魏繼紅 張彥娜

子宮小細(xì)胞癌臨床分析

魏繼紅 張彥娜

目的 探討子宮小細(xì)胞癌的臨床特點(diǎn)、臨床病理特征、診斷、治療以及預(yù)后因素。方法 回顧性分析5例子宮小細(xì)胞癌的臨床及隨訪資料。 結(jié)果 3例均表現(xiàn)為絕經(jīng)后不規(guī)則陰道流血；2例表現(xiàn)為月經(jīng)量增多。病理學(xué)特點(diǎn)是可單純由小細(xì)胞構(gòu)成,也可混有腺癌細(xì)胞或腺鱗癌細(xì)胞或中胚層混合瘤細(xì)胞，以小細(xì)胞為主;經(jīng)免疫組織化學(xué)證實(shí)。其中2例伴有子宮內(nèi)膜中至低分化腺癌。5例病例中除1例外其他4例術(shù)前均未診斷為子宮小細(xì)胞癌。對5例子宮小細(xì)胞癌（uterine small cell carcinoma，USCC），根據(jù)術(shù)前診斷不同行全子宮雙附件切除或廣泛性全子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)及放療和化療；2例分別生存10個(gè)月、73個(gè)月，2例死亡，生存期分別為5個(gè)月、13個(gè)月，1例失訪。結(jié)論 子宮小細(xì)胞癌術(shù)前不易診斷，因術(shù)前估計(jì)不足致手術(shù)不全；早期易發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，惡性度高；因發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，生存率極低。治療上手術(shù)加術(shù)后輔助放療、化療可能會(huì)提高患者的生存率。

子宮腫瘤；治療；診斷；小細(xì)胞癌；神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；預(yù)后

子宮小細(xì)胞癌（uterine small cell carcinoma，USCC）屬于子宮神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一種。其惡性程度高，預(yù)后差，國內(nèi)報(bào)道甚少。本研究對5例子宮小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床資料進(jìn)行分析,探討USCC的臨床特點(diǎn)、臨床病理特征、診斷、治療以及預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院自1980年1月～2010年12月共收治子宮惡性腫瘤共8213例，其中USCC患者5例（0.00061%）。5例USCC患者，年齡44～58歲，平均(51±2.1)歲。臨床分期按1999年FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰa期1例、Ib期1例，II期1例，IIIb期1例，IIIc 2期1例，其病理切片均由同一位病理科醫(yī)師重新閱片證實(shí)。

1.2 臨床癥狀和體征 3例均表現(xiàn)為絕經(jīng)后不規(guī)則陰道流血；2例表現(xiàn)為月經(jīng)量增多。婦檢子宮均增大如孕9～16周不等，其中1例表現(xiàn)為宮頸菜花樣腫物而術(shù)前誤診為宮頸癌。

1.3 術(shù)前活檢病理結(jié)果與術(shù)前診斷 所有病例均術(shù)前行診刮，但僅1例術(shù)前診斷為子宮內(nèi)膜混合瘤（小細(xì)胞及低分化腺癌并存），其余4例均靠術(shù)后病理（免疫組化）診斷為子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌（1例術(shù)前診刮病理：未排除子宮內(nèi)膜腺癌；1例宮頸管內(nèi)膜為復(fù)雜性增生過長，內(nèi)膜為惡性苗勒氏管混合瘤；子宮內(nèi)膜混合瘤；1例為宮頸物腺樣癌；1例為宮內(nèi)物、宮頸、陰道壁腫物均為低分化腺鱗癌）。5例患者中腫瘤標(biāo)志物檢查僅有1例患者NSE高，2例患者CA-125升高，其余CA-153、CA-199、CA-724、CEA（carcino-embryonic antigen）、AFP（alpha fetoprotein）均陰性。

1.4 病理學(xué)特征 組織學(xué)特點(diǎn)是可單純由小細(xì)胞構(gòu)成，也可混有腺鱗癌細(xì)胞或腺癌細(xì)胞或中胚層混合瘤細(xì)胞，以小細(xì)胞為主；免疫組化LEU 7(+)，NSE(+)，突觸素(+)，嗜鉻粒蛋白(+)，超微結(jié)構(gòu)可見腫瘤細(xì)胞的胞漿內(nèi)有密集的核心顆粒。

1.5 治療 手術(shù)為主，術(shù)后輔予放化療。5例(Ia期～I(xiàn)IIc 2期)患者均接受手術(shù)治療，其術(shù)式均據(jù)術(shù)前病理診斷而采取相應(yīng)的術(shù)式。術(shù)前診斷為子宮內(nèi)膜腺癌2例，子宮肉瘤1例，子宮頸腺癌1例，子宮惡性腫瘤1例；手術(shù)方式為兩例廣泛全子宮加雙附件切除加盆腔淋巴清掃，1例為廣泛全子宮雙附件切除，此例患者因當(dāng)時(shí)估計(jì)不足而治療不夠,未采取盆清。1例為廣泛全子宮加雙附件切除加盆腔淋巴清掃加腹主動(dòng)脈旁淋巴活檢加大網(wǎng)膜切除；1例術(shù)前診斷為子宮內(nèi)膜癌4期，先給TP方案化療3程后行全子宮雙附件切除加大網(wǎng)膜切除加盆腔、腹主動(dòng)脈旁腫大淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后預(yù)給予CPP方案化療6程加放療。在行第三程化療時(shí)，患者在雙肺出現(xiàn)新發(fā)病灶而放棄預(yù)約的放療，繼續(xù)化療。參考USCC的化療方案，給予CPP方案化療6個(gè)療程。

2 結(jié)果

2例分別生存10個(gè)月、73個(gè)月，2例死亡，生存期分別為5個(gè)月、13個(gè)月。1例失訪。見表1。

病例12345年齡（歲）5855465444癥狀絕經(jīng)10年，少量陰道流血1個(gè)月絕經(jīng)1年，陰道不規(guī)則流血半年月經(jīng)異常1年余，加重2個(gè)月絕經(jīng)兩年，不規(guī)則陰道流血2個(gè)月不規(guī)則陰道流血6個(gè)月CA-125--96 U/mL-83.6 U/mLCA-199---201 U/mLCA-153-----NSE--27.4 ng/mL--術(shù)前診刮病理未排除子宮內(nèi)膜腺癌宮內(nèi)物、宮頸、陰道壁腫物均為低分化腺鱗癌勒氏管混合瘤宮頸物腺樣癌子宮內(nèi)膜混合瘤（小細(xì)胞及低分化腺癌并存）術(shù)前診斷子宮內(nèi)膜腺癌子宮內(nèi)膜癌4期子宮肉瘤宮頸腺癌Ib 1期子宮惡性腫瘤術(shù)式廣泛全子宮加雙附件切除加盆腔淋巴清掃宮頸：復(fù)雜性增生過長；惡性苗先行3次化療，后行全子宮雙附件加大網(wǎng)膜切除加盆腔、腹主動(dòng)脈旁腫大淋巴結(jié)切除廣泛全子宮加附件切除加盆腔淋巴清掃加腹主動(dòng)脈旁淋巴活檢加大網(wǎng)膜切除宮頸癌根治廣泛全子宮切除術(shù)免疫組化CK+ANY+EP-PR-CK+Vim+EP-PR-CK+/-CEA+Syn+/-CgA+CD 10+Ki+CD 56+、SNE+、syn+、CgA弱CD 56+、SNE+、syn+、CgA弱術(shù)后病理子宮小細(xì)胞癌，浸潤肌壁≥1/2，脈管見癌栓，淋巴結(jié)及附件陰性。子宮內(nèi)膜低分化腺癌，伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化浸潤子宮深肌層，宮頸及宮頸管見低分化腺癌浸潤宮頸管達(dá)外膜層脈管見癌栓，腹主動(dòng)脈旁淋巴見腺癌轉(zhuǎn)移子宮大部分為小細(xì)胞癌小部分為中分化腺癌，累及宮體淺肌層。慢性宮頸炎，雙附件未見癌，有盆腔腹膜腫物見小細(xì)胞癌浸潤淋巴結(jié)、大網(wǎng)膜陰性。腹水涂片未見癌細(xì)胞腹腔沖洗液陰性；腫瘤主要見于子宮內(nèi)膜，小細(xì)胞未分化，部分呈腺鱗樣分化，侵犯至深肌層，宮頸12點(diǎn)及頸管見腫瘤侵犯。淋巴無轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜組織壞死，見少許梭形異性細(xì)胞，淺肌層見小團(tuán)小細(xì)胞未分化癌細(xì)胞浸潤；腺肌癥；慢性宮頸炎。分期Ⅰb期Ⅲc 2Ⅲb期Ⅱ期Ia期生存期失訪5個(gè)月13個(gè)月10個(gè)月73個(gè)月

3 討論

小細(xì)胞癌多見于肺，占全部肺腫瘤的15%～20%[1]，在女性生殖系統(tǒng)中小細(xì)胞癌多發(fā)生于宮頸，占全部宮頸腫瘤的2%[2]，而原發(fā)于子宮的USCC僅占子宮內(nèi)膜癌的1%以下[3],是一種獨(dú)特而罕見的子宮原發(fā)性腫瘤，至今國內(nèi)外報(bào)道有70多例，屬神經(jīng)內(nèi)分泌癌，早期即可發(fā)生血管侵犯、淋巴和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院自1980年～2010年12月共收治USCC 5例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)就其臨床特點(diǎn)、治療分析如下。

3.1 臨床特點(diǎn) 文獻(xiàn)報(bào)道，小細(xì)胞癌易發(fā)病年齡為23～78歲，平均年齡為57.4歲[3-4]。USCC沒有特異的臨床表現(xiàn)，一般臨床表現(xiàn)同子宮其他腫瘤，主要表現(xiàn)為不規(guī)則的陰道排液或陰道流血、月經(jīng)期延長、經(jīng)量增多；絕經(jīng)后的陰道出血。輕微的腹痛和下腹腫塊[3-5]。USCC無特異性的臨床癥狀特征、腫瘤標(biāo)志物等改變，故術(shù)前不易診斷，極易誤診。不同之處在于其惡性生物學(xué)行為，確診時(shí)大部分患者淋巴、血管已有侵犯，易盆腔復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3.2 病理特征 大體觀察腫瘤多為菜花樣贅生物，呈浸潤性生長，可見出血壞死，包塊切面灰白、質(zhì)脆，與肌層分界不清。如果并其他成分如子宮內(nèi)膜腺癌時(shí)，兩者分界尚清，或穿插生長，后者內(nèi)膜粗糙，有的可呈細(xì)小乳頭狀突起。

光學(xué)顯微鏡下特征和肺小細(xì)胞癌類似[6]。腫瘤細(xì)胞體積小，或單個(gè)或成群或成片排列。很少能看到胞質(zhì)，核深染，高核分裂率。有細(xì)柄狀的染色質(zhì)，核仁不顯著。單個(gè)細(xì)胞、帶狀壞死、血管浸潤是典型表現(xiàn)[3]。

原發(fā)性子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌常伴發(fā)子宮其他惡性腫瘤，其中以腺癌居多。本院5例患者中，其中2例并發(fā)腺癌，1例并發(fā)腺鱗癌。

免疫組化特征：每例小細(xì)胞癌至少檢出一種以上神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性指標(biāo)，這是病理診斷中判斷小細(xì)胞癌的一個(gè)重要依據(jù)。若進(jìn)一步行電鏡檢查,腫瘤細(xì)胞可表現(xiàn)為由細(xì)胞橋粒所連接，胞質(zhì)中有典型的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒(100～200 nm)[7]。文獻(xiàn)報(bào)道陽性表達(dá)率較高的有突觸素(Syn)，神經(jīng)元特異烯醇化(NSE)，嗜鉻粒素A(CgA)，細(xì)胞角蛋白(CK)，leu-7等[3]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似。注意與同源性的中胚層混合瘤、原始的神經(jīng)外胚層腫瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤相鑒別。因其對預(yù)后的估計(jì)和治療方法的選擇都有很大的影響。

3.3 治療 根據(jù)病期可進(jìn)行手術(shù)治療（子宮全切加雙附件切除加盆腔淋巴結(jié)清掃）加放化療。術(shù)后放療指征包括腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、子宮頸深肌層或陰道受累、宮頸旁組織侵犯，盆腔內(nèi)播散（單純附件轉(zhuǎn)移或腹水陽性者除外）IIB期僅行單純?nèi)訉m切除或未行盆腔淋巴結(jié)清掃者。各期均需要輔以化療。由于文獻(xiàn)報(bào)道子宮小細(xì)胞癌病例數(shù)量有限，因此，很難進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照研究來制定最合理的化療方案。參考USCC的化療方案，化療方案：EP方案(VP-16 40 mg/m2/d +DDP 25 mg/m2/ d),每3周重復(fù)；CPP方案。(CPT-11 120 mg/m2+DDP 總量70～75 mg/m2)每2周重復(fù)。對于復(fù)發(fā)癌的治療，有研究[8]報(bào)道了1例成功經(jīng)驗(yàn)。該患者為順鉑和足葉乙甙化療耐藥，放療無效，予以三苯氧胺等內(nèi)分泌治療后病情穩(wěn)定， 隨后加用一種生長抑素的藥物octreotide。報(bào)道來源于中胚層的腫瘤，其生長抑素受體表達(dá)強(qiáng)陽性者有70%～80%,可考慮測定生長抑素受體是否表達(dá)，如為陽性，可進(jìn)行治療。它只針對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分，而且高效、作用時(shí)間較長、治療效果滿意，病灶得以退縮，為治療小細(xì)胞癌提供了新的思路。內(nèi)分泌治療在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的治療作用有待進(jìn)一步研究。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能也有一定的效果。

3.4 預(yù)后 有關(guān)預(yù)后報(bào)道不一。惡性度高， 且有腫瘤生長迅速，早期即發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性生物學(xué)特點(diǎn)，加上沒有特異的臨床表現(xiàn),術(shù)前極易誤診，致術(shù)前估計(jì)不足而治療不夠，雖然采用綜合治療，預(yù)后極差，術(shù)后生存時(shí)間大多＜1年[6]。Katahira等[5]的研究提示，臨床早期患者的生存率高于晚期者，早期發(fā)現(xiàn)有助于延長患者的生存期。規(guī)范的手術(shù)操作、輔助放療以及新的有針對性的化療藥物應(yīng)用，可以控制局部復(fù)發(fā)，及時(shí)補(bǔ)充化療控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是改善預(yù)后的關(guān)鍵，但仍需積累病例資料尋求更佳的治療方案。

[1] Singh S,Parulekar W,Murray N,et al.Influence of sex on toxicity and treatment outcome in small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2005，23(4):850-856.

[2] Crowdes S,Tulier E.Small sell carcinoma of the female genital tract[J]. Semin Oneol,2007,34(1):57-63.

[3] Huntsman DG,Clement PB,Gilks CB.Small cell carcinoma of the endometrium.A Clinicopathologyival study of sixteen Cases[J].A m J Surg Pathol,1994,18:364-375.

[4] Van Hoeven KH,Hudock JA,Woodruff JM,et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the endometrium [J].Int J Gynecol Pathol 1995,14(1):21-29.

[5] Katahira A,Akahira J,Niikura H,et al.Small cell carcinoma of the endometrium:report of three cases and literature review [J].Int J Gynecol Cancer,2004,14:1018-1023.

[6] Proca D,Keyhani-Rofagha S,Copeland LJ,et al.Exfoliat ive cytology of neuroendocrine small cell carcinoma of the endom etrium.A report of two cases[J].Acta Cytol,1998,42(4):978,982.

[7] Tsujioka H,EguchiF,Emoto M,et al.Small- cell carcinoma of the endometrium:animmuno histochemical and ultrastructural analysis[J].J Obstet Gynaecol Res,1997,23(1):9-16.

[8] Verschraegen CF,MateiC,Loyer E,et al.Octreotide induced remission of a refractory small cell carcinoma of the endom etrium[J].Int JGynecol Cancer,1999,9(1):80-85.

Objective To analyze the patholoyze、treatment and prognostic factors of uterine small cell carcinoma. Methods The clinical and follow-up data were analyzed retrospectively in 5 cases with small cell carcinoma uterus. Results There were 3 patients showed irregular vaginal bleeding after menopause; 2 cases manifested as increased menstrual fl ow. The pathological characteristics can be simply composed of small cells, and also can be mixed with adenocarcinoma or adenosquamous carcinoma cells or mesodermal mixed tumor cells, mainly in small cells by immunohistochemistry conf i rmed.Among them 2 cases were endometrium of medium to low differentiated adenocarcinoma. There were 4 cases were diagnosed as uterine non small cell carcinoma except 1case. According to the preoperative diagnosis ,5 patients were treated with hysterectomy or radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy and radiotherapy and chemotherapy ; 2 cases were survived 10 months, 73 months, 2 patients died, the survival period was 5 months, 13 months, 1 were lost to follow-up. Conclusion It is diff i cult to Diagnosis USCC because of Preoperative estimation problem；Pelvic lymph node metastasis happens early , and its malignant degree is high；Because the discovery is advanced, the survival rate is very low;Combined Operation、adjuvant radiotherapy and chemotherapy can improve the survival rate of the patients

Uterine cancer;Treatment;Diagnosis;Small cell carcinoma;Neuroendocrine tumor; Prognosis

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.8.056

廣東 529000 江門市中心醫(yī)院 （魏繼紅） 中山大學(xué)腫瘤防治中心婦科 （張彥娜）

張彥娜 E-mail：yanby 2@163.com