張克 張雁鋼 任瑞民 米振國 成建軍 張誠 郭強 肖毅

基質金屬蛋白酶9在膀胱癌組織中表達及臨床意義的Meta分析

張克 張雁鋼 任瑞民 米振國 成建軍 張誠 郭強 肖毅

目的 研究基質金屬蛋白酶9（MMP-9）在膀胱癌中的表達及臨床意義。方法 對1998～2014年間國內(nèi)中文期刊（說明對象來源）發(fā)表的相關文獻進行Meta分析，以膀胱癌組織為病例組，以正常膀胱黏膜組織為對照組；以比值比（OR）為效應指標。然后應用RevMan 5．2軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理,計算合并OR值及95%置信區(qū)間,同時繪制Meta分析森林圖。結果 12篇文獻納入選中，總樣本量約792例進行Meta分析。膀胱癌組織組與正常膀胱組織組、淺表性膀胱癌組與浸潤性膀胱癌組、低級別膀胱癌組與高級別膀胱癌組的OR值分別為58．99、0．17、0．29。MMP-9的陽性率在膀胱癌組明顯高于正常膀胱組織組，在浸潤性膀胱癌組明顯高于淺表性膀胱癌組，在高級別膀胱癌組明顯高于低級別膀胱癌組。結論 MMP-9的高表達在膀胱癌發(fā)生、發(fā)展中有一定的作用，檢測MMP-9的表達有助于了解膀胱癌的生物學特性，為指導臨床治療及估計預后提供信息。

膀胱癌；基質金屬蛋白酶9；Meta分析

目前泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤為膀胱癌，它具有易復發(fā)、易侵襲、浸潤性生長、多次手術等特點，膀胱癌的侵襲、轉移、復發(fā)、多次手術是造成患者生活質量低下的主要原因。目前膀胱癌的發(fā)生機制并非很明確[1-2]。研究表明，腫瘤的侵襲、轉移、復發(fā)生長與腫瘤細胞外基質的降解關系密切[3-5]。蛋白水解酶可以講解細胞外基質，基質金屬蛋白酶（MMPs）是蛋白水解酶中重要的一類，MMP-9是MMPs家族中的重要組成成員，可特異地降解細胞外基質，促進腫瘤細胞的侵襲、轉移[6-7]。目前國內(nèi)關于MMP-9與膀胱癌的關系的報道[4，8-18]，其結果并非一致，且單個研究樣本量較少，需要采用綜合分析的方法，來進一步探討兩者的關系，本研究通過Meta分析增加樣本含量，提高研究質量，膀胱癌的診斷、治療、預后提供更準確的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 資料來源

1．1．1 以“基質金屬蛋白酶-9”和“膀胱癌”為題名在萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)中文期刊數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索；檢索時間為創(chuàng)刊到2014年。

1．1．2 納入標準：免疫組化法測定MMP9；以膀胱癌組織為實驗組，以正常膀胱黏膜組織為對照組；臨床分期以Ta～T1為淺表性膀胱癌，臨床分期以T2～T4為浸潤性膀胱癌；病理分級以G1為低級別膀胱癌，病理分級以G2～G3為高級別膀胱癌；排除標準：重復報告，文章中信息報道太少，數(shù)據(jù)描述不祥。

1．1．3 參考相應的標準進行質量評價。

1．2 統(tǒng)計學方法 用Meta分析的思路，對資料進行同質性檢驗，檢驗水準α=0．1，各數(shù)據(jù)間存在同質性時采用固定效應模型，各數(shù)據(jù)間存在異質性時采用隨機效應模型，計算合并效應尺度比值比(OR)及其95%置信區(qū)間（CI），檢驗水準用α=0．05，統(tǒng)計分析過程采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5．0軟件進行。

2 結果

2．1 文獻的基本情況 納入Meta分析的13篇參考文獻[4，8-18]的基本情況見表1。

表1 納入文獻資料

2．2 Meta 分析結果

2．2．1 按照納入、排除標準，最終有12篇文獻[4，8-18]納入研究，12篇文獻研究各數(shù)據(jù)間存在異質性（P＜0．0001），故采用隨機效應模型進行分析，膀胱癌組與正常膀胱黏膜組織組MMP-9的表達分析合并OR為58．99，95%CI 16．85～206．53，P＜0．00001，結果有統(tǒng)計學意義，膀胱癌組MMP-9的表達陽性率明顯高于正常膀胱組織組。見圖1。

圖1 膀胱癌組與正常膀胱組織中MMP-9表達的森林圖

圖2 膀胱癌組中淺表性膀胱癌與浸潤性膀胱癌中MMP-9表達的森林圖

2．2．2 按照納入、排除標準，最終有10篇文獻[4，8-12，14-17]納入研究，10篇文獻研究各數(shù)據(jù)間存在異質性（P＜0．1），故采用隨機效應模型進行分析，淺表性膀胱癌組與浸潤性膀胱癌組MMP-9的表達分析合并OR為0．17，95%CI 0．07～0．48，P值為0．001＜0．05，結果有統(tǒng)計學意義，浸潤性膀胱癌組MMP-9的表達陽性率明顯高于淺表性膀胱癌組。見圖2。

2．2．3 按照納入、排除標準，最終有9篇文獻[4，8-12，14-16]納入研究，9篇文獻研究各數(shù)據(jù)間無異質性，故采用固定效應模型進行分析，低級別膀胱癌組與高級別膀胱癌組MMP-9的表達分析合并OR為0．29，95%CI 0．17～0．48，P＜0．00001，結果有統(tǒng)計學意義，高級別膀胱癌組MMP-9的表達陽性率明顯高于低級別膀胱癌組。見圖3。

圖3 膀胱癌組中低級別膀胱癌與高級別膀胱癌中MMP-9表達的森林圖

3 討論

MMP-9與膀胱癌的關系是臨床研究的熱點，目前國內(nèi)有一系列的文獻報道分析，但單個研究的樣本量較少，且各研究的結果的不一致性[4，10，12]，結果說服力不強，故本研究采用Meta分析的方法對各個研究進行綜合分析，以提高結果的說服性。

MMP有牽連的各種階段的生理過程，如胚胎發(fā)育、排卵、切口愈合；病理生理過程像心力衰竭、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牙周病、骨重塑、腫瘤的發(fā)生等[16，19-20]。MMP可以水解的細胞外基質（ECM）的不同成分，如一系列非基質蛋白、基質、生物活性基板等。MMP也可以從ECM中釋放，是腫瘤的發(fā)生、進展的重要信號分子，MMP導致細胞黏附、上皮間質轉化、腫瘤血管生成[1-2]。MMP-9是一種鋅離子依賴性的內(nèi)肽酶，是一類重要的MMP，在腫瘤的轉移、侵襲、復發(fā)生長中起到重要作用，也與腫瘤血管形成密切相關，MMP-9的表達越高，細胞外基質降解越快，癌細胞的惡性程度及轉移、侵襲能力越高，導致腫瘤易轉移、易復發(fā)，從而使患者的生活質量低下，生存期縮短[3，21]。因此，MMP-9的表達與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展及預后有著密切關系，MMP-9的檢測不僅可用于對膀胱癌的診斷，也可以用于判斷膀胱癌的惡性程度及預后。

綜上，本研究結果提示，MMP-9在膀胱癌組的表達明顯高于正常膀胱組織組，在浸潤性膀胱癌組和高級別膀胱癌組中的表達明顯高于淺表性膀胱癌組和低級別膀胱癌組。臨床分期越晚、病理分級越高其陽性表達率越高，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。本次研究主要是查閱國內(nèi)的中文數(shù)據(jù)庫，納入研究的文獻較少，可能存在偏倚，而且各文獻來自不同地方的不同的研究者，在操作及主觀方面可能存在差異，分組方面不是采用隨機分組，存在偏倚。本次Meta分析是有關MMP-9與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展的關系，主要是通過免疫組化的檢測方法來探討兩者的關系，目前國內(nèi)外有通過血液、尿液、PCR等方法檢測基質金屬蛋白酶與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展的關系的報道[7，19，22-24]，可以再次組織更大規(guī)模、設計更好的研究實驗進一步探討兩者之間的關系。

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Objective To study the expression of matrix metalloproteinases 9 (MMP-9) in bladder cancer and its clinical significance. Methods Meta analysis of relative literatures published In domestic Chinese journals from 1998 to 2014 ，bladder cancer tissues as cases, normal bladder mucous membrane tissues as control group; Odds ratio (OR) as the effect index. Then apply RevMan 5.2 software to statistical data , calculate merger OR values and 95% confidence interval, and draw the forest map of Meta analysis. Results 12 studies involving 792 patients that met the inclusion criteria, were included in the Meta analysis. OR values in bladder cancer tissue and normal bladder tissue group, superficial bladder cancer group and invasive bladder cancer group, low grade bladder cancer group and senior grade bladder cancer group were 58.99,0.17,0.29. The positive rate of MMP-9 in bladder cancer group were significantly higher than that in normal bladder tissue group, in invasive bladder cancer group were significantly higher than that of superficial bladder cancer group, in senior grade bladder cancer group were significantly higher than the low grade bladder cancer group. Conclusion The high expression of MMP-9 have a role in in bladder cancer occurrence and development; to detect the expression of MMP-9 contributes to the understanding of the biology of bladder cancer, and provide information for clinical treatment and prognosis.

Bladder carcinoma；Matrix metalloproteinase 9； Meta analysis

10．3969/j．issn．1009-4393．2015．32．003

山西 030001 山西醫(yī)科大學 （張克 張誠 郭強 肖毅） 山西醫(yī)學科學院山西大醫(yī)院 （張雁鋼 任瑞民 米振國） 山西省第二人民醫(yī)院 （成建軍）

張雁鋼 E-mail：urozyg@163.com