臧樂蕓 （國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇 蘇州 215000）

紅霉素是1952年第一個(gè)用于臨床的14元大環(huán)內(nèi)酯類化合物，主要用于治療耐青霉素G金黃色葡萄球菌引起的嚴(yán)重感染及對(duì)b-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的患者。自20世紀(jì)70年代起又相繼開發(fā)了以克拉霉素為代表的第二代大環(huán)內(nèi)酯，他們不僅具有紅霉素相似的特點(diǎn)，又在增強(qiáng)抗菌活性、減少不良反應(yīng)、延長(zhǎng)t1/2、對(duì)酸穩(wěn)定劑口服吸收度等方面有極大的改進(jìn)，且對(duì)需氧革蘭氏陽性球菌具有較強(qiáng)的PAE，已廣泛用作治療呼吸道感染的一線藥物。

1 14元大環(huán)內(nèi)酯化合物專利技術(shù)分析

1.1 C-11,12酮內(nèi)酯

1987年，Abbott公司研發(fā)了一種將C-11羥基，C-12氨基相連形成氨基甲酸酯，并對(duì)C-6羥基烷基化的紅霉素衍生物，該化合物對(duì)紅霉素敏感的微生物具有很強(qiáng)的抑制作用，并且具有低肝毒性（EP0248279A2）。而大正制藥進(jìn)一步將氨基甲酸酯上的氮原子與9號(hào)位相連形成亞胺環(huán)（WO9209614A1），三環(huán)骨架的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，該化合物的抗菌活性高于克拉霉素，并且對(duì)于革蘭氏陰性菌也有強(qiáng)大的抗菌活性。Aventis公司對(duì)該類化合物氨基甲酸酯的氮原子進(jìn)行雜芳基烷基取代（EP0799833A1），其中泰利霉素在臨床實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出很好的療效，主要針對(duì)Mef基因介導(dǎo)的肺炎鏈球菌和釀膿鏈球菌、Erm基因介導(dǎo)的肺炎鏈球菌即i-Erm介導(dǎo)的耐藥金黃色葡萄球菌，該化合物已于2001年在歐洲批準(zhǔn)上市，2004年通過FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。Basilea公司（WO0216380A1）以克拉霉素為原料，對(duì)不參與反應(yīng)的羥基進(jìn)行乙?；?，苯甲?；Ｗo(hù)，使C-11，C-12羥基形成碳酸酯制備模板分子，通過酯化、硫化、環(huán)化、水解、氧化等反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，此類化合物對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌具有出色的抗菌活性，可用于治療由敏感性分支桿菌屬菌株引起的感染，而C-3克拉定糖基化的化合物兼具抗菌活性和PDE3、PDE4抑制活性，能夠用于抗炎（WO2006084410A1）。

1.2 C-3糖基結(jié)構(gòu)改造

1987年，大正制藥發(fā)現(xiàn)4”脫氧的紅霉素衍生物（JP昭63-107994A），對(duì)于耐紅霉素的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有很強(qiáng)的抗菌活性和低毒性；Abbott公司發(fā)現(xiàn)3號(hào)位脫氧脫克拉定糖的紅霉素衍生物仍具有抗菌活性（WO9742205A1）,葛蘭素集團(tuán)研發(fā)了一類4”烷基氨基甲?；〈幕衔铮哂袕V譜抗菌活性，并對(duì)肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌和金黃色葡萄球菌的紅霉素抗性株具有抑制活性（WO2005108413 A1），大正制藥對(duì)C-4”的氫進(jìn)行烷基胺基取代，得到了抗耐藥菌株的抗生素（US20140046043A1）。

1.3 C-5糖基結(jié)構(gòu)改造

Abbott公司研發(fā)了一種氨基甲酸酯的氮原子被芳基取代的烷基，烷氨基，烷氧基取代的紅霉素衍生物，并使5號(hào)位德胺糖上的氮原子形成含氮雜環(huán)，上述化合物抗菌活性很低甚至沒有，但可以作為黃體化激素釋放激素（LHRH）受體拮抗劑結(jié)合LHRH 受體（WO9950275A1，WO9950276A1，WO0012521A1）。同時(shí)大正制藥發(fā)現(xiàn)，對(duì)紅霉素類衍生物德胺糖的氮原子進(jìn)行芳基、雜芳基取代和/或?qū)?’位羥基進(jìn)行取代所得的化合物具有MMP-9酶抑制活性并能與抗菌活性分離，用于治療癌性血管生成、慢性類內(nèi)濕型關(guān)節(jié)炎等疾?。╓O2007129646A1）。

1.4 其他基團(tuán)取代

除上述研究較為深入的結(jié)構(gòu)修飾外，高山生物科學(xué)公司研發(fā)了一種C-6和C-9以醚鍵相連的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（12），該類化合物可用于治療胃腸蠕動(dòng)紊亂（WO0160833A2），但此類化合物的代謝不穩(wěn)定性阻礙其臨床應(yīng)用的發(fā)展。在此基礎(chǔ)上，高山公司（US20040138150A1，WO2005018576A2）進(jìn)一步研發(fā)了9-二氫紅霉素類似物和C-11脫氧-3’取代的紅霉素衍生物，具有低抗菌活性、提高的代謝穩(wěn)定性和降低的受體脫敏作用。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院（CN102382157A，CN102786570A）將紅霉素類化合物C-9上的羰基替換為被烷基、芳基、烯基等常見取代基取代的亞肼或酰肼，其中代表性化合物對(duì)革蘭氏陽性菌的活性高于阿奇霉素。

2 結(jié)語

由前述的專利技術(shù)分析可知，紅霉素結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)位點(diǎn)可被修飾，全球各大制藥公司對(duì)紅霉素類化合物的結(jié)構(gòu)修飾投入了大量的精力，如今研究人員的目標(biāo)已從早期的提高活性和穩(wěn)定性，轉(zhuǎn)向了克服抗生素耐藥問題、開發(fā)抗生素新用途、改善藥學(xué)動(dòng)力學(xué)活性等多方面，對(duì)14元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究呈現(xiàn)出多樣性。未來該領(lǐng)域的發(fā)展重點(diǎn)可能集中在持續(xù)對(duì)抗隨著抗生素發(fā)展日益強(qiáng)大的耐藥菌株、降低抗生素的副作用以及發(fā)展抗生素的非抗菌用途。隨著化合物構(gòu)效關(guān)系初見端倪、細(xì)菌耐藥機(jī)制研究不斷深入和新作用靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，相信對(duì)紅霉素類衍生物的結(jié)構(gòu)修飾研究會(huì)得到新的突破。