唐 勇 梁 霞 李秀寧 高 超 劉翰楠

1.廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，廣西南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，廣西南寧 530021

在20世紀60年代，美國科學家Rosenberg在研究電場對細菌生長的影響的實驗中，首次觀察到鉑化合物能抑制細胞生長的現(xiàn)象，從此揭開了此類獨特構型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。經(jīng)過40余年的發(fā)展，歷經(jīng)了第一代（順鉑）、第二代（卡鉑、奈達鉑）和第三代鉑類藥物（奧沙利鉑、洛鉑），鉑類藥物成為迄今為止應用最廣泛的抗腫瘤藥之一。

1986年，舒馬赫等報道合成了一系列新的鉑配化合物，這些復合物含有1，2-二氨甲基-環(huán)丁烷作為二齒螯合物配體，并含有一系列陰離子基團[1]。這其中最重要的分子，洛鉑（lobaplatin，D-19466，LBP），分子式：C9H 18N2O3 Pt，分子量：3971 34，是第3代鉑類抗癌藥物，其化學結構見圖1，其中1，2-二氨甲基-環(huán)丁烷為穩(wěn)定配基，乳酸為離去基團。

圖1 洛鉑化學結構

LBP最初由德國ASAT公司（ASTA Medica，AG）創(chuàng)新研發(fā)，而后由Zentaris AG（AEterna實驗室）繼續(xù)研究開發(fā)。2003年，Zentaris公司和海南天王國際制藥公司簽署LBP在中國生產(chǎn)和銷售的技術轉讓合同。2005年，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準，LBP作為國家一類新藥上市，主要用于治療晚期乳腺癌、小細胞肺癌（SCLC）和慢性粒細胞白血病。本文主要就洛鉑在乳腺癌及泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤化學治療中的作用和進展進行總結和綜述。

1 LBP的作用機制

目前認為，LBP的作用機制與順鉑（PDD）基本類似，主要通過形成Pt-GG和Pt-AG鏈內交叉連接，阻礙DNA的復制和轉錄過程，從而干擾腫瘤細胞周期的運行。由LBP引起的DNA損傷，可以影響腫瘤細胞特定基因的表達。包括一系列的原癌基因及抑癌基因，例如E liopoulos等[2]研究LBP對c-myc和cH-Ras啟動子區(qū)域的影響，發(fā)現(xiàn)LBP可以影響原癌基因c-myc的表達，后者編碼細胞核磷蛋白，參與轉錄后調節(jié)，具有DNA結合活性，對調控細胞增殖非常重要；這項研究中，LBP對cH-ras的表達沒有影響。在對非小細胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，LBP使非小細胞肺癌細胞細胞增殖核抗原（PCNA）含量降低，表明LBP可能作用于細胞周期而影響癌細胞增殖[3]。而Qiong Wu等[4]則在肝細胞癌細胞系中發(fā)現(xiàn)，LBP下調Rb、E2F，并上調野生型P53以及P21、P27的表達。史健等[5]報道術前給予LBP可明顯提高乳腺癌患者組織中蛋白質酪氨酸激酶Syk蛋白的表達，已知Syk是乳腺癌的強效抑癌基因，王啟明等[6]報道LBP可通過抑制乳腺癌轉移相關基因MTDH的表達抑制乳腺癌細胞的侵襲轉移。陳彥平等[7]發(fā)現(xiàn)術前應用LBP可提高口腔鱗癌組織中抑癌基因PTEN的表達。

LBP影響細胞周期進而抑制細胞增殖的作用還可通過直接誘導細胞周期蛋白的變化而實現(xiàn)。例如Qiong Wu在肝細胞癌中的研究發(fā)現(xiàn)，LBP下調SMMC-7721肝癌細胞中細胞周期蛋白B、CDK1、CDC25C，以及磷酸化的 CDK1、CDK4 的表達[4]。而在最近的研究中發(fā)現(xiàn)[8]，LBP治療降低了膽管癌RBE細胞中細胞周期蛋白D1、CDK4和CDK6的表達，從而導致G0/G1期阻滯，進一步證明了LBP通過干擾腫瘤細胞周期的運行發(fā)揮抗腫瘤作用。

此外，研究表明LBP可通過影響腫瘤細胞的凋亡發(fā)揮作用。例如，LBP在體外實驗中激活結腸癌LOVO細胞中Caspase-3，8，9的活性，一定程度上，隨著LBP濃度的增加，Caspase-3，8，9的活性也隨之增強[9]。在膽管癌RBE細胞中，LBP增加了凋亡基因BAX、Caspase 3的表達以及PARP DNA聚合酶的裂解，并且降低了BCL-2的表達，這些變化都參與誘導了腫瘤細胞的凋亡，使LBP表現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用[8]，在卵巢癌的研究中也得到了類似的結果，即LBP誘導BAX表達增加并降低了BCL-2的表達[10]。陳文玲等通過觀察LBP對喉癌細胞株Hep-2的作用，也發(fā)現(xiàn)LBP能通過下調BCL-2而誘導喉癌細胞發(fā)生凋亡[11]。

2 洛鉑的藥效學和藥代動力學研究

2007年，德國Alami等比較了PDD、CBP、奧沙利鉑（OXA）、賽特鉑和LBP對體外培養(yǎng)的人乳腺癌及卵巢癌細胞株的抑制作用，發(fā)現(xiàn)LBP的抑制作用明顯強于其他鉑類藥物[12]。LBP在一系列的鼠和人體腫瘤細胞株中具有明顯的細胞毒性，與順鉑相似或更高。對皮下異體人體腫瘤移植物，使用最大劑量，Lobaplatin與順鉑有相同或超過順鉑的療效，并且在一些細胞模型中對順鉑和卡鉑耐藥的細胞株克服了交叉耐藥[13-14]LENREF_13。Harstrick等對睪丸腫瘤細胞株以及活體移植的人體睪丸腫瘤對LBP與順鉑進行了比較，對于順鉑敏感的睪丸腫瘤，LBP與順鉑抑制細胞生長的IC50值類似。對于順鉑耐藥的亞細胞株，LBP顯示出在睪丸細胞株中無交叉耐藥性。對于順鉑耐受移植物，LBP顯示出抗癌活性強于順鉑[15]。LBP通過誘導凋亡而抑制體外培養(yǎng)的人卵巢癌PDD耐藥細胞SKOV3/PDD的生長，并且LBP對SKOV3/PDD細胞生長的抑制作用與對SKOV3細胞生長的抑制作用相比無明顯差異[16]。而LBP對經(jīng)奧沙利鉑作用過的結直腸癌細胞仍有較高的抑制率[17]。以上研究均表明LBP與其他鉑類藥物無交叉耐藥反應，并且其抗腫瘤活性不低于其他鉑類藥物。

LBP主要的副作用包括骨髓抑制、肝功能損害、惡心嘔吐及蛋白尿，但腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性等副反應目前沒有報道。其中，血小板減少被認為是LBP最主要的毒副作用，為劑量限制性毒性[18-19]。在Jan Welink對25例晚期實體瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在使用LBP療程的14～16d左右，大多數(shù)患者都出現(xiàn)了IV級血小板減少，即血小板＜25.0×109/L，但原本腎功能正常的患者其血小板減少現(xiàn)象大都能迅速恢復正常。血小板減少是LBP方案化療最常見的血液系統(tǒng)毒副反應，但LBP藥代動力學不受患者肝功能是否異常的影響，但卻受到患者腎功能的影響，患者機體對LBP的排泄及血小板減少的程度與其肌酐清除率明顯相關?？筛鶕?jù)患者的腎功能情況對使用LBP的劑量進行調整[19]。

在藥代動力學方面，LBP具有起效快、持續(xù)時間長和腫瘤組織中濃度高而血漿中濃度低的特點，因此藥物進入體內有較好的選擇性。LBP以20～60mg/m2靜脈推注，AUC值約4.47～17.49μg/（L·h），血漿清除率約4.8～19.8L/h，大約90%的藥物在6h內從尿中代謝；以50mg/m2劑量治療的患者中，LBP能快速從尿中代謝，總鉑AUC值和不可濾鉑、游離鉑分別是（4.2±0.5）、（3.0±0.6）和（3.2±1.1）mg/（L·h）[20]。對于器官功能正常的患者相對于腎功能和肝功能受損的患者，使用LBP的AUC 與劑量比值分別是（13.6±2.0），（20.7±3.2），（12.9±2.6）min·m2/L[21]。史健等研究了海南長安公司生產(chǎn)的國產(chǎn)LBP在惡性腫瘤患者體內的藥動學特點。研究的結果表明，LBP的血漿清除率低，半衰期較長；同時，LBP的藥代動力學參數(shù)在國人中也優(yōu)于西方人群。將LBP按照50mg /m2體表面積給8例惡性腫瘤患者輸注后，采集不同時間靜脈血及其手術中切取惡性腫瘤組織，應用高效液相色譜方法，檢測8例惡性腫瘤患者血漿、惡性腫瘤組織中的藥物濃度。結果患者輸注LBP后0、0.2、0.5、1、2、4、6、8、12、24h，檢測外周血中 LBP 的平均藥物濃度分（2.63±0.31）×104、（1.68±0.20）×104、（1.12±0.16）×104、（6.43±1.45）×103、（4.45±1.57）×103、（2.19±0.26）×103、（1.53±0.25）×103、（0.79±0.18）×103、（0.47±0.11）×103、（0.02±0.01）×103Lg /L。8例患者腫瘤組織手術標本中，肺和乳腺癌腫瘤組織LBP的平均血藥濃度分別為（0.33±0.12）mg/L、（0.23±0.15）mg/L，明顯高于輸注 24h 后血漿中的LBP濃度（0.02±0.01）mg/L， （P＜0.01)。LBP在體內消除的半衰期為（162.0±15.0）min，而血漿清除率（8.73±1.51）L/h[22]。

3 LBP在乳腺及泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中的應用研究進展

由于LBP在臨床前期研究中顯示了與順鉑的抗癌活性相似，但腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和胃腸道反應較輕，且對部分順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤有效的特點，有著良好的應用前景，因此關于LBP在不同腫瘤中的臨床研究也陸續(xù)開展。其單用或聯(lián)合應用的臨床試驗結果亦有陸續(xù)報道。

3.1 LBP在晚期乳腺癌中的應用

在1998年，LBP單藥治療復發(fā)性或轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，LBP 50mg/m2，靜脈滴注，每3周為1個療程，平均治療2個療程的方案治療42例復發(fā)或轉移乳腺癌患者。結果，CR 1例，PR 18例，有效率45.2%。LBP的毒性反應主要為骨髓毒性，特別是血小板減少，Ⅲ～Ⅳ級占14.5%，為其劑量限制性毒性；其他常見的不良反應為胃腸道反應（Ⅰ～Ⅱ級）；其腎毒性和神經(jīng)毒性不明顯。顯示了對乳腺癌有較好的療效[23]。LBP聯(lián)合其他化療藥物治療晚期乳腺癌的研究亦有報道。國內張明輝等報道用吉西他濱聯(lián)合LBP治療蒽環(huán)類及紫杉類耐藥MBC患者32例，結果RR為43.7%，DCR為75.0%。同時發(fā)現(xiàn)轉移部位的有效率不同，以皮膚軟組織和骨最高，其次是肺、肝和腦[24]。郝吉慶等在比較了LBP聯(lián)合吉西他濱和順鉑聯(lián)合吉西他濱治療蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者療效和不良反應后發(fā)現(xiàn)，61例晚期乳腺癌患者隨機分為吉西他濱加LBP組（GL組）和吉西他濱加順鉑組（GP組）。至少治療2個周期后分別評價療效和不良反應發(fā)生情況。結果顯示GL組和GP組緩解率分別為43.33%和38.71%；GL、GP組中位腫瘤進展時間分別為6.29個月和5.59個月（P＞0.05）。GL組的中性粒細胞減少、血小板減少發(fā)生率較GP組多見，而GP組的惡心嘔吐發(fā)生率較GL組多見，兩組間有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。因此得出結論，GL和GP方案均為治療蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥晚期乳腺癌的有效方案，兩組緩解率及中位腫瘤進展時間相近。但GL組的血液學毒性發(fā)生率較GP組多見，而GP組的胃腸道反應較GL組多見。這兩種方案可能適合不同人群，值得臨床進一步研究[25]。張彥等研究觀察多西他賽聯(lián)合LBP方案對蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌患者的臨床療效及毒副作用。采用多西他賽聯(lián)合LBP方案治療晚期乳腺癌患者42例。多西他賽75mg/m2靜脈滴注第1天，LBP 30mg/m2靜脈滴注第1天。每21天重復，至少應用2個周期。結果在42例患者中，CR、PR分別為4、19例，總有效率為54.8%（23/42），1年生存率為64.3%（27/42），主要不良反應為骨髓抑制。因此認為多西他賽聯(lián)合LBP方案治療蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌療效好，不良反應輕，是治療蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌較好的方案[26]。徐兵河等報道了長春瑞濱（NVB）聯(lián)合LBP組成NL方案治療晚期乳腺癌的國內多中心Ⅱ期臨床研究。入組33例患者，采用 LBP 30mg/m2，d1;NVB 25mg/m2，d1、d8;21d為1個周期。獲CR 1例，PR13例，SD11例，RR為42.4%，疾病控制率（DCR）為75.8%，中位緩解期為4個月。進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，NL方案對于晚期乳腺癌不同部位的轉移化療效果不同。對乳腺癌具有淋巴結和軟組織轉移的療效最好，RR分別為60.0%和5.3%，而對肝轉移的療效相對較差，RR僅為11.1%。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的患者療效相近（40.0%vs 44.4%）。NL方案作為一線及二線以上的療效差異顯著，RR分別為58.9%和25.0%，提示既往治療對NL方案化療的效果有一定的影響。主要毒副反應為骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率為57.6%，Ⅲ度血小板減少9.1%。因此，本研究認為LBP聯(lián)合NVB對局部晚期及轉移性乳腺癌具有較好的療效，且毒副作用可以耐受，可以考慮作為晚期乳腺癌的二線治療或解救方案[27]。魏長宏等應用同樣的NL方案治療42例晚期乳腺癌，CR 4例，PR 18例，RR 52.4%[28]。馬文杰等應用NL方案治療32例晚期乳腺癌，患者均為紫杉類、蒽環(huán)類藥物及PDD治療失敗者，獲PR 12例，SD 8例，RR為37.5%[29]。這些研究進一步驗證了LBP可以與多種其他化療藥物聯(lián)合治療乳腺癌，有效且安全。

3.2 LBP在卵巢癌的應用研究

Gietema等報道其II期臨床試驗結果，22例卵巢癌患者給予LBP 30～50mg/m2，其中21例可評價療效，總有效率24%（4例CR，1例PR）。中位生存期8個月。原先治療超過6個月復發(fā)轉移的患者易有效，結果提示LBP對復發(fā)卵巢癌有效[20]。林淑君等[30]對22例晚期卵巢癌患者均為復發(fā)病例，化療方案選用LBP聯(lián)合紫杉醇，21d為1周期，連用2個周期后評價療效。全組22例均可評價療效及不良反應，總有效率54.5%（12/22），完全緩解2例，部分緩解10例。中位疾病進展時間8個月，主要不良反應為骨髓抑制及骨骼酸痛，消化道反應輕，未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害。LBP聯(lián)合紫杉醇治療復發(fā)性卵巢癌不良反應輕，近期療效較滿意。

3.3 LBP在睪丸生殖細胞腫瘤的應用

Harstrick等[31]對睪丸腫瘤細胞株以及活體移植的人體睪丸腫瘤對LBP與順鉑進行了比較，對于順鉑敏感的睪丸腫瘤，LBP與順鉑抑制細胞生長的IC50值類似。對于順鉑耐藥的亞細胞株，LBP顯示出在睪丸細胞株中無交叉耐藥性。對于順鉑耐受移植物，LBP顯示出抗癌活性強于順鉑。對在體內，LBP大部分為原形，直至被腎小球濾過清除。LBP在體內的分布與劑量、血肌酐清除率及血小板下降程度有關。LBP的Ⅰ期臨床試驗表明無論是連續(xù)72h靜脈滴注或一次靜脈大劑量靜脈推注或連續(xù)5天，每天靜滴，LBP的最大耐受劑量相似，劑量限制毒性相同（均為血小板減少）；所有的給藥方式中未出現(xiàn)明顯非血液學毒性，亦不需要水化以防止腎臟毒性，因為不同的給藥方式毒性相似，劑量強度亦相似，推薦一次靜脈推注給藥更為方便。在前期臨床試驗中，LBP對很多類型的腫瘤有效，并且LBP已用于睪丸生殖細胞腫瘤的化療[32]并取得了較好的療效。臨床試驗證實一般LBP的最大耐受劑量為60mg/m2，每3～4周，化療期間的毒副反應較小，國外已有使用LBP為主的聯(lián)合化療方案治療復發(fā)性睪丸腫瘤的報道[33]。

3.4 LBP在尿路上皮癌的應用

對于局部進展或轉移性的尿路上皮癌的一項II期臨床試驗應用LBP 50mg/m2，靜脈滴注，每3周重復直至腫瘤進展。藥物劑量根據(jù)患者情況可調整為60mg/m2（治療期間血小板最低值＞50 000細胞/mm3并且粒細胞最低值＞1000細胞/mm3）或40mg/m2（治療期間血小板＜100 000細胞/mm3或者粒細胞＜1500細胞/mm3）。18例患者總共完成了50個周期的LBP單藥化療（平均2個療程，0～6個療程）。在17例可有評價病灶患者中，2例（12%，95%CI：0～30%）獲得部分緩解，5例（29%，95%CI： 8～50%）病情穩(wěn)定，10例患者病情進展?；颊咦钪饕幕煻靖狈磻獮檠合到y(tǒng)的毒性反應，尤其是血小板減少，有89%的患者出現(xiàn)3度或4度血小板減少，最低點一般為化療后2周，化療后第3周血小板可恢復正常。61%的患者出現(xiàn)3度或4度中性粒細胞減少。其他非血液系統(tǒng)的毒性反應主要為耳毒性。此研究證實LBP單藥對于進展期或晚期尿路上皮癌有一定的療效，且單藥毒副反應患者可耐受[34]。Jung等[35]使用LBP替代移行細胞癌的經(jīng)典一線化療方案CMV（順鉑+甲氨蝶呤+長春花堿）中的順鉑，對5例移行細胞癌患者進行LMV（洛鉑+甲氨蝶呤+長春花堿）方案治療：LBP 50mg/m2，靜脈滴注，d2；甲氨蝶呤 30mg/m2，靜脈滴注，d1，8；長春花堿 4mg/m2（或 3mg/m2），靜脈滴注，d1，8；每3周重復。5例患者中其中有3例為膀胱移行細胞癌合并盆腔淋巴結轉移患者，1例為輸尿管移行細胞癌并肝轉移的患者，1例為膀胱移行細胞癌并腎上腺轉移患者。結果有1例膀胱移行細胞癌并盆腔淋巴結轉移患者獲得完全緩解，2例患者獲得部分緩解，1例病情穩(wěn)定，1例患者病情進展。化療中患者除了輕微嘔吐反應之外，主要毒副反應為白細胞、血小板減少，除了2例患者有輕度的肌酐清除率下降之外（71～84mL/min），5例患者無明顯的腎臟毒副反應。作者認為LMV方案用于轉移性移行細胞癌是可行的，患者可耐受，但需進行前瞻性隨機對照研究，進一步比較CMV方案與LMV方案的療效。

綜上所述，LBP作為第3代新的鉑類抗腫瘤藥物，抗瘤活性強，對機體多種腫瘤有較好的抗腫瘤作用，并與其他鉑類藥物無交叉耐藥性，毒副反應較低，已經(jīng)顯示出明顯的優(yōu)勢。然而，目前還缺乏大樣本的、隨機對照的多中心臨床研究，因此，迫切需要加強研究，進一步確證LBP的在女性乳腺及生殖系統(tǒng)腫瘤腫瘤治療領域的安全性和有效性。

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