邵亭亭 于麗娟 李迎辭 陳暮楠

盡管診斷和治療策略不斷更新，肺癌仍然是全球癌癥致死的首要原因，其中80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）[1]。NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是非常重要的生存預(yù)后因素，準(zhǔn)確的縱隔淋巴結(jié)分期能使患者最大程度地受益于手術(shù)，約21%-50%新增NSCLC病例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前，18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層顯像/計算機體層成像（18-fluoro-2-deoxy-glucose positron emission tomography/computed tomography,18F-FDG PET/CT）已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肺癌的診斷、分期、預(yù)后及治療效果評估[2,3]，雖然文獻[4-6]報道PET/CT診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為69%-80%，特異性為82%-94%，但是如何可以進一步地提高PET/CT肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確性，成為國內(nèi)外學(xué)者研究的重點。本研究回顧性分析我院術(shù)前行PET/CT檢查并經(jīng)手術(shù)病理證實72例NSCLC患者的資料，探討PET/CT診斷NSCLC患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集自2011年2月-2013年10月期間在我院術(shù)前接受18F-FDG PET/CT檢查的NSCLC患者72例，所有患者均在行PET/CT檢查后兩周時間內(nèi)行肺癌根治手術(shù)及系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃，且PET/CT檢查前所有患者均未行任何放療或化療等干預(yù)性治療。72例患者中，男性44例，女性28例。年齡39歲-78歲，平均（61±8.01）歲。肺癌病理類型：腺癌52例，鱗癌15例，腺鱗癌4例，肉瘤樣癌1例。

1.2 PET/CT掃描 采用美國通用電器醫(yī)療儀器公司生產(chǎn)的PET/CT顯像儀（discovery elite, GE）。顯像劑18F-FDG由回旋加速器和化學(xué)合成系統(tǒng)自動合成，放化純度＞95%。所有患者檢查前均需空腹6 h以上，測量身高及體重，檢查前將空腹血糖濃度控制在7 mmol/L以內(nèi)。經(jīng)肘靜脈注射18F-FDG，按5.55 MBq/kg-7.40 MBq/kg，注射顯像劑后囑患者安靜休息60 min后進行掃描?；颊呦刃?4排全身螺旋CT掃描（從顱頂?shù)诫p側(cè)股骨），管電壓140 KV，管電流150 mA，層厚3.75 mm，矩陣512×512，球管單圈旋轉(zhuǎn)時間0.8 s。隨后行PET掃描，每個床位采集2.5 min-3 min，一般采集6個-7個床位。圖像重建采用有序子集最大期望值法（ordered subsets expectation maximization,OSEM），利用CT投射掃描數(shù)據(jù)對PET圖像進行衰減校正。圖像融合通過工作站的軟件進行，同時獲得橫斷面、矢狀面和冠狀面的PET、CT及兩者融合圖像。

1.3 圖像分析 72例患者均于PET/CT檢查后的兩周內(nèi)行肺癌根治性手術(shù)及系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃，參照美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society, ATS）制訂的縱隔淋巴結(jié)分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)[7]，手術(shù)醫(yī)師將所切除的各組淋巴結(jié)編號、記錄后送病理檢查，然后由兩位有5年以上影像診斷經(jīng)驗的PET/CT醫(yī)師在不知道病理結(jié)果的情況下，分別對PET/CT圖像進行分析，有分歧時共同商討得出一致意見。同樣按照ATS縱隔淋巴結(jié)分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)記錄每一個淋巴結(jié)位置，分別測量各淋巴結(jié)的SUVmax、淋巴結(jié)短徑、CT值以及肺癌原發(fā)灶的SUVmax。應(yīng)用視覺分析法比較每個淋巴結(jié)與縱隔血池CT縱隔窗上的密度差異，同樣比較每個淋巴結(jié)與縱隔血池PET圖像上濃聚程度的差異。然后再測量縱隔血池CT密度與PET濃聚程度，測量方法為：在縱隔血池（即主動脈弓層面）上畫一個感興趣區(qū)（region of interest, ROI）[8]，測量此區(qū)域的CT值、平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（mean standardized uptake value, SUVmean）并記錄。常規(guī)PET/CT對縱隔內(nèi)淋巴結(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：CT圖像上淋巴結(jié)短徑≥1 cm，且PET圖像上淋巴結(jié)SUVmax≥2.5者為陽性。將常規(guī)PET/CT與視覺分析綜合在一起（即PET/CT綜合分析法）對縱隔內(nèi)淋巴結(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：淋巴結(jié)短徑≥1 cm、淋巴結(jié)SUVmax≥2.5、視覺分析淋巴結(jié)密度等于或低于縱隔血池密度、視覺分析淋巴結(jié)放射性濃聚程度高于縱隔血池者為陽性[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料組間比較使用χ2檢驗，計量資料采用獨立樣本t檢驗，ROC曲線用來評估變量的敏感性和特異性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 全部淋巴結(jié)檢查結(jié)果 72例NSCLC患者經(jīng)系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，共清掃出413枚淋巴結(jié)，淋巴結(jié)分布無明顯規(guī)律，54.7%（226/413）分布在4組和7組，其中7組129枚，4組97枚。每枚淋巴結(jié)均經(jīng)病理檢查，可見癌細胞者為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，否則為非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，413枚淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)為45枚（4組13枚，7組13枚，2組9枚，10組7組，5組2枚，3組1枚），非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)368枚（表1）。

應(yīng)用獨立樣本t檢驗對轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)短徑、SUVmax以及淋巴結(jié)所對應(yīng)的原發(fā)灶的SUVmax進行統(tǒng)計學(xué)分析，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組，兩組淋巴結(jié)平均短徑、平均SUVmax間具有統(tǒng)計學(xué)差異（t=-7.49,P＜0.001;t=-5.59,P＜0.001）；轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)所對應(yīng)的肺原發(fā)灶的平均SUVmax之間不存在統(tǒng)計學(xué)差異（t=-0.461,P=0.65）。

2.2 淋巴結(jié)與縱隔血池的密度比和攝取比 計算淋巴結(jié)與縱隔血池密度比值以及淋巴結(jié)與縱隔血池SUV攝取比值，應(yīng)用ROC曲線計算截斷點。密度比對淋巴結(jié)診斷的截斷點為0.9，曲線下面積為0.755（圖1），以0.9為診斷淋巴結(jié)良惡性的截斷點，密度比≤0.9記為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，計算得出以0.9作為截斷點對淋巴結(jié)良惡性診斷的敏感性為68.9%，特異性為79.9%；攝取比的截斷點為1.2，曲線下面積為0.780（圖2），以1.2為診斷淋巴結(jié)良惡性的截斷點，攝取比≥1.2記為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，計算得出以1.2作為截斷點對淋巴結(jié)良惡性診斷的敏感性為86.7%，特異性為60.6%。我們將密度比與攝取比相互結(jié)合，當(dāng)密度比≤0.9、攝取比≥1.2時診斷為惡性淋巴結(jié)，將兩者結(jié)合起來對縱隔淋巴結(jié)良惡性的診斷明顯高于單獨診斷，敏感性為82.2%，特異性為83.2%（表2）。

2.3 淋巴結(jié)各種PET/CT診斷方法的比較 將413枚淋巴結(jié)PET/CT診斷結(jié)果與病理結(jié)果進行對照，分別計算常規(guī)PET/CT法、PET/CT綜合分析法、PET/CT綜合分析法結(jié)合兩個比值（即同時滿足淋巴結(jié)短徑≥1 cm、淋巴結(jié)SUVmax≥2.5、視覺分析淋巴結(jié)密度等于或低于縱隔血池密度且測量密度比≤0.9、視覺分析淋巴結(jié)放射性濃聚程度高于縱隔血池且測量攝取比≥1.2者為陽性）對縱隔淋巴結(jié)診斷的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及診斷準(zhǔn)確率（表3）。PET/CT綜合分析法結(jié)合兩個比值對縱隔淋巴結(jié)診斷的準(zhǔn)確率較高，優(yōu)于常規(guī)PET/CT法及PET/CT綜合分析法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.4,P＜0.05）。

2.4 誤診淋巴結(jié)檢查結(jié)果 將兩個比值與PET/CT綜合分析法結(jié)合對縱隔淋巴結(jié)進行分析發(fā)現(xiàn)本研究413枚淋巴結(jié)中僅有6枚淋巴結(jié)（假陽性）被誤診為惡性淋巴結(jié)（圖3），這6枚假陽性淋巴結(jié)來源于4例肺癌患者，均合并肺炎、肺氣腫等肺部良性疾病，但無結(jié)核感染史。9例肺癌患者的14枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)被誤診為良性，這14枚假陰性淋巴結(jié)的體積均較?。?.63±0.14）cm，明顯低于本研究全部惡性淋巴結(jié)體積的平均水平（1.0±0.30）cm。

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，肺癌已經(jīng)成為全球第一癌癥殺手，目前臨床對肺癌的治療手段仍以手術(shù)為主，由于肺癌較容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此準(zhǔn)確的縱隔分期可以使患者避免不必要的開胸手術(shù)，減少手術(shù)造成的損傷，同時防止患者錯失有效手術(shù)機會[9]。因為存在較高特異性和陰性預(yù)測值，PET/CT已成為NSCLC患者分期的常規(guī)手段。

表1 轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)各參數(shù)列表Tab 1 Comparison of different parameters of metastatic and non-metastatic lymph nodes

表2 不同比值的診斷效能Tab 2 The diagnostic efficacy of different ratios

圖1 淋巴結(jié)與縱隔血池密度比的ROC曲線Fig 1 ROC curve for node/aorta density ratio, with AUC of 0.755.AUC:area under the cure; ROC: receiver operating characteristic curve.

圖2 淋巴結(jié)與縱隔血池攝取比的ROC曲線Fig 2 ROC curve for node/aorta SUV ratio, with AUC of 0.780

圖3 男性患者，60歲，右肺上葉鱗癌。PET示縱隔內(nèi)異常高代謝灶（A），CT示縱隔內(nèi)（4組）淋巴結(jié)短徑為1.1 cm（B），PET/CT示縱隔內(nèi)淋巴結(jié)SUVmax為4.7，原發(fā)灶SUVmax為9.2（C）。手術(shù)病理證實此枚淋巴結(jié)為良性淋巴結(jié)。Fig 3 A 60-year-old man with squamous cell carcinoma in right upper lobe.The PET (A) image showed the abnormal uptake in the mediastinum (arrow).Mediastinal-window view of transverse CT(B) scan showed lymph node with short axis of 1.1 cm in 4R group(arrow).PET/CT (C) showed increased 18F-FDG uptake of mediastinal lymph node (arrow) and primary tumor (arrowhead) (SUVmax=4.7 and 9.2, respectively).This lymph node was negative for metastasis on the pathological examination.PET-CT: positron emission tomography/computed tomography.

表3 不同PET/CT診斷方法的效能比較Tab 3 The diagnostic efficacy of different PET/CT diagnostic methods.

研究表明，18F-FDG PET/CT在檢測NSCLC患者縱隔分期和遠處轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于其他成像方式，然而僅憑借傳統(tǒng)視覺分析PET/CT不足以完全排除假陰性結(jié)果，并且由于炎癥等良性病變存在可以引起淋巴結(jié)FDG聚集而呈假陽性表現(xiàn)，常規(guī)PET/CT法可能會高估或者低估NSCLC患者的縱隔分期。我們研究發(fā)現(xiàn)將PET/CT測量法以及視覺分析法相互結(jié)合的PET/CT綜合分析法可明顯提高PET/CT對縱隔淋巴結(jié)診斷的準(zhǔn)確率，國內(nèi)外有研究[8,10]提出淋巴結(jié)密度比與攝取比對淋巴結(jié)良惡性診斷有意義。因此本研究同時引入這兩個新的參數(shù)，即淋巴結(jié)與縱隔血池密度比以及攝取比，應(yīng)用ROC曲線分析得出，當(dāng)密度比≤0.9、攝取比≥1.2時，PET/CT對縱隔淋巴結(jié)診斷的準(zhǔn)確率較高，將兩個比值與PET/CT綜合分析法結(jié)合計算PET/CT對縱隔淋巴結(jié)診斷的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確率分別為68.9%、98.4%、83.4%、96.2%、95.2%，其診斷準(zhǔn)確率明顯高于常規(guī)PET/CT法及PET/CT綜合分析法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

本研究共分析了413枚淋巴結(jié)，其中惡性淋巴結(jié)45枚，良性淋巴結(jié)368枚。將兩個比值與常規(guī)PET/CT法結(jié)合對縱隔淋巴結(jié)進行分析，僅有6枚良性淋巴結(jié)被誤診為惡性（來源于4例肺癌患者），14枚惡性淋巴結(jié)被誤診為良性（來源于9例肺癌患者）。相關(guān)文獻[11-13]報道，假陽性病例主要因為炎癥和肉芽腫性病變。本研究中4例假陽性病例皆合并肺炎、肺氣腫等肺部良性疾病，不存在結(jié)核感染史，分析6枚假陽性淋巴結(jié)可能與炎癥有關(guān)。奧斯等認為假陰性結(jié)果在原發(fā)灶SUVmax更低和淋巴結(jié)更小的病例中比較常見[14]，而本研究中良惡性兩組淋巴結(jié)原發(fā)灶SUVmax分別為（10.8±5.45）及（11.2±4.93），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組淋巴結(jié)短徑分別為（0.6±0.23）cm及（1.0±0.30）cm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），分析假陰性結(jié)果主要原因可能在于淋巴結(jié)短徑較小，假陰性淋巴結(jié)短徑均小于1.0 cm，最小者僅為0.4 cm。此外，部分容積效應(yīng)也會影響小淋巴結(jié)的放射性攝取[11]。

本研究的局限性在于72例患者的413枚淋巴結(jié)，僅有45枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，結(jié)果可能存在一定偏移。此外，未知的患者因素也可能影響結(jié)果，今后需依據(jù)較大的樣本量以方便進一步研究。

綜上所述，將淋巴結(jié)與縱隔血池的密度比及攝取比與PET/CT綜合分析法相互結(jié)合可以提高PET/CT對NSCLC患者縱隔分期的準(zhǔn)確率，優(yōu)于常規(guī)PET/CT法及PET/CT綜合分析法。