方達(dá)

砒霜?dú)v來(lái)被視為劇毒物質(zhì)，口服砒霜治療癌癥仿佛武俠小說(shuō)中“以毒攻毒”的情節(jié)。但不久前，由中國(guó)工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究員陳賽娟?duì)款^完成的“髓系白血病發(fā)病機(jī)制和新型靶向治療研究”項(xiàng)目榮獲上海自然科學(xué)特等獎(jiǎng)。陳賽娟團(tuán)隊(duì)的工作在國(guó)際上產(chǎn)生很大影響，美國(guó)血液界將其稱之為“上海方案”。

據(jù)媒體報(bào)道，陳賽娟團(tuán)隊(duì)的研究成果廣泛應(yīng)用于世界多個(gè)血液中心，挽救了成千上萬(wàn)患者的生命，是腫瘤治療史上的成功典范。其協(xié)同靶向治療方法主要是用全反式維甲酸和三氧化二砷，輔以化療，前者是維生素A的衍生物，沒(méi)有化療副作用，后者就是人們常說(shuō)的“砒霜療法”。

砒霜治癌早有先例

白血病俗稱“血癌”，是嚴(yán)重威脅人類健康的造血系統(tǒng)惡性疾病。白血病大致可分為急性和慢性，急性白血病又可分成急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病。

陳賽娟告訴記者，兒童的白血病以急性淋巴細(xì)胞白血病為主，成人則以髓細(xì)胞白血病為主要類型。她的團(tuán)隊(duì)研究的對(duì)象主要集中在髓系白血病領(lǐng)域，尤其針對(duì)其中的急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的研究取得了重大突破。

APL曾被認(rèn)為是最為兇險(xiǎn)的一類白血病，病人病發(fā)時(shí)常常能夠自己走進(jìn)醫(yī)院，卻會(huì)在極短時(shí)間內(nèi)被家人目送著“離開”。傳統(tǒng)化療對(duì)APL治療效果在殺死白血病細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成極大殺傷力，病人往往在接受化療后會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重出血，而導(dǎo)致早期死亡。APL的5年存活率曾一度只有10%—15%。

十余年來(lái)，陳賽娟團(tuán)隊(duì)致力于白血病發(fā)病原理和靶向治療研究，其最突出研究成果是首創(chuàng)砷劑（俗稱砒霜）聯(lián)合全反式維甲酸協(xié)同靶向治療APL，使其成為第一個(gè)可基本治愈的急性髓系白血病。其團(tuán)隊(duì)在世界知名的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了57篇SCI論文，并先后入選2010年及2012年中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展。

正如一些專家所言，這從根本上改變了惡性腫瘤是不治之癥的觀念，使最兇險(xiǎn)的APL實(shí)現(xiàn)了從高死亡率向高治愈率的轉(zhuǎn)變，為其他類型白血病及實(shí)體瘤治療學(xué)研究提供了良好思路，并將協(xié)同靶向治療思路進(jìn)一步擴(kuò)展至其他類型白血病乃至實(shí)體瘤，也為國(guó)際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供了成功典范。

“這種早幼粒白血病細(xì)胞里有一種促凝物質(zhì)?！标愘惥旮嬖V記者，國(guó)家發(fā)展改革委2013年批復(fù)在上海建立第一個(gè)國(guó)家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，并對(duì)全國(guó)進(jìn)行了布局，其他四個(gè)分別設(shè)在北京（兩個(gè)）、西安和四川等地。首個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施落戶上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，陳賽娟是國(guó)家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（上海）主任。

據(jù)悉，為完成這一重大任務(wù)，在上海市及上海交通大學(xué)和醫(yī)學(xué)院支持下，啟動(dòng)了系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心的培育和運(yùn)行，以創(chuàng)新體制機(jī)制，整合在滬高校和國(guó)家科研所的優(yōu)勢(shì)資源和科研隊(duì)伍，力爭(zhēng)為慢性復(fù)雜性疾病防治，豐富精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)內(nèi)涵，推動(dòng)我國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展和促進(jìn)醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)水平的提升。

其實(shí)，砒霜是一味古老的礦物類中藥，其功效用法最早見于北宋開寶年間的《開寶本草》以及《本草行義》：“療諸瘧，風(fēng)痰在胸膈，可作吐藥，不可久服，傷人?！薄侗静菥V目》中也有記載。 砒霜是細(xì)胞原漿毒物質(zhì)，可抑制癌細(xì)胞氧化過(guò)程，有資料顯示，早在一百多年前砒霜就用于白血病治療。

而香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院早幾年也曾公布過(guò)最新研究成果：口服適當(dāng)劑量的三氧化二砷（俗稱砒霜），對(duì)血癌確有顯著療效，已有超過(guò)100位血癌病人服藥后康復(fù)和痊愈。港大研究小組成員鄺沃林教授也曾表示，口服三氧化二砷除對(duì)白血?。ㄋ追Q血癌）有特殊療效外，亦可應(yīng)用于淋巴癌和多發(fā)性骨髓瘤等癌癥治療。目前，由港大研制的口服三氧化二砷制劑已成功取得美國(guó)國(guó)家專利，并成為首個(gè)完全由香港研發(fā)的處方藥物，未來(lái)將在全球推廣應(yīng)用，“成為香港醫(yī)學(xué)史上一個(gè)重要的里程碑”。

參與新藥研發(fā)的香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系血液腫瘤科講座教授鄺沃林曾告訴記者，在香港瑪麗醫(yī)院內(nèi)科學(xué)系，早在上世紀(jì)中期就已使用口服砒霜來(lái)治療疾病。但隨著其他“新藥物的出現(xiàn)，砒霜反而慢慢被取代，而被遺忘了將近半個(gè)世紀(jì)”。

到了1998年，哈爾濱和上海相繼出現(xiàn)運(yùn)用靜脈注射砒霜以治療急性粒子性白血病的成功個(gè)案?！?998年起，研究小組重新開始研究口服砒霜應(yīng)用于血癌治療。”鄺沃林介紹，“其實(shí)砒霜一直是全球公認(rèn)的治療早幼粒白血病復(fù)發(fā)的最佳藥物，但以往一直采用靜脈注射方式，口服砒霜成為醫(yī)學(xué)研究上的空白地帶。”

由于香港有使用砒霜的歷史經(jīng)驗(yàn)，港大研究人員翻查了儲(chǔ)存在香港醫(yī)學(xué)博物館的病人數(shù)據(jù)，以便決定口服砒霜的分量和安全度。經(jīng)過(guò)兩年多的試驗(yàn)，2000年，港大研究小組成功研發(fā)出了安全的口服砒霜，并應(yīng)用于臨床血癌治療研究。

砒霜治療白血病5年生存率90%

陳賽娟告訴記者，20世紀(jì)70年代以前，“APL的治療方法主要是用化療，這種病死亡率較高?！?/p>

陳賽娟團(tuán)隊(duì)的協(xié)同靶向治療的方法，主要是用全反式維甲酸和三氧化二砷，輔以化療，前者是維生素A的衍生物，沒(méi)有化療的副作用，后者就是人們常說(shuō)的“砒霜”。

“應(yīng)用全反式維甲酸治療APL，完全緩解率顯著增高，而且沒(méi)有化療的副作用?！标愘惥暾f(shuō)這也存在一個(gè)問(wèn)題，那就是復(fù)發(fā)率較高，常在一兩年內(nèi)復(fù)發(fā)。而到了20世紀(jì)90年代，他們與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)合作，發(fā)現(xiàn)對(duì)維甲酸和化療耐藥的APL復(fù)發(fā)的病人應(yīng)用三氧化二砷的話，完全緩解率可達(dá)到90%以上?！坝弥嗅t(yī)的理論解釋，那就是‘以毒攻毒。”

陳賽娟告訴記者，從分子水平研究證實(shí)，砷劑是使APL的致癌靶蛋白PML-RAR發(fā)生降解，聯(lián)合靶向治療策略是不同的藥物從不同的途徑發(fā)揮協(xié)同作用，這是產(chǎn)生治療效果的基礎(chǔ)，使APL成為第一個(gè)可被治愈的急性髓細(xì)胞白血病的亞型。

“通過(guò)對(duì)85例APL初發(fā)病人聯(lián)合用藥隨訪7年的研究，表明5年無(wú)病生存率達(dá)到90%以上?！标愘惥暾f(shuō)“治愈”的標(biāo)準(zhǔn)是指5年無(wú)病生存率，即停止治療后5年以上，復(fù)發(fā)顯著減少。

相較于陳賽娟團(tuán)隊(duì)的“砒霜治療”，之前也曾有報(bào)道，針對(duì)早幼粒白血病的治療，傳統(tǒng)療法是先注射砒霜，再實(shí)施骨髓移植才可根治病情，但費(fèi)用昂貴，骨髓移植需要配對(duì)，更是耗時(shí)費(fèi)力。港大醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系血液腫瘤科講座教授鄺沃林稱，“與靜脈注射相比，口服砒霜病人無(wú)須住院，劑量容易調(diào)整，毒性溫和，可長(zhǎng)年使用，而且價(jià)格低廉，可大量節(jié)省醫(yī)療開支?！?/p>

港大研究小組還經(jīng)臨床發(fā)現(xiàn)，口服砒霜是非常安全的藥物。若劑量適當(dāng)，砒霜的潛在毒性會(huì)被解除，尤其是對(duì)心臟的副作用可大大降低?！拔覀?cè)鴮?duì)56名早幼粒白血病復(fù)發(fā)患者使用口服砒霜治理，其中98%獲得痊愈，由于可長(zhǎng)期服用，患者5年存活率達(dá)90%?！?/p>

每個(gè)明天都是另一座險(xiǎn)峰

如今，陳賽娟和她的團(tuán)隊(duì)研究出的“上海方案”已廣泛運(yùn)用于世界各地，挽救了成千上萬(wàn)白血病患者的生命，這也為其他類型白血病乃至腫瘤治療提供了良好的思路和典范。對(duì)此，陳賽娟說(shuō)科研的道路永無(wú)止境，“上海方案”仿佛就是一扇通往新世界的大門，APL協(xié)同靶向治療的成功是否也可以拓展到其他類型的白血病領(lǐng)域？是此后他們一直在思考的問(wèn)題。

但面對(duì)強(qiáng)手如林的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，近年來(lái)，她和她的團(tuán)隊(duì)從臨床導(dǎo)向問(wèn)題出發(fā)，運(yùn)用分子生物學(xué)的方法，經(jīng)過(guò)不懈努力，不斷探索，在其他類型髓系白血病發(fā)病原理和靶向治療研究方面亦取得一系列重要研究成果，其中包括，通過(guò)對(duì)中國(guó)人急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）大樣本的篩查和驗(yàn)證，揭示了一組可用于白血病診斷、分型、預(yù)后的分子標(biāo)志，為發(fā)展針對(duì)APL以外類型AML的靶向治療提供了潛在靶標(biāo)。并運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)藥研究技術(shù)闡釋了中藥復(fù)方黃黛片不同成分配伍所產(chǎn)生的協(xié)同作用，還發(fā)現(xiàn)中藥提取物冬凌草甲素能夠靶向治療急性髓細(xì)胞白血病M2b型，并揭示了作用的分子機(jī)制?！斑@些研究成果，也被國(guó)際同行廣泛引證?！?/p>

之前，也曾有媒體報(bào)道，由于在急性早幼粒細(xì)胞白血病研究中取得原創(chuàng)性成果及開發(fā)全新療法，中國(guó)工程院院士王振義和中國(guó)科學(xué)院院士陳竺也在美國(guó)領(lǐng)取過(guò)由全美癌癥研究基金會(huì)頒發(fā)的第七屆圣捷爾吉癌癥研究創(chuàng)新成就獎(jiǎng)。兩位科學(xué)家同樣是將砒霜與西藥結(jié)合起來(lái)用于治療白血病。這種聯(lián)合療法，目前是全世界急性早幼粒細(xì)胞白血病的標(biāo)準(zhǔn)療法。因此，陳賽娟向記者表示，目前還有更多白血病類型和實(shí)體腫瘤仍無(wú)有效治療手段，諸多慢性復(fù)雜性疾病，正日益成為我國(guó)社會(huì)的主要疾病負(fù)擔(dān)?！懊恳粋€(gè)明天，都是科學(xué)家們的另一座險(xiǎn)峰。”