魯小兵　閻桂蘭

隨著全球經(jīng)濟(jì)持續(xù)增長(zhǎng)、人口結(jié)構(gòu)高齡化趨勢(shì)、各國(guó)和地區(qū)新藥上市數(shù)量增加，以及因?yàn)樯钏疁?zhǔn)提高，重大疾病年輕化與病患數(shù)增加等因素，使得全球藥品市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)增長(zhǎng)。依據(jù)IMS Health公司統(tǒng)計(jì)，2012年全球藥品市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到9590億美元，約比2011年增長(zhǎng)2.4%，但增長(zhǎng)幅度卻創(chuàng)下近年新低，如圖1所示。

全球藥品市場(chǎng)現(xiàn)況

分析全球各區(qū)域藥品市場(chǎng)規(guī)模，北美與歐洲地區(qū)為全球主要藥品市場(chǎng)。2012年北美地區(qū)藥品市場(chǎng)規(guī)模為3490億美元，歐洲地區(qū)藥品市場(chǎng)規(guī)模為2243億美元，分占全球藥品市場(chǎng)規(guī)模的36.4%與23.4%，兩者合計(jì)占全球藥品市場(chǎng)規(guī)模的59.8%，但與以往相比，市占率已有顯著的下降。2012年日本藥品市場(chǎng)規(guī)模為1105億美元，占全球藥品市場(chǎng)規(guī)模的11.5%；非洲、大洋洲與不包括日本在內(nèi)的亞洲國(guó)家，藥品市場(chǎng)規(guī)模為1681億美元，拉丁美洲國(guó)家藥品市場(chǎng)規(guī)模也達(dá)686億美元，兩者分占全球藥品市場(chǎng)規(guī)模的17.5%與7.1%。

北美地區(qū)和歐洲地區(qū)為全球重要專利藥銷售地區(qū)，以中國(guó)大陸為主的新興經(jīng)濟(jì)體則以學(xué)名藥居多。近年隨著暢銷專利藥的專利保護(hù)期屆滿，受學(xué)名藥搶占市場(chǎng)以及各國(guó)政府推動(dòng)擴(kuò)大學(xué)名藥使用政策的影響，北美地區(qū)與歐洲地區(qū)藥品銷售額已漸有轉(zhuǎn)變，2012年分別衰退1%與1.8%。以學(xué)名藥為主的藥品新興市場(chǎng)，由于專利藥所占比例不高，受影響程度相對(duì)輕微，且學(xué)名藥市場(chǎng)持續(xù)擴(kuò)大，推升藥品市場(chǎng)的增長(zhǎng)。2012年非洲、大洋洲與不包括日本在內(nèi)的亞洲國(guó)家與拉丁美洲國(guó)家和地區(qū)分別增長(zhǎng)12.8%與10.9%，如表1所示。

依治療領(lǐng)域區(qū)分，2013年癌癥藥物為全球銷售額最高的治療用藥，銷售額達(dá)到671.32億美元，約比2012年增長(zhǎng)8.5%。由于癌癥種類眾多，且病患數(shù)快速增加，藥品也屬昂貴標(biāo)靶藥物等，致使癌癥用藥銷售額高居不下。疼痛疾病用藥（Pain）、糖尿病用藥（Antidiabetics）則分居第2名和第3名，銷售額分別為572.93億美元和543.69億美元。另外，皮膚用藥（Dermatologics）首次進(jìn)入前十大治療用藥之列，位居第10名，2013年銷售金額達(dá)267.78億美元，增長(zhǎng)11.3%，如表2所示。

前十大治療用藥中，共有6種治療用藥持續(xù)增長(zhǎng)，其中又以自體免疫用藥增長(zhǎng)最快，2013年銷售額達(dá)310.8億美元，增長(zhǎng)14.4%。此類疾病用藥多屬高單價(jià)的生技藥品，且部分藥品已成為暢銷藥，例如Humira、Enbrel、Remicade等藥品，帶動(dòng)此類藥品銷售額快速增長(zhǎng)。降血壓、精神疾病、呼吸疾病及降血脂等4種用藥的銷售額則呈現(xiàn)衰退。

隨著全球經(jīng)濟(jì)持續(xù)增長(zhǎng)，以及各國(guó)醫(yī)療保健政策陸續(xù)推動(dòng)，例如美國(guó)自2014年1月開(kāi)始實(shí)施《病患保護(hù)與平價(jià)醫(yī)療法案》，將針對(duì)部分所得收入民眾提供優(yōu)惠補(bǔ)助，鼓勵(lì)參加醫(yī)療保險(xiǎn)，提高醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋率。日本政府預(yù)計(jì)隨著高齡化社會(huì)到來(lái)將增加對(duì)藥品需求，推動(dòng)至2018年，使用學(xué)名藥的比例須達(dá)到60%，將使學(xué)名藥的使用增加一倍。歐洲國(guó)家也通過(guò)藥價(jià)調(diào)整措施，擴(kuò)大學(xué)名藥的使用，降低醫(yī)療支出。另外，中國(guó)大陸與印尼也將提高醫(yī)療保險(xiǎn)的覆蓋率，擴(kuò)大醫(yī)療保險(xiǎn)對(duì)象。隨著各國(guó)擴(kuò)大保險(xiǎn)對(duì)象及增加處方箋的學(xué)名藥使用比例等措施的落實(shí)，將持續(xù)推升全球藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)。

依據(jù)IMS Health公司的預(yù)測(cè)，全球藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)率將由2013年的2%至3%提高至2017年的5%至7%，2017年全球藥品市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1.2萬(wàn)億美元。其中美國(guó)為最大藥品市場(chǎng)，約占全球藥品市場(chǎng)的31%。中國(guó)大陸若將傳統(tǒng)中草藥納入，其將占全球藥品市場(chǎng)的15%，日本則占11%。另外，法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙和英國(guó)等歐盟5國(guó)也占13%，巴西、俄羅斯和印度的制藥市場(chǎng)合計(jì)約占8%，新興國(guó)家和地區(qū)則占有10%。

此外，IMS Health公司也預(yù)測(cè)未來(lái)5年，每年將有35個(gè)新藥核準(zhǔn)上市，將以罕見(jiàn)疾病和小群體患者為主的藥品居多，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、纖維化囊腫和癌癥等未滿足醫(yī)療需求的藥品。另外，部分地區(qū)性盛行的治療藥品，包括瘧疾、新生兒敗血癥和結(jié)核病也可能成為廠商未來(lái)規(guī)劃投入的新品項(xiàng)。

以下分別針對(duì)生技藥品、學(xué)名藥及生物相似性藥品等市場(chǎng)發(fā)展現(xiàn)況扼要陳述。

生技藥品市場(chǎng)

生技藥品是指應(yīng)用基因工程技術(shù)，利用動(dòng)植物及微生物等生物體生產(chǎn)出來(lái)的藥物，用于疾病的治療、診斷及預(yù)防。生技藥品分子結(jié)構(gòu)較小分子藥復(fù)雜，生產(chǎn)成本也高，但其對(duì)疾病治療具有專一性，尤其對(duì)肝病、癌癥及后天免疫缺乏癥候群（AIDS）等難以治愈的重大疾病更具療效。因此，生技藥品從核準(zhǔn)上市后到成為全球暢銷藥品，平均銷售期快于小分子新藥。另外，小分子藥品在專利保護(hù)期屆滿后，立即有學(xué)名藥與之競(jìng)爭(zhēng)，致使銷售額大幅下降。生技藥品由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，復(fù)制不易，且生物相似性藥品開(kāi)發(fā)成本也遠(yuǎn)比學(xué)名藥高，因此即使專利保護(hù)期屆滿，產(chǎn)品價(jià)格下降幅度仍低于學(xué)名藥。基于上述優(yōu)勢(shì)，已吸引許多企業(yè)投入生技藥品開(kāi)發(fā)。

近年來(lái)，全球各種疾病罹患數(shù)快速增加，尤其癌癥、糖尿病等病患人數(shù)增長(zhǎng)快速，該類疾病的治療用藥多屬生技藥品，帶動(dòng)全球生技藥品市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)。依據(jù)IMS Health公司統(tǒng)計(jì)，2012年全球生技藥品市場(chǎng)規(guī)模為1690億美元，不僅較2011年增長(zhǎng)7.6%，生技藥品占全球藥品市場(chǎng)的比重也達(dá)18%。另外，按市場(chǎng)別區(qū)分，美國(guó)為全球最大生技藥品市場(chǎng)，約占全球生技藥品市場(chǎng)的48.6%。其次為歐洲市場(chǎng)，銷售額占全球生技藥品市場(chǎng)的21.6%。日本市場(chǎng)也占有9.1%，美國(guó)、歐洲和日本三大市場(chǎng)的生技藥品銷售額即占全球生技藥品市場(chǎng)的79.3%。相對(duì)而言，新興市場(chǎng)國(guó)家和地區(qū)的生技藥品銷售額僅占全球生技藥品市場(chǎng)的7.5%，比重相對(duì)偏低。顯示現(xiàn)階段生技藥品市場(chǎng)的增長(zhǎng)仍由發(fā)達(dá)國(guó)家?guī)?dòng)，與全球藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)來(lái)自于藥品新興市場(chǎng)所有不同。

生技藥品的發(fā)展與技術(shù)持續(xù)精進(jìn)有關(guān)，治療領(lǐng)域也由以往的紅血球生成素（EPO）轉(zhuǎn)而以抗體治療藥物為主。全球抗體治療藥物占生技藥品市場(chǎng)規(guī)模已由2006年的34.5%增加至2012年的51.8%，紅血球生成素的銷售額則降至第6名。另外，每年銷售額超過(guò)10億美元的生技藥品數(shù)量也從2006年的20個(gè)增加到2012年的33個(gè)，顯示生技藥品市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)。

隨著全球?qū)ι妓幤返氖褂贸掷m(xù)增加，以及產(chǎn)品不斷的核準(zhǔn)上市，全球生技藥品市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)增長(zhǎng)。依據(jù)IMS Health公司預(yù)測(cè)，2017年全球生技藥品市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到2210億美元，并占全球藥品市場(chǎng)的19%～20%，由于市場(chǎng)高度增長(zhǎng)，預(yù)期將吸引更多企業(yè)投入生技藥品開(kāi)發(fā)。

學(xué)名藥市場(chǎng)

學(xué)名藥是指企業(yè)以原開(kāi)發(fā)廠的小分子專利藥為參考藥品，其在用途、劑型、安全性、療效與給藥途徑、品質(zhì)與藥效特性上應(yīng)完全相同或具有生物相等性。由于學(xué)名藥多采用合成方式生產(chǎn)，制程不像原廠藥那么繁瑣，使得可投入學(xué)名藥開(kāi)發(fā)企業(yè)眾多。此外，美國(guó)食品藥物管理局對(duì)于第一個(gè)上市的學(xué)名藥可給予180天的獨(dú)賣權(quán)，且價(jià)格約為原廠藥的80%，其龐大利潤(rùn)吸引學(xué)名藥廠爭(zhēng)相投入第一個(gè)學(xué)名藥的開(kāi)發(fā)。至于其后核準(zhǔn)上市的學(xué)名藥，其價(jià)格將隨著同產(chǎn)品上市數(shù)量增加，面臨市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)而大幅下降。預(yù)計(jì)2017年全球?qū)W名藥市場(chǎng)占全球藥品市場(chǎng)的比例將提高至36%，其中藥品新興市場(chǎng)的學(xué)名藥市場(chǎng)占有率更達(dá)到63%，并將成為全球?qū)W名藥市場(chǎng)增長(zhǎng)的主力。

生物相似性藥品市場(chǎng)

生物相似性藥品是企業(yè)以專利即將屆滿的生技藥品作為藥品開(kāi)發(fā)的參考標(biāo)的，但生技藥品因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，企業(yè)參考標(biāo)的物開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，因?yàn)闊o(wú)法證明兩者分子特性完全相同，僅能稱相似。

生物相似性藥品開(kāi)發(fā)與學(xué)名藥大為不同，在于小分子藥品多以化學(xué)合成方式進(jìn)行，分子結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單與穩(wěn)定；生物相似性藥品則為大分子藥品，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜且不穩(wěn)定，每批次生產(chǎn)可能不相等，而無(wú)法依循學(xué)名藥的審查模式，需另有專法規(guī)范，因此生物相似性藥品上市難度較學(xué)名藥要高。同時(shí)，生物相似性藥品開(kāi)發(fā)經(jīng)費(fèi)更甚于學(xué)名藥，也提高了進(jìn)入門檻，因此投入生物相似性藥品開(kāi)發(fā)的企業(yè)也不像學(xué)名藥企業(yè)那么多，產(chǎn)品價(jià)格也不易大幅下降。

鑒于全球生技藥品市場(chǎng)快速增長(zhǎng)，數(shù)種暢銷生技藥品專利將于未來(lái)幾年屆滿。依據(jù)生物資訊機(jī)構(gòu)以2012年生技藥品銷售額為基礎(chǔ)，至2022年專利屆滿的生技藥品，市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到1250億美元，引爆生物相似性藥品的市場(chǎng)商機(jī)。各國(guó)為加速生物相似性藥品開(kāi)發(fā)，紛紛制定審查規(guī)范，以利企業(yè)開(kāi)發(fā)時(shí)有所遵循。迄今全球已有22個(gè)國(guó)家和地區(qū)與組織頒布生物相似性藥品的審查準(zhǔn)則，其中歐盟、澳大利亞、日本、加拿大與美國(guó)在內(nèi)的全球主要藥品市場(chǎng)，對(duì)于生物相似性藥品的開(kāi)發(fā)已有完善的審查規(guī)范，臺(tái)灣也于2008年公布《藥品查驗(yàn)登記審查準(zhǔn)則-生物相似性藥品之查驗(yàn)登記》。自從歐盟于2006年首次核準(zhǔn)生物相似性藥品上市以來(lái)，已有加拿大、澳洲、日本、韓國(guó)、印度等國(guó)家相繼核準(zhǔn)生物相似性藥品上市。

依據(jù)歐盟藥監(jiān)局統(tǒng)計(jì)，至2014年1月底，歐盟藥監(jiān)局已核準(zhǔn)20個(gè)生物相似性藥品，其中2個(gè)產(chǎn)品撤銷上市，共有18個(gè)生物相似性藥品在歐盟上市銷售，包含首次核準(zhǔn)由韓國(guó)Celltrion公司開(kāi)發(fā)的單株抗體生物相似性藥品Remsima。在亞太地區(qū)，澳大利亞共核準(zhǔn)8個(gè)生物相似性藥品，日本和韓國(guó)分別核準(zhǔn)5個(gè)和2個(gè)，臺(tái)灣也核準(zhǔn)1個(gè)上市。印度已核準(zhǔn)上市的56個(gè)生技藥品中，多為印度企業(yè)依據(jù)國(guó)外已上市的生技藥品進(jìn)行研發(fā)生產(chǎn)，故性質(zhì)上也屬于生物相似性藥品。

依據(jù)Frost&Sullivan公司的研究報(bào)告顯示，2013年全球生物相似性藥品市場(chǎng)規(guī)模約為12億美元，歐洲為全球生物相似性藥品最大市場(chǎng)，其次為亞洲地區(qū)。從事生物相似性藥品開(kāi)發(fā)的企業(yè)涵蓋學(xué)名藥公司及生技藥品公司，其中Sandoz公司在全球生物相似性藥品市占率達(dá)到50%。Amgen公司和Waston公司以癌癥藥物Herceptin為參考藥品，開(kāi)發(fā)生物相似性藥品。EliLilly公司以糖尿病用藥Lantus作為參考藥品，開(kāi)發(fā)生物相似性藥品。Merck公司則以Enbrel和Neulasta等生技藥品作為參考藥品，從事生物相似性藥品的開(kāi)發(fā)。另外，Teva公司與Mylan公司也投入生物相似性藥品的開(kāi)發(fā)。

未來(lái)隨著生技藥品專利屆滿及法規(guī)更加完備，預(yù)期將有更多生物相似性藥品核準(zhǔn)上市。同時(shí)，生物相似性藥品在美國(guó)、日本及新興藥品市場(chǎng)的滲透度提高，也將帶動(dòng)全球生物相似性藥品的快速發(fā)展。依據(jù)Frost&Sullivan公司預(yù)估，2019年全球生物相似性藥品市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到230億美元。

臺(tái)灣西藥制劑產(chǎn)業(yè)

臺(tái)灣制藥產(chǎn)業(yè)包括西藥制劑（成藥）、原料藥、中草藥及生物制劑等領(lǐng)域，其中西藥制劑規(guī)模最大，但原料藥近年也持續(xù)向上攀升，中草藥及生物制劑規(guī)模相對(duì)較小。

西藥制劑是指將具有活性成分的原料藥，經(jīng)加工制成不同劑型或劑量，且具有療效的小分子藥品。西藥制劑又可依專利保護(hù)與否，區(qū)分為具有專利的新藥，或是依據(jù)已超過(guò)專利保護(hù)期的原廠藥成分或制造方式進(jìn)行開(kāi)發(fā)的學(xué)名藥。

為確保藥品品質(zhì)，臺(tái)灣“衛(wèi)生署”（現(xiàn)名“衛(wèi)生福利部”或“衛(wèi)福部”）于1982年頒布優(yōu)良藥品制造標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱GMP），開(kāi)始推動(dòng)實(shí)施藥廠GMP制度。藥廠需通過(guò)GMP查廠，取得藥品制造許可方能從事藥品生產(chǎn)。其后，根據(jù)國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)，于2015年1月全面實(shí)施cGMP與國(guó)際醫(yī)藥品稽查協(xié)約組織PIC/SGMP規(guī)范，使臺(tái)灣藥品質(zhì)量能夠達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。截至2014年6月底，臺(tái)灣已有141家西藥制劑廠獲得cGMP制度認(rèn)可，其中有67家藥廠通過(guò)PIC/SGMP制度評(píng)測(cè)，有利于擴(kuò)大臺(tái)灣西藥制劑外銷市場(chǎng)。

2013年臺(tái)灣西藥制劑出口金額達(dá)到新臺(tái)幣114億元，中國(guó)大陸為臺(tái)灣西藥制劑最大出口目的地，出口金額為新臺(tái)幣19.16億元，其中以抗生素制劑出口為主，出口金額為新臺(tái)幣12.3億元；美國(guó)、澳大利亞、日本、越南分別占據(jù)臺(tái)灣西藥制劑出口排名的第2至5名。

臺(tái)灣已有許多企業(yè)投入于小分子新藥研發(fā)，其中太景生技公司治療社區(qū)性肺炎的抗生素新藥“奈諾沙星”口服劑型已通過(guò)臺(tái)灣“衛(wèi)福部食品藥物管理署”審查，成功取得島內(nèi)小分子新藥藥證，開(kāi)啟島內(nèi)新藥上市首例。同時(shí)，太景生技公司已向中國(guó)大陸食品藥品監(jiān)督總局申請(qǐng)上市許可。另外，寶齡富錦公司研發(fā)的腎臟病新藥Nephoxil，經(jīng)授權(quán)日本Tobacco制藥公司，也成功取得日本厚生省核發(fā)的新藥制造與銷售許可。

目前，島內(nèi)小分子新藥開(kāi)發(fā)也有部分產(chǎn)品已進(jìn)入后期階段，例如智擎生技公司與授權(quán)伙伴美國(guó)Merrimack制藥公司合作的抗胰臟癌新藥MM-398，目前三期臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利?；鶃喩脊狙邪l(fā)的抗肝癌新藥PI-88已完成三期臨床試驗(yàn)，正在進(jìn)行期中分析，其結(jié)果將作為是否進(jìn)一步開(kāi)展期末分析或直接申請(qǐng)藥證的依據(jù)。晟邦公司正在開(kāi)發(fā)中的長(zhǎng)效止痛針劑也完成三期臨床試驗(yàn)，將申請(qǐng)藥品查驗(yàn)登記。另外，晟德公司在英國(guó)進(jìn)行的抗叢發(fā)性頭痛藥品二期臨床試驗(yàn)也臨近結(jié)束。

島內(nèi)還有許多小分子候選藥品獲得階段性進(jìn)展，進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段，包括臺(tái)灣微脂體公司用于治療黃斑部病變新劑型新藥ProDex與心悅生醫(yī)公司研發(fā)的精神分裂癥新藥SND-1皆通過(guò)美國(guó)食品藥物管理局（FDA）的初始審查，將進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)。智擎生技公司與美國(guó)Merrimack制藥公司合作研發(fā)的MM-398合并藥物Cyclophosphamide，用于治療兒童伊文斯（Erwings）肉瘤，已在美國(guó)開(kāi)展一期臨床試驗(yàn)。另外，臺(tái)大醫(yī)院與Johnson&Johnson公司共同合作開(kāi)發(fā)的B肝用藥，將由臺(tái)大醫(yī)院負(fù)責(zé)動(dòng)物試驗(yàn)等臨床前開(kāi)發(fā)，以及后續(xù)在島內(nèi)執(zhí)行臨床試驗(yàn)事宜。

臺(tái)灣企業(yè)除自行開(kāi)發(fā)新藥，也經(jīng)由技術(shù)轉(zhuǎn)讓承接海外技術(shù)，進(jìn)行后續(xù)新藥研發(fā)。如藥華醫(yī)藥公司取得美國(guó)Kinex制藥公司用于抗癌藥物開(kāi)發(fā)的口服紫杉醇Oraxol和口服喜樹(shù)堿Oratecan技術(shù)，經(jīng)由口服可讓藥效濃度平穩(wěn)上升而且能維持較久，減低在病人身上的副作用，將在臺(tái)灣、新加坡進(jìn)行后續(xù)新藥開(kāi)發(fā)。臺(tái)灣東洋公司取得日本大鵬藥品公司技術(shù)授權(quán)進(jìn)行開(kāi)發(fā)的胃癌輔助性治療口服用藥TS-1，已通過(guò)臺(tái)灣“衛(wèi)福部”審查，將原本作為胃癌病人輔助性治療標(biāo)準(zhǔn)用藥擴(kuò)大于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰臟癌病人的新適應(yīng)癥。

由于學(xué)名藥多采取合成方式進(jìn)行，制程不像原廠藥那么繁瑣，導(dǎo)致參與學(xué)名藥開(kāi)發(fā)企業(yè)眾多而引發(fā)價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)。為維持優(yōu)勢(shì)，島內(nèi)部分學(xué)名藥企業(yè)將開(kāi)發(fā)目標(biāo)轉(zhuǎn)向技術(shù)門檻較高的特殊劑型或特色學(xué)名藥，并依循第四類學(xué)名藥（簡(jiǎn)稱P4）審查規(guī)定，提出簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA），挑戰(zhàn)原廠專利。例如安成國(guó)際藥業(yè)公司研發(fā)的9項(xiàng)特殊學(xué)名藥，有一多半采用P4模式，其中治療高血壓、心絞痛的學(xué)名藥Nifedipine Extended-Release Tablets已通過(guò)美國(guó)食品藥物管理局審查，取得藥證。法德生技藥品公司的長(zhǎng)效抗精神分裂癥學(xué)名藥Quetiapine Fumarate也已向美國(guó)食品藥物管理局申請(qǐng)簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)。美時(shí)制藥公司的減肥藥“羅氏鮮”已進(jìn)入美國(guó)食品藥物管理局實(shí)質(zhì)查驗(yàn)登記及歐盟藥監(jiān)局后續(xù)審查階段。此外，美時(shí)制藥公司也引進(jìn)美國(guó)學(xué)名藥廠Alvogen公司的策略性投資，同時(shí)將并入Alvogen公司，并打造成為其在亞太地區(qū)的營(yíng)運(yùn)總部。

由于臺(tái)灣藥品市場(chǎng)規(guī)模小，且全球各國(guó)和地區(qū)都在積極擴(kuò)大學(xué)名藥的使用，有利于臺(tái)灣學(xué)名藥企業(yè)拓展海外市場(chǎng)，因而島內(nèi)企業(yè)正在積極運(yùn)用并購(gòu)、取得外國(guó)藥證及授權(quán)等方式進(jìn)行市場(chǎng)布局。其中，永信藥品公司并購(gòu)日本Chemix公司，將結(jié)合其優(yōu)勢(shì)，朝向針劑、抗腫瘤藥品等領(lǐng)域發(fā)展，并爭(zhēng)取全球龐大的學(xué)名藥商機(jī)；該公司現(xiàn)已取得美國(guó)嗜睡癥、抗生素及心血管用藥等3張藥證，以及中國(guó)大陸市場(chǎng)的消炎止痛針劑及降血糖復(fù)方等兩張新藥證，可望帶動(dòng)外銷市場(chǎng)的增長(zhǎng)。同時(shí)，永信藥品公司工廠也通過(guò)英國(guó)藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理中心（MHRA）的查廠，成為符合美日歐等主要發(fā)達(dá)國(guó)家的高規(guī)格生產(chǎn)基地。

臺(tái)灣中化制藥公司與安成國(guó)際藥業(yè)公司合作開(kāi)發(fā)的降血壓特殊劑型學(xué)名藥，已完成美國(guó)食品藥物管理局查廠；與子公司中化合成生技公司合作的免疫制劑系列Tacrolimus，也已向美國(guó)食品藥物管理局申請(qǐng)查驗(yàn)登記，希望能搶占美國(guó)市場(chǎng)商機(jī)。另外，中化制藥公司在Novartis公司的血液腫瘤用藥Gleevec與乙肝治療用藥“貝樂(lè)克”專利期屆滿后，已順利取得島內(nèi)學(xué)名藥藥證。

健亞生技公司與臺(tái)灣神隆公司結(jié)合各自在原料藥制程與制劑配方的優(yōu)勢(shì)，共同開(kāi)發(fā)口服治療乙型肝炎的學(xué)名藥“利甘平”，日前已取得臺(tái)灣“衛(wèi)福部”核發(fā)的藥證，將搶占島內(nèi)市場(chǎng)商機(jī)，并布局中國(guó)大陸市場(chǎng)。另外，健亞生技公司承接臺(tái)灣“國(guó)衛(wèi)院”的糖尿病新藥DBRP108，也將與大陸石藥集團(tuán)合作，共同開(kāi)發(fā)大陸市場(chǎng)。

臺(tái)灣微脂體公司將治療全身性霉菌感染藥物AmBiL在歐洲與美國(guó)的市場(chǎng)經(jīng)銷權(quán)授權(quán)Sandoz公司，通過(guò)其網(wǎng)絡(luò)營(yíng)銷，將AmBiL推進(jìn)歐洲與美國(guó)市場(chǎng)，韓國(guó)市場(chǎng)則授權(quán)給韓國(guó)SCD公司進(jìn)行銷售。由于AmBiL已取得臺(tái)灣“衛(wèi)福部”核發(fā)的藥證，將委托永信藥品公司生產(chǎn)，同時(shí)負(fù)責(zé)在臺(tái)灣地區(qū)的銷售；乳癌藥物“力得”（Lipo-Dox）則授權(quán)給臺(tái)灣東洋公司，抗癌藥物“德適舒”（Doxisome），授權(quán)給國(guó)際大廠Teva公司。另外，治療周邊血管疾病的“普絡(luò)易”（ProFlow）也授權(quán)給韓國(guó)伊東公司及美國(guó)SciClone制藥公司，其中美國(guó)SciClone制藥公司負(fù)責(zé)中國(guó)大陸、香港及澳門等地的銷售。

臺(tái)灣原料藥產(chǎn)業(yè)

原料藥是指從動(dòng)植物、微生物、礦物及普通化學(xué)品等原材料中，經(jīng)由物理方式、化學(xué)合成、基因工程及組織培養(yǎng)等制程技術(shù)，從中取得活性物質(zhì)或成分，用于西藥制劑或生物制劑等產(chǎn)品的制造。

為加強(qiáng)對(duì)原料藥品質(zhì)的管理，臺(tái)灣“衛(wèi)福部”已推動(dòng)自愿性原料藥GMP評(píng)鑒，受理企業(yè)申請(qǐng)，并自2013年7月起，分階段、分品項(xiàng)實(shí)施原料藥主檔案（DMF）管理制度。據(jù)統(tǒng)計(jì)，島內(nèi)目前共有臺(tái)灣神隆、臺(tái)耀化學(xué)、中化合成、生泰合成、永光化學(xué)等18家公司21個(gè)藥廠通過(guò)原料藥GMP評(píng)鑒，通過(guò)品項(xiàng)約149項(xiàng)。另外，截至2013年6月，臺(tái)灣“衛(wèi)福部”已通過(guò)企業(yè)申請(qǐng)核備的DMF共629項(xiàng)，其中申請(qǐng)企業(yè)為島內(nèi)原料藥廠的有174項(xiàng)，約占27.7%。

原料藥為近年臺(tái)灣制藥產(chǎn)業(yè)增長(zhǎng)幅度最快的領(lǐng)域，由于島內(nèi)原料藥企業(yè)經(jīng)強(qiáng)化產(chǎn)品開(kāi)發(fā)能力，已從價(jià)格取勝提升至品質(zhì)取勝的商業(yè)模式，并從委托生產(chǎn)、設(shè)計(jì)至共同開(kāi)發(fā)，成為外國(guó)醫(yī)藥公司重要原料供應(yīng)商，使得臺(tái)灣原料藥為制藥產(chǎn)業(yè)中外銷比重最高的產(chǎn)業(yè)類別。隨著原料藥企業(yè)持續(xù)為客戶開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品，將帶動(dòng)臺(tái)灣原料藥外銷增長(zhǎng)與產(chǎn)業(yè)規(guī)模擴(kuò)大。

依據(jù)臺(tái)灣海關(guān)進(jìn)出口資料統(tǒng)計(jì)，2013年臺(tái)灣原料藥進(jìn)口金額約為新臺(tái)幣55億元，前五大進(jìn)口來(lái)源地分別為中國(guó)大陸、意大利、日本、美國(guó)與印度，其中來(lái)自于中國(guó)大陸的進(jìn)口金額達(dá)到新臺(tái)幣18.68億元，約占臺(tái)灣原料藥進(jìn)口金額的34%。中國(guó)大陸為低價(jià)原料藥重要生產(chǎn)地，大陸企業(yè)運(yùn)用發(fā)酵與合成技術(shù)，開(kāi)發(fā)成高單價(jià)原料藥，再供應(yīng)海內(nèi)外制劑廠使用。來(lái)自于美國(guó)、日本與意大利的高品質(zhì)原料藥則大多直接用于制劑生產(chǎn)。進(jìn)口原料藥以抗生素為主，約占總進(jìn)口金額的52.23%，其次為有機(jī)化合物。2013年臺(tái)灣原料藥出口金額約新臺(tái)幣41.96億元。

臺(tái)灣神隆公司為島內(nèi)最大原料藥生產(chǎn)企業(yè)，2013年在全球注冊(cè)的DMF共有663項(xiàng)，在美國(guó)食品藥物管理局登記的有47項(xiàng)，其中22項(xiàng)為抗癌藥。2013年臺(tái)灣神隆公司營(yíng)業(yè)額達(dá)到新臺(tái)幣50.88億元，增長(zhǎng)率為11%，主要受惠于癌癥針劑及中樞神經(jīng)的原料藥銷售增長(zhǎng)，尤其以治療大腸直腸癌的針劑原料藥Irinotecan增長(zhǎng)顯著，對(duì)營(yíng)業(yè)額貢獻(xiàn)度最高。另外，臺(tái)灣神隆公司近年積極拓展亞洲市場(chǎng)，其中來(lái)自于日本與印度市場(chǎng)的收入已有所增加。隨著位于大陸江蘇常熟的工廠建成，并已獲得4項(xiàng)抗癌與抗病毒原料藥的生產(chǎn)許可證，其中1項(xiàng)將申請(qǐng)?jiān)诖箨懮鲜校瑢⒂兄谄湓诖箨懯袌?chǎng)的拓展。

旭富制藥公司專注于特殊原料藥及中間體產(chǎn)品，由于帕金森氏癥用藥中間體PGA和臨床試驗(yàn)用藥S20/38、非固醇類抗發(fā)炎原料藥LPF.Na等產(chǎn)品的銷售增長(zhǎng)，2013年?duì)I業(yè)額達(dá)到新臺(tái)幣12.93億元。未來(lái)隨著減肥藥Belviq的原料藥和抗憂郁癥原料藥的陸續(xù)上市，將有助于該公司營(yíng)業(yè)額的增長(zhǎng)。另外，為進(jìn)軍全球抗癌藥物原料藥市場(chǎng)，旭富制藥公司已進(jìn)行抗癌原料藥的研發(fā)及少量生產(chǎn)，商業(yè)化量產(chǎn)將由投資成立的旭利安公司負(fù)責(zé)，計(jì)劃設(shè)立癌癥及無(wú)菌生產(chǎn)線，擴(kuò)大在抗癌藥物原料藥的開(kāi)發(fā)。

中化合成生技公司2013年受到Teva公司自行生產(chǎn)MMF的影響，銷售額大幅減少，營(yíng)業(yè)額為新臺(tái)幣10.43億元，衰退了21%。為提升公司經(jīng)營(yíng)績(jī)效，中化合成生技公司與鵬旭公司合作，正在進(jìn)行抗骨髓癌及皮膚癌等學(xué)名藥開(kāi)發(fā)。

永光化學(xué)公司已有15項(xiàng)原料藥產(chǎn)品在市場(chǎng)上銷售，主力產(chǎn)品為前列腺素、高血壓、心衰竭、帕金森氏癥及過(guò)敏性結(jié)膜炎等原料藥，并將規(guī)劃發(fā)展抗癌、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等原料藥。其轉(zhuǎn)投資臺(tái)耀化學(xué)公司主力原料藥產(chǎn)品為降膽固醇磷酸鹽及維他素D衍生物。2013年?duì)I業(yè)額為新臺(tái)幣24.74億元，僅減少1.27%，受到降膽固醇磷酸鹽系列產(chǎn)品的出貨量減少，使得原料藥營(yíng)業(yè)額下降，未來(lái)隨著原料藥產(chǎn)能提升與學(xué)名藥客戶取得歐洲學(xué)名藥藥證，將可望帶動(dòng)原料藥營(yíng)業(yè)額的增長(zhǎng)。

臺(tái)灣生物制劑產(chǎn)業(yè)

生物制劑是運(yùn)用基因工程等技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，用于疾病的治療及預(yù)防，其產(chǎn)品包括蛋白質(zhì)藥品、生物相似性藥品、血液制劑及疫苗等。臺(tái)灣多年來(lái)推動(dòng)生技醫(yī)藥研究，但迄今僅有疫苗類產(chǎn)品成功上市銷售，不過(guò)目前投入生技藥品開(kāi)發(fā)的企業(yè)已有增加的趨勢(shì)，除了臺(tái)灣浩鼎、藥華醫(yī)藥、中裕新藥、聯(lián)亞生技等生技藥品研發(fā)公司外，最近基亞生技、友華生技等一些小分子新藥開(kāi)發(fā)企業(yè)也開(kāi)始跨入生技藥品開(kāi)發(fā)。

例如藥華醫(yī)藥公司研發(fā)的長(zhǎng)效型干擾素P1101，利用長(zhǎng)效型高分子鏈結(jié)法專利技術(shù)，提高有效成分的純度，已授權(quán)奧地利AOP公司在美國(guó)和歐洲地區(qū)進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)；臺(tái)灣浩鼎公司的乳癌治療性疫苗OBI-822/821正在臺(tái)灣進(jìn)行二、三期臨床試驗(yàn)，同時(shí)也在美國(guó)和韓國(guó)進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)。另外，友華生技公司與美國(guó)CEL-SCI藥廠合作研發(fā)專門治療頭頸癌新藥Multikine，以及永昕生醫(yī)公司用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的生物相似性新藥TuNEX等皆已進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)階段。

中裕新藥公司治療艾滋病的抗體藥物皮下注射新藥TMB-355，目前已完成一、二期臨床試驗(yàn)期中分析，且委托中國(guó)大陸藥明康德公司生產(chǎn)的試驗(yàn)用藥也獲得美國(guó)食品藥物管理局核準(zhǔn)。聯(lián)亞生技公司用于阿茲海默癥治療性疫苗也獲得臺(tái)灣“食品藥物管理署”核準(zhǔn)執(zhí)行二期臨床試驗(yàn)。臺(tái)灣浩鼎公司治療卵巢癌疫苗OBI-822則與臺(tái)北醫(yī)學(xué)大學(xué)合作，正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)。賽德醫(yī)藥公司治療C型肝炎、A型流感和雅祥生技公司的神經(jīng)損傷修復(fù)新藥rhAFGF，皆已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。

基亞生技公司與日本Oncolys生技公司共同開(kāi)發(fā)的肝癌新藥OBP-301，已取得美國(guó)、歐盟、日本、中國(guó)大陸和韓國(guó)等10個(gè)國(guó)家和地區(qū)的專利，完成主要市場(chǎng)專利布局，將可望提升OBP-301商業(yè)化的價(jià)值。泉盛生技公司研發(fā)的抗體新藥FB825，是第一個(gè)證明能針對(duì)細(xì)胞外受體上IDR區(qū)域進(jìn)行結(jié)合，有效阻斷上游B細(xì)胞分泌IgE的機(jī)制，以達(dá)到治療過(guò)敏與氣喘等相關(guān)疾病的效果，將向美國(guó)食品藥物管理局申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

此外，醣基生醫(yī)公司承接臺(tái)灣“中研院”抗癌疫苗、抗體新藥、糖芯片等專利技術(shù)，將從事糖類抗癌新藥開(kāi)發(fā)。臺(tái)塑生醫(yī)公司與聯(lián)亞生技公司合資成立聯(lián)合生物制藥公司，將從事單株抗體藥物的研發(fā)，并投資興建產(chǎn)能達(dá)2000升的單株抗體量產(chǎn)工廠，滿足產(chǎn)品開(kāi)發(fā)與量產(chǎn)需求。

臺(tái)灣醣聯(lián)公司則持續(xù)強(qiáng)化與日本企業(yè)的合作，包括擔(dān)任日本三菱瓦斯化學(xué)公司蛋白質(zhì)藥廠的技術(shù)顧問(wèn)，合作開(kāi)發(fā)卵巢癌抗體新藥GNX101，由臺(tái)灣醣聯(lián)公司主導(dǎo)研發(fā)及小規(guī)模試量產(chǎn)，日本三菱瓦斯化學(xué)公司負(fù)責(zé)后期的量產(chǎn)。另外，臺(tái)灣醣聯(lián)公司除將大腸癌新藥GNX8授權(quán)日本大冢制藥公司外，還引進(jìn)日本大冢制藥公司的資金，進(jìn)一步提升合作關(guān)系。

臺(tái)灣疫苗產(chǎn)業(yè)大部分依賴從海外進(jìn)口疫苗，島內(nèi)企業(yè)供應(yīng)比例不高，現(xiàn)階段主要由國(guó)光生技公司協(xié)助供應(yīng)及開(kāi)發(fā)。隨著基亞生技公司投入疫苗開(kāi)發(fā)，投資設(shè)立疫苗公司及興建細(xì)胞培養(yǎng)疫苗生產(chǎn)工廠，將可望提高臺(tái)灣產(chǎn)疫苗自制比例，并促進(jìn)臺(tái)灣疫苗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

國(guó)光生技公司研發(fā)的流感疫苗已通過(guò)中國(guó)大陸食品藥物管理局核準(zhǔn)，同意進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，將委托同屬國(guó)藥集團(tuán)的大陸生物技術(shù)公司代理，待取得中國(guó)大陸藥證后，由后者負(fù)責(zé)其在大陸市場(chǎng)的營(yíng)銷，其研發(fā)的H7N9疫苗也通過(guò)臺(tái)灣“食品藥物管理署”審查，同意進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)；另外還取得日本UMN制藥公司流感疫苗在臺(tái)灣與中國(guó)大陸的經(jīng)銷權(quán)，同時(shí)引進(jìn)具有時(shí)間快、成本低及運(yùn)用范圍較廣的重組DNA基因工程技術(shù)，將據(jù)此建立流感疫苗新的產(chǎn)制平臺(tái)，生產(chǎn)流感疫苗。

基亞生技公司的子公司基亞疫苗公司承接臺(tái)灣“國(guó)衛(wèi)院”研發(fā)的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)H7N9流感疫苗相關(guān)技術(shù)，將投入流感疫苗研發(fā)；同時(shí)還積極開(kāi)發(fā)腸病毒EV71疫苗、新型流感疫苗，以滿足臺(tái)灣防疫需求。

臺(tái)灣“中研院”以糖蛋白為基礎(chǔ)重新設(shè)計(jì)流感疫苗，讓感染H1N1流感病毒的試驗(yàn)動(dòng)物能產(chǎn)生抗體的功效，也能用于對(duì)抗其他多種流感病毒株，有機(jī)會(huì)發(fā)展成為廣效性疫苗的潛力，該技術(shù)現(xiàn)已授權(quán)OPKO Health公司負(fù)責(zé)產(chǎn)銷。

臺(tái)灣中草藥產(chǎn)業(yè)

中草藥是已收錄于中醫(yī)藥典籍中，并經(jīng)由炮制、萃取等方式制成具有治療或預(yù)防保健功效的產(chǎn)品，包括散、丸、膏、飲片等。近年來(lái)，一些臺(tái)灣制藥企業(yè)為便利中草藥的使用與推廣，依據(jù)既有藥方萃取中藥成分，并加入賦形劑制成濃縮中藥，也稱“科學(xué)中藥”，成為臺(tái)當(dāng)局推動(dòng)中草藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主力項(xiàng)目。

目前，臺(tái)灣中草藥產(chǎn)業(yè)在研發(fā)、制造、質(zhì)量管理、人才等方面已建立完善的體系，包括通過(guò)GMP查核、制定中藥品質(zhì)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等，學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)研發(fā)的成果也大多由企業(yè)順利承接，其中彥臣生技公司的“壽美降脂1”、懷特生技新藥公司的“懷特血”、中天生技公司的“化療漾”及“賀必容”等，皆已經(jīng)通過(guò)“衛(wèi)福部”審查，取得中藥新藥或植物新藥藥證。

島內(nèi)正在研發(fā)的中藥新藥尚有一些正在進(jìn)行二期和三期臨床試驗(yàn)，其中德英生技公司研發(fā)的治療皮膚麟狀細(xì)胞原位癌新藥SR-T100已在臺(tái)灣完成三期臨床試驗(yàn)，并通過(guò)美國(guó)食品藥物管理局核準(zhǔn)的二期臨床試驗(yàn)，即將投資建造新廠。泰宗生技公司治療C型肝炎用藥TCM-700C已在臺(tái)灣完成三期臨床試驗(yàn)。懷特生技新藥公司治療原發(fā)性血小板低下紫斑癥的藥物也已在臺(tái)灣完成二期臨床試驗(yàn)，將送臺(tái)灣“食品藥物管理署”審查；該藥也通過(guò)美國(guó)食品藥物管理局審查，認(rèn)定為“孤兒藥”（即用于預(yù)防、治療、診斷罕見(jiàn)病的藥品，因市場(chǎng)上同類藥物很少，因而售價(jià)非常昂貴）；預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的“懷特骨寶”也已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。友霖生技公司的抗帕金森癥口水溢流的新藥已完成美國(guó)食品藥物管理局二期臨床試驗(yàn)審查。這些都說(shuō)明臺(tái)灣企業(yè)積累多年經(jīng)驗(yàn)，已具備承接上游中藥、植物新藥研發(fā)成果進(jìn)行后續(xù)開(kāi)發(fā)的能力。

近年來(lái)，不少島內(nèi)研究機(jī)構(gòu)與企業(yè)開(kāi)始投入對(duì)本土藥用植物的研究與開(kāi)發(fā)，例如臺(tái)灣神隆、永信藥品、欣揚(yáng)生醫(yī)、達(dá)爾文國(guó)際生物技術(shù)公司等利用生物反應(yīng)器生產(chǎn)紫杉醇與喜樹(shù)堿等抗癌藥物，已進(jìn)入量產(chǎn)試驗(yàn)階段；喬本生醫(yī)公司用于減輕乳癌患者放射線治療引發(fā)副作用的牛樟芝植物新藥JBM-TC4，已分別通過(guò)臺(tái)灣及美國(guó)食品藥物管理部門核準(zhǔn)，正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)；廣興生技公司承接“農(nóng)業(yè)生技國(guó)家型計(jì)劃”的高氏柴胡保肝活性開(kāi)發(fā)技術(shù)已獲得林口長(zhǎng)庚醫(yī)院核準(zhǔn)，正在合作進(jìn)行小柴胡湯（含高氏柴胡）的基礎(chǔ)藥理及人體臨床研究。朝陽(yáng)科技大學(xué)從牛樟芝子實(shí)體內(nèi)的天然物中萃取出安卓幸（Antrocin）化學(xué)物，該化合物經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)抑制大腸直腸癌、肝癌、肺腺癌及乳癌等癌細(xì)胞生長(zhǎng)活性有顯著效果，將為癌癥治療及預(yù)防帶來(lái)新契機(jī)。京冠生技公司利用固態(tài)發(fā)酵技術(shù)，發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)萃取物具有開(kāi)發(fā)成為治療異位性皮膚炎植物新藥的潛力，其生化指標(biāo)中組織胺及發(fā)炎激素IgE皆比類固醇藥物還低，效果更優(yōu)于類固醇藥物，將投入治療異位性皮膚炎及促進(jìn)傷口愈合植物新藥開(kāi)發(fā)。

島內(nèi)中醫(yī)院醫(yī)師也開(kāi)展對(duì)傳統(tǒng)藥方的科學(xué)驗(yàn)證，進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)。例如臺(tái)北市聯(lián)合醫(yī)院和陽(yáng)明大學(xué)共同發(fā)現(xiàn)由黨參、白術(shù)、茯苓、甘草等七味中藥組成的中藥復(fù)方“寬心飲”可改善肝功能異常的B肝患者病情，進(jìn)而降低血清病毒量，將針對(duì)C型肝炎患者進(jìn)行“寬心飲”改善肝功能異常的臨床試驗(yàn)。義守大學(xué)為能夠讓傳統(tǒng)治療腹瀉型腸躁癥的藥方“理中湯”獲得科學(xué)驗(yàn)證，正在與“衛(wèi)福部“合作推動(dòng)臨床試驗(yàn)。

由于中國(guó)大陸是中藥最大市場(chǎng)，且也在積極發(fā)展中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，已核準(zhǔn)多項(xiàng)植物新藥，因此吸引臺(tái)灣從事中藥研發(fā)的企業(yè)加緊布局大陸。例如泰宗生技公司已將治療C型肝炎植物新藥TCM-700C在中國(guó)大陸及東盟10國(guó)地區(qū)的權(quán)利金以人民幣2.7億元（約新臺(tái)幣14億元）及新藥上市營(yíng)收的12%授予上海睿鑒生技公司，并將在臺(tái)灣及大陸進(jìn)行多中心三期臨床試驗(yàn)合作。中天生技公司與合一生技公司也與大陸石藥集團(tuán)開(kāi)展新藥研發(fā)及市場(chǎng)銷售方面的合作。