侯開娟

【摘要】目的：比較硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松（PCD）與VAD傳統(tǒng)化療方案治療Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的療效及不良反應(yīng)。方法：20例MM患者，臨床分期均屬于Ⅲ期。10例患者選擇硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松治療4個(gè)療程，10例患者選擇VAD方案治療4個(gè)療程。采用EBMT標(biāo)準(zhǔn)判定療效，并按WHO標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng)。結(jié)果：（1）PCD組：CR40.00%（4/10），PR 30.00%（3/10），MR 30.00%（3/10），總有效率為100%，（2）VAD化療方案組：PR 33.00%（3/10），MR 20.00%（2/10），PD20.00%（2/10），SD30.00%（3/10），總有效率為50%檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組方案對于Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤患者的總療效差異有顯著性（P<0.05）。與VAD化療方案相比，PCD方案副作用輕微，包括胃腸道反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎、全身乏力等，無嚴(yán)重血液學(xué)毒性及心臟毒性，安全性較好。結(jié)論：硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松（PCD）是治療Ⅲ期MM患者的有效化療方案。該方案不良反應(yīng)輕微，療效顯著。

【關(guān)鍵詞】Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；環(huán)磷酰胺；地塞米松

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，由于克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（也可不分泌），引起骨痛、貧血、腎功能不全、感染及高鈣血癥等。由于臨床癥狀不典型漏診誤診率高，診斷時(shí)往往分期較晚，該病主要治療手段是化療，自2003年5月一種新型的靶向治療藥物硼替佐米（bortezomib）在美國被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)、難治性MM的治療，取得了令人鼓舞的效果。在我國，由于硼替佐米價(jià)格昂貴且未進(jìn)入醫(yī)保，限制了相當(dāng)一部分患者的應(yīng)用，結(jié)合硼替佐米的藥物規(guī)格我們設(shè)計(jì)了硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松的PCD方案，與VAD方案治療MM的療效及安全性比較，為Ⅲ期MM提供了更為經(jīng)濟(jì)有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料

選取我院血液科2013年2月至2014年12月收治MM患者20例，男8例，女12例。年齡56～76歲，平均67.5歲。均經(jīng)臨床、骨髓細(xì)胞學(xué)、血沉、X線攝片或CT、免疫固定電泳和免疫球蛋白、輕鏈測定等檢查確診為多發(fā)性骨髓瘤。其中IgG型8例，IgA型5例，IgD型3例，輕鏈型4例。臨床分期采用國際分期系統(tǒng)（international staging system，ISS）均為Ⅲ期。10例患者選擇PCD方案治療，10例患者選擇VAD方案治療。

1.2 治療方案

1.2.1 PCD方案

硼替佐米1.6 mg/m2靜脈注射第1，8天，環(huán)磷酰胺300mg/m2靜脈滴注第1，15天，地塞米松30～40 mg靜脈滴注第1～4天、第8～11天。4周為一療程，共4個(gè)療程。1.2.2VAD方案

長春新堿（VcR）0.4mg靜脈滴注第1～4天；表阿霉素（EPI）10 mg靜脈滴注第1～4天；地塞米松（D）40 mg，靜脈滴注，第1～4天，口服第9～12、17～20天；4周為1療程，共4個(gè)療程。

1.3 療效判定

每例患者用藥前后檢測血常規(guī)、血沉、肝腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白定量、尿輕鏈定量和B2微球蛋白（B2-MG）測定，2個(gè)療程后行骨髓穿刺涂片檢查。療效評定標(biāo)準(zhǔn)是1998年由歐洲血液和骨髓移植小組（European Group for Blood and BoneMarrowTransplantation）擬定的MIVI療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、微小反應(yīng)（MR）、無改變（NC）、平臺(tái)期（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。完全緩解、部分緩解、微小反應(yīng)之和即總有效率。同時(shí)，按世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算PCD組和VAD組的治療有效率，使用t檢驗(yàn)和X²檢驗(yàn)對兩組方案的療效進(jìn)行比較，P<0.05，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

（1）接受PCD方案治療后，CR40.00%（4/10），PR30.00%（3/10），MR30.00%（3/10），總有效率為100%，病情均獲得不同程度的緩解，骨骼疼痛及貧血癥狀、代謝指標(biāo)等均得以改善。治療前與總療程結(jié)束后相關(guān)指標(biāo)的變化詳見表1。VAD化療方案組PR 33.00%（3/10），MR 20.00%（2/10），PD20，00%（2/10），SD30.00%（3/10），總有效率為50%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組總有效率之間差異有顯著性（X²-6.667，P-0.033）。

（2）由表1可以看出，PCD組療效明顯優(yōu)于VAD組，B2-MG下降值及M蛋白下降值兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而血紅蛋白上升值及骨髓瘤細(xì)胞下降值雖PCD組優(yōu)于VAD組，但由于例數(shù)較少，差異無顯著性（P>0.05）。

（3）PCD組不良反應(yīng)輕，無明顯胃腸道反應(yīng)以及心肌、肝臟損傷等毒性反應(yīng)，2個(gè)療程后指端麻木發(fā)生率高，但程度較輕，1例發(fā)生肺內(nèi)感染，骨髓抑制不明顯，僅1例輕度白細(xì)胞及血小板下降。患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均明顯減輕或消失。與VAD組相比，PCD組血液及非血液毒性較輕，而VAD組血液毒性及神經(jīng)毒性都較大。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況詳見表2。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤自然病程具有高度異質(zhì)性，中位生存期3-4年，主要治療手段是化療，但Ⅲ期患者腫瘤負(fù)荷量大，平均生存期約29個(gè)月，傳統(tǒng)的VAD方案有一定的療效，但心臟毒性及末梢神經(jīng)損傷大，且地塞米松劑量大，具有誘發(fā)或加重感染的副作用，嚴(yán)重的感染往往導(dǎo)致治療中斷甚至使患者死于感染。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，為新型靶向多發(fā)性骨髓瘤的治療藥物，通過抑制泛素一蛋白酶體途徑上的一些目標(biāo)蛋白的降解而發(fā)揮作用。同時(shí)上調(diào)促凋亡bax，增加細(xì)胞色素c依賴性凋亡。該藥物同時(shí)能抑制血管生成和下調(diào)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，同時(shí)降解核因子JB（Nuclear factorJB，NFJB）的P50亞單位IJb和P105前體，抑制NFJB活化從而抑制IL-6的轉(zhuǎn)錄與分泌。該藥2003年已獲FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤。2005年硼替佐米于中國上市，大大改善了我國MM患者的療效。本研究將硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松用于病情較重的Ⅲ期患者。使7例患者均獲得了不同程度的緩解，有效率達(dá)到100%，療后患者骨髓瘤細(xì)胞、M蛋白和β2-MG較治療明顯下降，而且在治療的最初下降的最為明顯，隨著療程的增加骨髓瘤細(xì)胞、M蛋白和β2-MG呈進(jìn)行性的下降趨勢。與傳統(tǒng)的VAD方案相比療效大大改觀。同時(shí)對兩個(gè)不同方案發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察，體會(huì)如下PCD方案最常見的不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肢端麻木，感覺異常，無運(yùn)動(dòng)障礙。隨著療程的增加周圍神經(jīng)病變程度加重，應(yīng)用維生素B1及B12治療有效；白細(xì)胞及血小板減少也不少見，為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，多在10天左右恢復(fù)，無需調(diào)整藥物劑量。本臨床資料證實(shí)，與VAD方案相比，PCD方案是一種新的安全、有效的治療手段。副作用輕微，患者易耐受，尤其是心臟毒性及嚴(yán)重的血液學(xué)毒性均未觀察到，提示該方案在MM患者尤其是高齡、有嚴(yán)重心肌損害和腎功能不全的患者中應(yīng)用的安全性。硼替佐米的出現(xiàn)為多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了新的方向，但由于其價(jià)格昂貴，還不能廣泛應(yīng)用于基層患者。本方案聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松，提高了單位體表面積的硼替佐米的用量，但每療程硼替佐米藥物用量減少，明顯降低的患者的經(jīng)濟(jì)支出，且療效顯著，但病例數(shù)少，仍需繼續(xù)積累經(jīng)驗(yàn)，使將來的系統(tǒng)評估能真正有證可循，以更好地證明硼替佐米為主的聯(lián)合化療的療效。在盡可能降低患者經(jīng)濟(jì)支出的同時(shí)，提高患者的生存質(zhì)量，更好地改善患者的預(yù)后，為患者帶來更多的生存希望。