(OT)。采用美國Ostex International公司的ELISA盒測定Ⅰ型膠原氨基末端肽(sNTX)，批內(nèi)精密度CV<4.6%和批間精密度CV<6.9%，單位以nM BCE/mL表示(BCE為人骨膠原當(dāng)量)，批號C2014123020。采用美國Ostex International公司的ELISA盒測定抗酒石酸酸性磷酸酶(TrACP)，批內(nèi)精密度CV<6.7%和批間精密度CV<7.2%，單位以U/L表示，檢測最小值為0.61 U/L，批號C2014123030。

1.5 血脂指標(biāo)的檢測(1)方法：所有受檢者空腹12 h后，于次日清晨抽取前臂靜脈血3～4 mL，離心抽取血清，裝入事先編號的試管里。分離出血清，然后由檢驗科同一操作人員嚴(yán)格按說明書逐一測定。(2)測定指標(biāo)：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、脂蛋白a(Lp-a)及游離脂肪酸(NEFA)。(3)測量設(shè)備：采用羅氏C8000全自動生化分析儀及羅氏原裝配套試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對照組一般臨床資料的比較病例組與對照組年齡、閉經(jīng)年齡、身高、GLU、TC和HDL-C比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩組間均衡可比。病例組體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、TG、LDL-C、LP-a和NEFA均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 病例組與對照組骨生化指標(biāo)的比較病例組s-BAP、s-NTX、TrACP均高于對照組；病例組OT低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 病例組與對照組一般臨床資料的比較(±s)

表2 病例組與對照組骨生化指標(biāo)的比較(±s)

2.3 病例組血脂指標(biāo)和骨生化指標(biāo)的相關(guān)性分析TG、TC、HDL-C、LDL-C、LP-a、NEFA和s-BAP與OT、s-NTX、TrACP均有相關(guān)性，其中s-BAP與TC和LDL-C呈顯著正相關(guān)，其與LDL-C相關(guān)性最強(r=0.817，P=0.022)；OT與TG和NEFA呈顯著負(fù)相關(guān)，其與NEFA相關(guān)性最強(r=-0.766，P=0.031)；s-NTX與TC和LDL-C呈顯著正相關(guān)，其與TC相關(guān)性最強(r=0.841，P=0.021)；TrACP與TG和Lp-a呈顯著正相關(guān)，其與Lp-a相關(guān)性最強(r=0.812，P=0.025)，見表3。

3 討論

本研究立足于絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病患者，采用病例對照的研究方法對肝病、骨代謝和血脂三者之間的關(guān)系進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后非酒精性脂肪性肝病患者的TG、TC、HDL-C、LDL-C、LP-a、NEFA指標(biāo)均明顯高于對照組。據(jù)報道，NAFLD在西方國家十分常見，估計普通人群中患病率為20%～30% ，其中在肥胖或糖尿病人群中達到70%～90%[10]。近年來NAFLD在亞太地區(qū)呈上升趨勢，患病率接近北美[11]。我國NAFLD的流行態(tài)勢同樣不容樂觀，上海市成人NAFLD患病率高達15%，在確診為NAFLD的患者中30%～100%具有肥胖，10%～75% 有2型糖尿病，10%～92%有高脂血癥，顯示與代謝綜合征(MS)關(guān)系密切[12]。進一步證明非酒精性脂肪性肝病患者的血脂水平較正常人紊亂或高于正常人。

表3 絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病血脂指標(biāo)與骨生化指標(biāo)的相關(guān)性分析(r值)

指標(biāo)維吾爾族(n=200)r值P值漢族(n=200)r值P值s-BAP/(U/L)甘油三酯/(mmol/L)0.6660.5910.6670.308總膽固醇/(mmol/L)0.7620.0420.7590.046高密度脂蛋白/(mmol/L)0.4030.9580.3130.431低密度脂蛋白/(mmol/L)0.8170.0220.8050.034脂蛋白-a/(mg/dL)0.5560.8410.5900.675游離脂肪酸/(mmol/L)0.5570.9580.4700.231OT/(ng/mL)甘油三酯/(mmol/L)-0.7220.038-0.7330.033總膽固醇/(mmol/L)0.5020.1250.5690.891高密度脂蛋白/(mmol/L)0.4110.9800.4120.897低密度脂蛋白/(mmol/L)0.6120.2290.5900.104脂蛋白-a/(mg/dL)0.4070.9790.3270.327游離脂肪酸/(mmol/L)-0.7660.031-0.7760.029s-NTX/(nmBCE/mL)甘油三酯/(mmol/L)0.5910.9090.5000.105總膽固醇/(mmol/L)0.8410.0210.8320.037高密度脂蛋白/(mmol/L)0.4990.8720.4900.306低密度脂蛋白/(mmol/L)0.7370.0340.8830.031脂蛋白-a/(mg/dL)0.5670.5690.5680.648游離脂肪酸/(mmol/L)0.4100.1590.4900.243TrACP/(U/L)甘油三酯/(mmol/L)0.8120.0250.7740.038總膽固醇/(mmol/L)0.7790.0410.7890.037高密度脂蛋白/(mmol/L)0.3970.6420.3000.981低密度脂蛋白/(mmol/L)0.6440.2770.6470.472脂蛋白-a/(mg/dL)0.5350.4450.3900.827游離脂肪酸/(mmol/L)0.3800.7870.3000.711

王碧玉等[13]研究顯示，NAFLD患者體內(nèi)存在糖、脂類代謝紊亂，骨轉(zhuǎn)化率減少，降低了體內(nèi)骨鈣素的水平，出現(xiàn)脂肪的堆積，表明骨鈣素水平與體內(nèi)脂肪含量存在負(fù)相關(guān)。本研究更全面地了解骨生化指標(biāo)和一些血脂指標(biāo)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TG、TC、HDL-C、LDL-C、LP-a、NEFA與s-BAP、OT、s-NTX、TrACP均有相關(guān)性。其中s-BAP與TC和LDL-C呈顯著正相關(guān)，其與LDL-C相關(guān)性最強(r=0.817，P=0.022)，這可能與s-BAP受HDL的保護作用減弱和受LDL的影響增強有關(guān)。OT與TG和NEFA呈顯著負(fù)相關(guān)，其與NEFA相關(guān)性最強(r=-0.766，P=0.031)；血清OT的水平與胰島素敏感性有相關(guān)性[14-15]。運動后OT水平的變化與運動后血糖水平的變化具有相關(guān)性[16]，進一步證實OT和NEFA在絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病發(fā)生和發(fā)展中的作用。s-NTX與TC和LDL-C呈顯著正相關(guān)，其與TC相關(guān)性最強(r=0.841，P=0.021)；Luegmayr等[17]進行膽固醇與破骨細胞的相關(guān)性研究，結(jié)果證明破骨細胞依賴于脂蛋白來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的膽固醇水平，而這種調(diào)節(jié)過程控制破骨細胞的形成和生存，通過低密度脂蛋白運輸?shù)哪懝檀伎擅黠@提高破骨細胞的生存能力，與本研究的結(jié)果具有一致性。TrACP與TG和Lp-a呈顯著正相關(guān)，其與Lp-a相關(guān)性最強(r=0.812，P=0.025)，提示TrACP與TG在某些方面存在著功能上的聯(lián)系性，對于其具體的聯(lián)系形式，還需要進行更進一步的動物實驗。

本研究也具有一些局限性：首先，NAFLD需要排除飲酒過度的患者，而本研究中，酒精的攝入量通常是利用健康自我評估問卷進行調(diào)查，但調(diào)查過程中被調(diào)查者往往會少報數(shù)量，這可能會影響研究結(jié)果；然而目前只有這唯一的一種方式調(diào)查酒精的攝入量，其他并沒有更好的辦法。第二，不能很好地收集絕經(jīng)期情況的病史，受試者多為年老體弱者，記憶力有所減退，往往不能很明確地說出哪一年絕經(jīng)，使數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性受到一定的影響。第三，超聲對診斷脂肪肝是一個比較廣泛的診斷方式。然而，脂肪肝的定義是在正常的肝臟細胞中甘油三酯滴>5%即為脂肪肝[18]。超聲的準(zhǔn)確性和可靠性來探查脂肪變性具有不定性[19-20]。

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(本文編輯 張巧蓮)

Correlation between nonalcoholic fatty liver disease and bone biochemical indicators in postmenopausal women

ZHANG Li1,2， AN Hengqing3， CHEN Yan1

(1CollegeofPublicHealth,XinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China;2DepartmentofMedicalExaminationCenter,3DepartmentofUrologySurgery,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054，China)

Objective To explore the correlation between nonalcoholic fatty liver disease blood lipid indicators and bone biochemical indicators in postmenopausal women. Methods During July of 2014 to August of 2015, 800 cases were selected from people who were physically examined in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University as the subjects. According to the design principle of 1∶1 case control study, 400 cases of patients and control group, 200 cases of Uygur and Han nationality in case group and control group. The blood and bone biochemical markers were detected and the correlation analysis was carried out. Results Triglyceride (TG), total cholesterol (TC), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), lipoprotein a (LP-a), non esterified fatty acid (NEFA) in the case group were significantly higher than those in the control group and had statistical significance (P<0.05).TG,TC,HDL-C,LDL-C,LP-a,NEFAands-BAP,OT,s-NTX,TrACPhavecorrelation(P<0.05).sBAPandLDL-Cweresignificantlypositivelycorrelated(r=0.817,P=0.022),OTandNEFAweresignificantlynegativelycorrelated(r=-0.766,P=0.031),s-NTXandTCweresignificantlypositivelycorrelated(r=0.841,P=0.021),TrACPandTGweresignificantlypositivelycorrelated(r=0.812,P=0.025). Conclusion There is a certain correlation between the serum index and the bone biochemical parameters of the non-alcoholic fatty liver disease in postmenopausal women. And this study was contribute to diagnosis and treatment of abnormal bone metabolism in postmenopausal women with non-alcoholic fatty liver disease.

non-alcoholic fatty liver disease; Uygur; Han; bone metabolism

中華醫(yī)學(xué)會基金項目(CAMB032010)

張 麗(1982-)，女，在讀碩士，研究方向：疾病預(yù)防與控制。

陳 艷，女，教授，研究方向：疾病預(yù)防與控制，E-mail：834931595@qq.com。

R

A

1009-5551(2015)12-1496-05

10.3969/j.issn.1009-5551.2015.12.010

2015-09-15]