張 輝 解曉東 王志華 喬玉峰 李建偉

(山西振東制藥股份有限公司，省級(jí)技術(shù)中心，山西長(zhǎng)治 047100)

氫溴酸沃替西汀(Vortioxetine Hydrobromide，1)，化學(xué)名為1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪溴化氫鹽，由靈北(Lundbeck)和武田(Takeda)制藥公司研發(fā)，是5－HT(5－羥色胺)3、5－HT7、5－HT1D受體拮抗劑、5－HT1B受體部分激動(dòng)劑(Ki=33 nM)、5－HT1A受體激動(dòng)劑(Ki=15 nM)、5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(Ki=1.6 nM)，通過(guò)調(diào)節(jié)5－HT起到抗抑郁作用［1］，具有很好的臨床效果［2，3，4］。2013年9月30日，Brintellix(氫溴酸沃替西汀，Vortioxetine Hydrobromide)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，臨床用于治療成人重型抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)［5］。

按起始物料的不同，本文綜述了氫溴酸沃替西汀1的合成路線(圖1)，歸納如下。

1 以2，4－二甲基苯硫酚(2)為原料

1.1 與2－氯氟苯(3)反應(yīng)

2與3在堿性條件下加熱反應(yīng)得(2－氯苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(4)，4在室溫下被間氯過(guò)氧苯甲酸氧化生成1－(2，4－二甲基苯磺酰基)－2－氯苯(5)，5與無(wú)水哌嗪(6)發(fā)生親核取代反應(yīng)得到1－［2－(2，4－二甲基苯磺酰基)苯基］哌嗪(7)，7被二異丁基氫化鋁(DIBAL)還原成1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(8)，8和溴化氫成鹽得1［6］。由于此方法需經(jīng)過(guò)氧化、取代、還原等步驟，較為繁瑣，總收率為50%，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 與1，2－二氟苯(9)反應(yīng)

2與9在碳酸鉀的作用下，反應(yīng)生成(2－氟苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(10)，10被間氯過(guò)氧苯甲酸在0℃氧化得到1－(2，4－二甲基苯亞磺酰基)－2－氯苯(11)，11在100℃下與6發(fā)生取代反應(yīng)得到1－［2－(2，4－二甲基苯亞磺?；?苯基］哌嗪(12)，12被勞倫斯試劑或是鎂粉還原生成8，8成氫溴酸鹽得1［6］。此方法共5步，總收率為48%，同樣不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。另外，10亦可在碳酸銫做堿的條件下直接與6發(fā)生取代反應(yīng)，以幾乎定量收率得到化合物8［6］，此方法較為簡(jiǎn)單，但反應(yīng)需要進(jìn)行數(shù)周，歷時(shí)較長(zhǎng)。

1.3 與2－溴碘苯(13)反應(yīng)

2與13在三(二亞芐基丙酮)二鈀作催化劑，雙(2－二苯基膦)苯醚作配體，叔丁醇鉀作堿的條件下發(fā)生Buchwald－Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)生成(2－溴苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(14)，14與N－叔丁氧羰基哌嗪(15)發(fā)生進(jìn)一步的Buchwald－Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)得到N－叔丁氧羰基－1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(16)，16在酸性條件下脫保護(hù)基得 8，總收率為65%［7，8］。14亦可以直接與哌嗪發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到8，總收率為 74%［7］。

另外，2、13以及6的三組分“一鍋煮”反應(yīng)也得到了較好的研究。用二(二亞芐基丙酮)鈀作催化劑，(±)－2，2＇－雙 －(二苯膦基)－1，1＇－聯(lián)萘作配體，叔丁醇鈉作堿，甲苯作溶劑加熱回流下進(jìn)行Buchwald－Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)，可得到82%的1［9］。用碘化亞銅作催化劑，乙二醇作配體，磷酸鉀作堿，加熱回流可得到收率為85%的1［10］。用碘化亞銅作催化劑，L－脯氨酸作配體，則可得到97%的1［11］。“一鍋煮”反應(yīng)操作較為簡(jiǎn)單，收率較高，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.4 與1，2－二氯苯(17)反應(yīng)

17的二茂鐵絡(luò)合物與2以及6在DMF中進(jìn)行取代反應(yīng)，室溫條件下可得到收率為30%的終產(chǎn)品［12］，此法比起之前類(lèi)似的條件雖然有所改進(jìn)［13］，但是收率仍然很低，且操作復(fù)雜，還用到二茂鐵等危險(xiǎn)有毒試劑，不適合工業(yè)化。

1.5 與2－氟硝基苯(18)反應(yīng)

2與18在堿性條件下反應(yīng)，可以得到(2－硝基苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(19)，19用鐵粉和醋酸還原，可以得到(2－氨基苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(20)，而用鈀碳和氫氣還原，亦可以幾乎定量的收率得到20［14，15］。20 與雙(2 － 氯乙基)胺反應(yīng)關(guān)環(huán)后成鹽得1［14－19］。此路線的最高總收率為 53% 。

1.6 與N－Boc－2－氟－硝基苯(21)反應(yīng)

2與21在有機(jī)堿性作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到［2－(N－Boc－氨基苯)］(2，4－二甲基苯基)硫醚(22)，22用三氟乙酸脫保護(hù)基得(2－氨基苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(20)，20與雙(2－溴乙基)胺反應(yīng)后成鹽可得終產(chǎn)品1［20］。此路線的總收率為69%。

2 以2，4－二甲基碘苯(23)為原料

23、24及6在二(二亞芐基丙酮)鈀作催化劑，(±)－2，2＇－雙 －(二苯膦基)－1，1＇－聯(lián)萘作配體，叔丁醇鈉作堿，甲苯作溶劑的條件下“一鍋煮”可以得到80%的成品，而若用更為便宜的醋酸鈀作催化劑，可以得到更好的收率(84%)［9］，此方法操作簡(jiǎn)便，收率較為理想，可考慮應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

3 總結(jié)

綜上所述，路線1.3及路線2中的“一鍋煮”反應(yīng)可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，這兩條路線均具有操作容易，收率高的特點(diǎn)，但這兩條路線中均用到了重金屬催化劑，所以在后續(xù)的工藝優(yōu)化中要嚴(yán)格注意重金屬的去除和含量控制，以得到符合《ICH指導(dǎo)原則》及《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。

(文獻(xiàn)檢索至CA網(wǎng)絡(luò)版2014年7月。)

圖1 1的合成路線圖解

［1］Gibb A，Deeks ED.Vortioxetine:first global approval［J］.Drugs，2014，74(1):135 － 145.

［2］Bidzan L，Mahableshwarkar AR，Jacobsen P，Yan MJ，Sheehan DV.Vortioxetine(Lu AA21004)in generalized anxiety disorder:Results of an 8 － week，multinational，randomized，double － blind，placebo － controlled clinical trial［J］.European Neuropsychopharmacology，2012，22(12):847 －857.

［3］Baldwin DS，Hansen T，F(xiàn)lorea I.Vortioxetine(Lu AA21004)in the long－term open－label treatment of major depressive disorder ［J］.Current Medical Reseach ＆ Opinion，2012，28(10):1717 －1724.

［4］Mahableshwarkar AR，Jacobsen PL，Chen Y，Simon JS.A randomised，double － blind，placebo － controlled，duloxetine－referenced study of the efficacy and tolerability of vortioxetine in the acute treatment of adults with generalised anxiety disorder［J］.The International Journal of clinical practice，2014，68(1):49 －59.

［5］Du Jardin KG，Jensen JB，Sanchez C，et al.Vortioxetine dosedependently reverses 5－HT depletion－induced deficits in spatial working and object recognition memory:a potential role for 5－HT1Areceptor agonism and 5 － HT3receptor antagonism ［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2014，24(1):160 －171.

［6］Zupancic B.New process for the synthesis of 1－［2－(2，4 － Dimethylphenyl－ sulfanyl)phenyl］piperazine:WO，2014191548［P］.2014 －04 －12.

［7］Bang－ Andersen B，F(xiàn)aldt A，M?rk A，Lopez de diego H，et al.1 －［2 － (2，4 － dimethylphenylsulfanyl)－phenyl］piperazine as a compound with combined serotomin reuptake，5－HT3 and 5－HT1A activity for the treatment of cognitive impairment:WO，2007144005［P］.2007 －12 －21.

［8］Bang － Andersen B，Ruhland T，J?rgensen M，et al.Discovery of 1－［2－(2，4－Dimethylphenylsulfanyl)phenyl］piperazine(Lu AA21004):A Novel Multimodal Compound for the Treatment of Major Depressive Disorder［J］.Journal of Medicinal Chemistry，2011，54(9):3206－3221.

［9］Christensen KL.The process for the manufacture of1 －［2 － (2，4 － Dimethylphenyl－ sulfanyl)phenyl］piperazine:WO，2013102573［P］.2013 －07 －11.

［10］任世言，孫釗，張春華.沃替西汀的合成［J］.藥學(xué)研究，2014，33(4):241 －243.

［11］段希福.一種沃替西汀的制備方法:CN，104098530［P］.2014 －10 －15.

［12］Ruhland T，Christensen KL.Vortioxetine manufacturing process:WO，2014128207［P］.2014 －08 －28.

［13］Andersen K，Bang － Andersen B，Moltzen EK，et al.Phenylpiperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors:US，7144884［P］.2006 －12 －05.

［14］Zupancic B.New process for the synthesis of 1 －［2－ (2，4 － Dimethylphenyl－ sulfanyl)phenyl］piperazine:WO，2014161976［P］.2014 －09 －10.

［15］王芳，徐浩，吳雪松，岑均達(dá).氫溴酸沃替西汀的合成［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014，45(4):301 －303.

［16］朱啟華，董廣平，徐云根.一種抗抑郁藥沃替西汀的制備方法:CN，103936694［P］.2014－07－23.

［17］蘇忠海，崔陽(yáng)文，楊超.沃替西汀的合成方法:CN，104230852［P］.2014 －12 －24.

［18］許學(xué)農(nóng).沃替西汀的制備方法:CN，103788019［P］.2014 －05 －14.

［19］許學(xué)農(nóng).沃替西汀的制備方法:CN，103788020［P］.2014 －05 －14.

［20］徐奎，劉麗.一種適合氫溴酸沃替西汀工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法:CN，104130212［P］.2014－11－05.