馬玉波，徐 楓，周雯婷

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海，200011)

131Ⅰ治療Graves'病(GD)應(yīng)用中，通常甲狀腺質(zhì)量(單位g)越大，所需131Ⅰ劑量(即活度，單位MBq或 mCi)也就越大，活度與質(zhì)量比值(MBq/g或mCi/g)高低對療效的影響很關(guān)鍵。但目前它沒有固定標(biāo)準(zhǔn)，需要根據(jù)臨床經(jīng)驗和患者情況確定，并且顧慮到永久性甲狀腺功能減退(簡稱晚發(fā)甲減)概率［1－3］，許多醫(yī)師選擇劑量十分謹(jǐn)慎保守，但可能影響療效。作者回顧了442例131Ⅰ治療GD病例，并以MBq/g=3.7(或mCi/g=0.10)為界值，按高低兩個“活度/質(zhì)量”比值組統(tǒng)計分析了相關(guān)因素和臨床療效的差異，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

門診131Ⅰ治療GD患者4 4 2例，其中男1 28(29.0%)例，女314(71%)例。診斷標(biāo)準(zhǔn)按文獻(xiàn)［1］明確，對可疑合并甲狀腺結(jié)節(jié)或高功能腺瘤性甲亢患者，通過甲狀腺核素顯像排除。

劑量確定:按文獻(xiàn)［1］標(biāo)準(zhǔn):131Ⅰ活度=(每克甲狀腺所需活度×甲狀腺質(zhì)量)/24 h攝131Ⅰ率。公式中“每克甲狀腺所需活度”(劑量率)以及最終治療劑量，根據(jù)個體情況(如年齡、病程、病情和頑固程度、ATD治療和停藥時間、甲狀腺質(zhì)地等)和醫(yī)師個人的臨床經(jīng)驗選擇確定。甲狀腺質(zhì)量通過B超測定體積確定:甲狀腺容積=(長×寬×厚)×0.479(cm3)［4］。其中長寬厚分別為兩葉甲狀腺的最大縱向長徑、左右橫徑和前后經(jīng)，計算兩葉體積之和為甲狀腺容積，然后再乘以軟組織密度(等同水密度1 g/cm3)即為甲狀腺質(zhì)量(g)。

治療劑量一次性口服，首次治療未愈或復(fù)發(fā)者，相隔3個月以上同法重復(fù)治療，直至治愈。治療結(jié)束后2～3個月隨訪療效和復(fù)查1次，持續(xù)1年以上。

將患者按首次治療的劑量率大小，分為低“活度/質(zhì)量”比值(MBq/g＜3.7 或 mCi/g＜0.1)和高“活度/質(zhì)量”比值(MBq/g≥3.7或mCi/g≥0.1)兩組，統(tǒng)計兩組相關(guān)因素和療效差異，分析其臨床意義。

2 結(jié)果

兩組相關(guān)因素和療效見表1。兩組各有196(44.3%)例和246(55.7%)例。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素和療效是:治療前24 h攝131Ⅰ率、甲狀腺激素水平、甲狀腺質(zhì)量和質(zhì)地、首次治療活度和MBq/g比值、首次治愈率、無效和復(fù)發(fā)率、治療次數(shù)等。兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義的因素和療效是:年齡、ATD治療和停藥時間、甲狀腺自身抗體水平、晚發(fā)甲減率等。其中甲狀腺激素和自身抗體指標(biāo)的正常參考值分別為:游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)2.5～3.9 ng/L;游離甲狀腺素(FT4)5.8～16.4 ng/L;甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)0～115 IU/L;甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)0～9 IU/L;促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)0～1.8 U/L。

表1 兩組相關(guān)因素和療效統(tǒng)計［n(%)，±s］

表1 兩組相關(guān)因素和療效統(tǒng)計［n(%)，±s］

#質(zhì)地軟、中等、硬分別設(shè)定分值參數(shù)為1、2、3進(jìn)行統(tǒng)計，分值越高越硬，反之越軟;＆指治療后1～2周內(nèi)甲狀腺激素水平開始下降，病情得到控制，癥狀開始緩解，心率開始下降，甲狀腺開始變軟縮小。

相關(guān)因素和療效 低MBq/g組 高M(jìn)Bq/g組 χ2/t P例數(shù)/% 196(44.3)246(55.7)－ －年齡/歲 39.8±13.2 43.1±13.2 －2.6231 ＜ 0.01 ATD治療時間/月 33.2±31.5 38.0±37.0 －0.9595 ＞0.20 ATD 停藥時間/d 26.7±23.6 22.2±21.7 1.2100 ＞0.20 24h 攝131Ⅰ率/% 74.8±10.4 70.0±13.2 2.9871 ＜0.01治療前 FT3水平 20.0±10.4 15.5±8.5 4.8886 ＜0.01治療前 FT4水平 46.4±23.1 39.6±19.8 3.5819 ＜0.01治療前 TGAb水平 438.1±416.6 475.5±440.6 －0.6326 ＞0.50治療前 TPOAb水平 386.3±379.6 431.2±402.3 1.1084 ＞0.05治療前 TRAb水平 21.1±18.4 21.7±20.7 －0.2643 ＞0.50甲狀腺質(zhì)量/g 78.2±31.4 72.1±26.2 2.2161 ＜0.05甲狀腺質(zhì)地# 1.7±0.5 1.9±0.6 －3.7390 ＜0.01首次131Ⅰ活度/MBq 225.7±77.7 321.9±159.1 －7.7854 ＜0.01首次活度/質(zhì)量比/(MBq/g)3.0±0.4 4.4±1.2 －16.0679 ＜0.01病情早期控制例數(shù)/%＆ 32(16.3)106(43.1)35.1498 ＜0.01首次治療痊愈例數(shù)/% 146(74.5)209(85.0)6.9157 ＜0.01首次無效和復(fù)發(fā)例數(shù)/% 25(12.8)16(6.5)4.3496 ＜0.05最終治療次數(shù) 1.4±0.8 1.2±0.5 2.8726 ＜0.01 131Ⅰ累計總活度/MBq 329.3±296 381.1±251.6 －1.9423 ＞0.05晚發(fā)甲減例數(shù)/% 104(53.1)120(48.8)0.6376 ＞0.05晚發(fā)甲減出現(xiàn)時間/月 8.2±7.8 6.8±6.0 1.7209 ＞0.05

3 討論

131Ⅰ治療 GD 比 ATD 更為有效［5－6］，但131Ⅰ劑量(活度)確定較關(guān)鍵，特別是總劑量。劑量確定方法傳統(tǒng)上主要依據(jù)方法中的劑量公式，其次再依據(jù)醫(yī)師個人經(jīng)驗適當(dāng)調(diào)整。

影響131Ⅰ治療效果的獨立預(yù)測因子只有一個，即131Ⅰ總劑量，只要131Ⅰ足量，無論是否有其他影響因素，患者都能治愈，只是永久性甲減發(fā)生率可能更高，對此業(yè)內(nèi)共知。實際工作中之所以不用足量，而依賴傳統(tǒng)公式計算劑量，目的無非是在提高治愈率和努力減少永久性甲減發(fā)生率之間，尋求或照顧一個在臨床上兩者都可接受的水平或平衡。

劑量公式中有3個因素:①24 h攝131Ⅰ率，每位患者可具體測定，容易定量;② 甲狀腺質(zhì)量，通常有三種方法獲得:一是觸診估算法，最簡單實用，但依賴個人掌握，經(jīng)驗豐富的醫(yī)師較常用;二是單光子發(fā)射計算機斷層顯像(SPECT)法，較準(zhǔn)確，但需要核醫(yī)學(xué)科配備該大型設(shè)備(基層醫(yī)院難度大)，且耗時長，費用高，實用性略欠缺;三是超聲測定法，同樣比較準(zhǔn)確［4］，相對廉價和簡便，業(yè)內(nèi)較常用，所以本次采用該方法;③每克甲狀腺所需活度，是可變量，只有一個相對參考范圍2.59～4.44 MBq/g(0.07～0.12 mCi/g)［1］，具體掌握需要根據(jù)患者個體情況和醫(yī)師經(jīng)驗選取，是影響最后給予劑量的最大波動因素，所以劑量率和“活度/質(zhì)量”比值會有高低之分，療效也可能因此而不同。有文獻(xiàn)［7］報道認(rèn)為小劑量率(1.85 ～2.96MBq/g或0.05 ～0.08 mCi/g)效果更好;但也有報道［8］用小劑量率(1.85 ～3.70 MBq/g或0.05 ～0.10 mCi/g)治療，會有1/3患者需要重復(fù)2～3次以上治療才能痊愈，明顯增加了治療周期、總劑量、總成本和患者負(fù)擔(dān)。而本次統(tǒng)計結(jié)果顯示高“活度/質(zhì)量”比值組療效明顯更好:①治療早期病情得到有效控制例數(shù)更多，增加了治療的安全性和患者的信心;②首次治療后無效和復(fù)發(fā)例數(shù)更少，可減少后續(xù)治療難度并顯示良好預(yù)后;③ 首次或一次性治愈率更高，重復(fù)治療例數(shù)更少，可減少治療周期和總費用;④雖然首次劑量和首次“活度/質(zhì)量”比值相對較高，但累計總劑量和晚發(fā)甲減比例并沒有顯著增高，因此這方面的顧慮初步消除。

兩組晚發(fā)甲減沒有明顯差異的主要原因可能是:永久性甲減并非131Ⅰ治療的直接結(jié)果［9］，與131Ⅰ劑量無關(guān)［10］，而是自身免疫的持續(xù)破壞結(jié)果［11］。表1中與自身免疫直接相關(guān)的因素中，兩組的三種自身抗體［12］差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但都顯著高于正常。

因此劑量率或總劑量過于保守不利于GD及早控制和痊愈［13］，這也是部分國家首選［14］充足劑量治療的原因之一。當(dāng)然，劑量率或總劑量并非可以隨意無限提高，也應(yīng)有依據(jù)。例如高“MBq/g”比值組的結(jié)果顯示:① 平均年齡相對偏大，預(yù)示治療敏感性較低;②平均甲狀腺質(zhì)量偏小，但質(zhì)地偏硬，提示131Ⅰ治療耐受性更強;③攝131Ⅰ率和甲狀腺激素水平(FT3、FT4)偏低，雖然病情程度可能不夠嚴(yán)重，但往往預(yù)示病情頑固性更高，特別是病史長、ATD服用時間長的患者。這些相關(guān)因素［15］都成為該組的首次劑量、“MBq/g”比值更高的原因，提示此類患者需要給予充分的個性化考慮以提高療效。根據(jù)結(jié)果“MBq/g”比值范圍具體建議是(4.4±1.2)MBq/g或(0.12±0.03)mCi/g，可大致簡化為下限值MBq/g=3.7(mCi/g=0.1)和上限值MBq/g=5.6(mCi/g=0.15)。

本結(jié)果還顯示，晚發(fā)甲減多數(shù)出現(xiàn)在結(jié)束治療后1年以內(nèi)，提示此段時間不能忽視隨訪復(fù)查，以便及時明確甲減并甲狀腺素制劑替代治療。

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