鄧雯，謝果，，楊澤銳，，成金樂*

(1.國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥破壁飲片技術(shù)與應(yīng)用重點(diǎn)研究室，廣東 中山 528437；2.廣東省破壁粉粒工程技術(shù)研究開發(fā)中心，廣東 中山 528437；3.電子科技大學(xué) 中山學(xué)院，廣東 中山 528402；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 中藥資源科學(xué)與工程研究中心 嶺南中藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510006)

·綜述·

中藥破壁飲片安全性研究進(jìn)展及思考△

鄧雯1，2，謝果1，2，3，楊澤銳1，2，4，成金樂1，2*

(1.國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥破壁飲片技術(shù)與應(yīng)用重點(diǎn)研究室，廣東 中山528437；2.廣東省破壁粉粒工程技術(shù)研究開發(fā)中心，廣東 中山528437；3.電子科技大學(xué) 中山學(xué)院，廣東 中山528402；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 中藥資源科學(xué)與工程研究中心 嶺南中藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州510006)

本文初步總結(jié)了影響中藥破壁飲片安全性的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，并對(duì)中藥破壁飲片安全性研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述，就其存在的問(wèn)題進(jìn)行了思考及探討，并提出破壁飲片安全性研究需要重點(diǎn)深入探索重復(fù)給藥毒性、對(duì)胃腸道組織影響、不同劑量對(duì)腸道菌群影響的變化規(guī)律、安全性評(píng)價(jià)方法研究等關(guān)鍵要點(diǎn)，以期進(jìn)一步推動(dòng)破壁飲片安全性研究的深入開展。

中藥破壁飲片﹔安全性﹔進(jìn)展﹔思考

中藥破壁飲片是廣東省中藥破壁粉粒工程技術(shù)研究開發(fā)中心(依托中山市中智藥業(yè)集團(tuán)有限公司)開發(fā)出的新型中藥飲片。中藥破壁飲片因其均勻性高、藥材利用率高、全成分利用及應(yīng)用便捷等性能特點(diǎn)逐漸成為了中藥飲片領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[1]，研究方向主要包括中藥破壁飲片的安全性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效學(xué)以及臨床研究等方面。其中，安全性研究逐漸成為中藥破壁飲片研究的重點(diǎn)方向。本文初步分析了中藥破壁飲片的特點(diǎn)及影響中藥破壁飲片安全性的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)已開展的各種安全性研究進(jìn)行總結(jié)，為臨床安全合理使用破壁飲片提供參考與依據(jù)。此外，由于業(yè)內(nèi)專家對(duì)中藥破壁飲片安全性研究方法和內(nèi)容存在不同的意見，因此本文重點(diǎn)分析了以往研究中存在的問(wèn)題，并提出了破壁飲片安全性研究需要重點(diǎn)深入探索的關(guān)鍵要點(diǎn)，以期引起業(yè)內(nèi)專家的關(guān)注與指導(dǎo)，進(jìn)一步推動(dòng)破壁飲片安全性研究的深入開展。

1 中藥破壁飲片的定義及特點(diǎn)

中藥破壁飲片[2](以下簡(jiǎn)稱破壁飲片)是通過(guò)現(xiàn)代粉碎技術(shù)將傳統(tǒng)中藥飲片加工至D90<45 μm(300目以上)的粉體，再經(jīng)過(guò)不添加成型技術(shù)制成的30～100目的均勻干燥顆粒狀飲片。產(chǎn)品主要特性包括：①均勻性高，傳統(tǒng)中藥飲片多為植物藥，植物不同的部位組織中物質(zhì)組分種類和比例存在較大差異，導(dǎo)致其均勻性差。經(jīng)過(guò)破壁粉碎處理，同一批藥材的不同組織、部位高度混合勻化，實(shí)現(xiàn)了批內(nèi)產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)均一可控，解決了傳統(tǒng)中藥飲片品質(zhì)不均的問(wèn)題。②藥材利用率高，傳統(tǒng)飲片經(jīng)過(guò)破壁處理，有效成分充分而快速溶出，藥材利用率大幅度提高。此外，破壁飲片可混懸全成分服用，傳統(tǒng)飲片由于煎煮過(guò)濾隨藥渣損失掉的成分，以及不能溶解于水中的脂溶性成分都可以被充分利用，進(jìn)入體內(nèi)的有效成分種類和含量均能增加，也使得其生物利用度有所提高。③服用方式多樣化，破壁飲片既可攪拌后服用混懸液或者直接沖泡服用，也可煎煮服用，既適應(yīng)現(xiàn)代快節(jié)奏的要求，也可滿足傳統(tǒng)應(yīng)用方式的要求。④中藥飲片全成分保留，破壁飲片僅改變了傳統(tǒng)飲片的外觀形態(tài)，中藥飲片的全成分完全保留，未改變?cè)瓊鹘y(tǒng)飲片的性味歸經(jīng)和功能主治，是中藥飲片粉末應(yīng)用的延伸，保留了中藥飲片的傳統(tǒng)屬性。⑤單方與靈活組方兼顧，破壁飲片保持單味入藥的使用形式，既可單味應(yīng)用，也可組方應(yīng)用，保持了中醫(yī)藥辨證施治、臨證加減的用藥特性。破壁飲片及其技術(shù)既是傳統(tǒng)中藥粉末應(yīng)用的創(chuàng)新發(fā)展，也完全符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，遵循中醫(yī)藥自身規(guī)律，保留了中醫(yī)藥特色。

2 影響破壁飲片安全性的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素分析

破壁飲片具有鮮明的技術(shù)特點(diǎn)和應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，是傳統(tǒng)飲片的有益補(bǔ)充形式。但是破壁飲片作為一種新型飲片，存在一些影響其安全性的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.1外源性有害物質(zhì)的污染

影響破壁飲片安全性的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素之一是外源性有害物質(zhì)的污染，主要包括農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、二氧化硫、微生物等。這些有害物質(zhì)主要來(lái)源于中藥材產(chǎn)地環(huán)境、種植過(guò)程、采收加工、儲(chǔ)藏運(yùn)輸以及飲片加工炮制、破壁飲片生產(chǎn)等整個(gè)產(chǎn)業(yè)加工鏈中的各個(gè)環(huán)節(jié)。目前，國(guó)際上對(duì)中藥安全性指標(biāo)尤其是農(nóng)殘、重金屬的限度控制十分嚴(yán)格，許多國(guó)家對(duì)進(jìn)口中藥材及其中成藥中的重金屬和農(nóng)藥殘留的含量均有明確規(guī)定[3]。國(guó)內(nèi)方面，《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)重點(diǎn)或大宗中藥飲片品種如西洋參等安全性指標(biāo)進(jìn)行了限度控制[4]，國(guó)家商務(wù)部頒布了《藥用植物及制劑外經(jīng)貿(mào)綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》以控制相關(guān)安全性指標(biāo)[5]。

中藥沖泡服用或者粉末全成分服用的臨床應(yīng)用方式，增加了外源性有害物質(zhì)進(jìn)入人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。首先，針對(duì)沖泡服用的方式，由于省略了煎煮過(guò)程，使微生物進(jìn)入人體的幾率明顯提高。其次，全粉末服用的方式使藥物中的各種成分包括外源性有害物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)的機(jī)會(huì)大增，產(chǎn)生安全性問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)提高。因此，有必要建立嚴(yán)格的破壁飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)此類物質(zhì)的含量限度進(jìn)行控制，確保臨床用藥安全。

2.2內(nèi)源性毒性物質(zhì)的釋放

影響破壁飲片安全性的第二個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素是中藥本身包含的內(nèi)源性毒性物質(zhì)的釋放，主要包括兩類：一是毒性中藥與近年來(lái)發(fā)現(xiàn)有毒性成分或引起不良反應(yīng)的中藥。包括歷代本草中記載的有毒、有小毒中藥，如川烏、馬錢子等；又如近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的含馬兜鈴酸的中藥，如馬兜鈴、關(guān)木通等具有腎毒性，含有吡咯里西啶生物堿的中藥，如千里光、款冬等具有肝毒性。這些有毒中藥在世界上所引起的毒性事件也使得關(guān)于中藥安全性的爭(zhēng)論受到了廣泛的關(guān)注[6]。二是因?yàn)榧?xì)胞破壁而造成的潛在特殊成分的釋放利用，形成了新的毒性或引起不良反應(yīng)。是否存在一些品種，原本傳統(tǒng)飲片煎煮或沖泡不出的成分因?yàn)榧?xì)胞破壁后被溶出進(jìn)而被人體吸收，從而引起一些不良反應(yīng)？此外，破壁飲片混懸液服用，其進(jìn)入人體并被吸收利用的物質(zhì)基礎(chǔ)既包括水溶性成分也包括脂溶性成分，與傳統(tǒng)飲片水煎液相比，療效是否會(huì)增強(qiáng)？或出現(xiàn)新的功效或是不良反應(yīng)？目前，臨床應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)毒性增強(qiáng)或新的不良反應(yīng)，但是應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注。因此，破壁處理對(duì)普通中藥以及有毒中藥的內(nèi)源性物質(zhì)進(jìn)入生物體的吸收利用改變及其影響，需要在后續(xù)的深入研究中得到詳實(shí)的數(shù)據(jù)。

2.3臨床用藥劑量、周期以及應(yīng)用方式的影響

由于粉碎工藝過(guò)程破壞了植物細(xì)胞壁，有效成分溶出的種類和溶出量都會(huì)有所提高，根據(jù)不同的適應(yīng)癥，破壁飲片臨床應(yīng)用劑量該如何設(shè)置才是安全范圍，用藥周期又該如何確定？長(zhǎng)期應(yīng)用是否會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)不良反應(yīng)？這些問(wèn)題需要相關(guān)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行證實(shí)。

此外，有學(xué)者認(rèn)為全粉末服用的方式有可能使破壁粉黏附在胃腸黏膜上，影響胃腸蠕動(dòng)、黏膜吸收以及胃腸激素分泌，從而影響人體的消化吸收功能，引起一系列的安全性問(wèn)題[7]。破壁粉體的全成分入藥，對(duì)胃腸道微生態(tài)的影響以及胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)對(duì)破壁粉體中各種成分的代謝所產(chǎn)生的影響進(jìn)而對(duì)人體產(chǎn)生的作用，也是需要重點(diǎn)觀察的安全因素。因此，破壁飲片全成分應(yīng)用方式對(duì)于腸道的影響需要展開示范性深入研究分析后在臨床上按規(guī)律分類指導(dǎo)應(yīng)用。

3 破壁飲片已經(jīng)開展的安全性評(píng)價(jià)研究

傳統(tǒng)中藥的安全性評(píng)價(jià)研究主要遵循毒理學(xué)研究的相關(guān)原則與技術(shù)方法[8]。目前，破壁飲片的安全性評(píng)價(jià)研究主要集中在單次給藥毒性研究以及對(duì)胃腸道影響兩個(gè)方面。

3.1破壁飲片單次給藥毒性試驗(yàn)研究

毒理學(xué)研究是目前中藥進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的主要手段，包括單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)及安全藥理學(xué)研究。近些年，大量文獻(xiàn)報(bào)道了破壁飲片最大給藥量法進(jìn)行的單次給藥毒性試驗(yàn)的進(jìn)展[9-16]，并與傳統(tǒng)飲片水煎液進(jìn)行對(duì)比，匯總情況見表1。結(jié)果表明，破壁飲片并無(wú)明顯的急性毒性作用，和傳統(tǒng)飲片比較也無(wú)明顯差異。

3.2破壁飲片對(duì)胃腸道影響的研究

人體胃腸道除了具有消化和吸收作用外，還對(duì)細(xì)菌、病毒和其他有害物質(zhì)起到屏障和保護(hù)作用，但當(dāng)外來(lái)有害物質(zhì)作用較強(qiáng)時(shí)容易引起胃腸道黏膜屏障和胃腸道組織的損傷，從而導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素位移，引起腸道功能紊亂[17]。項(xiàng)目課題組[18-20]開展了丹參和紅景天破壁飲片對(duì)胃腸道微生態(tài)以及胃腸道組織影響的研究，實(shí)驗(yàn)采用混懸液給藥方式，設(shè)計(jì)了高中低3個(gè)劑量組，觀察期為14 d，并與傳統(tǒng)粉末混懸液以及傳統(tǒng)飲片水煎液對(duì)比。

表1 中藥破壁飲片單次給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果

注：重點(diǎn)研究室技術(shù)資料來(lái)源于國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥破壁飲片技術(shù)與應(yīng)用重點(diǎn)研究室

破壁飲片對(duì)腸道菌群的影響研究結(jié)果顯示：丹參破壁飲片1/8劑量組及常規(guī)飲片組雙歧桿菌及乳酸桿菌數(shù)量增加、腸球菌和腸桿菌數(shù)量則減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高劑量破壁飲片組及傳統(tǒng)粉末中4種菌均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PCR-DGGE表明丹參1/8劑量破壁飲片組的物種豐度和多樣性指標(biāo)均高于其他各組[18]。紅景天1/8劑量破壁飲片組的腸球菌和大腸桿菌的數(shù)量比常規(guī)飲片組和傳統(tǒng)粉末組少，而乳酸桿菌和雙歧桿菌顯著增加(P<0.05)。PCR-DGGE結(jié)果表明，紅景天1/8劑量破壁飲片組腸道菌群的多樣性系數(shù)(H)和物種豐度(S)高于其他各組，物種豐度(S)與正常組對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，與常規(guī)飲片組和傳統(tǒng)粉末組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組內(nèi)相似度也較高[19]。

破壁飲片對(duì)腸道菌群的影響研究結(jié)果顯示：丹參各組胃腸道組織結(jié)構(gòu)完整[20]。紅景天正常組小鼠胃、回腸結(jié)構(gòu)完整，黏膜層、黏膜下層、肌層及漿膜層等各層均完好，各層中特有結(jié)構(gòu)基本完整，未見明顯充血、水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)，其他給藥組中均回盲部和胃部均有少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)和血管擴(kuò)張充血的病變[20]。

研究結(jié)果提示，長(zhǎng)期低劑量服用紅景天和丹參破壁飲片會(huì)促進(jìn)腸道益生菌(乳酸桿菌和雙歧桿菌)的生長(zhǎng)，抑制腸道致病菌(大腸桿菌和腸球菌)的生長(zhǎng)，推測(cè)其可能具有調(diào)節(jié)腸道功能的作用，提示低劑量的破壁飲片對(duì)腸道菌群物種豐度和腸道功能有一定調(diào)節(jié)作用，破壁飲片及其應(yīng)用方式、用藥劑量對(duì)腸道有一定影響。丹參對(duì)胃腸組織無(wú)損傷作用，而紅景天有致胃腸道組織損傷的作用，其破壁飲片的用藥劑量及用藥周期應(yīng)該進(jìn)一步探索，以避免長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的安全性問(wèn)題。另外，不同種類的破壁飲片對(duì)于胃腸道的影響是隨機(jī)還是有規(guī)律可循？詳細(xì)影響程度等方面都需要后續(xù)全面系統(tǒng)的研究。

4 討論

肖培根院士認(rèn)為，現(xiàn)代中藥是中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化的產(chǎn)物，它應(yīng)具有“三效”(高效、速效、長(zhǎng)效)、“三小”(劑量小、毒性小、副作用小)、“三便”(便于儲(chǔ)存、便于攜帶、便于服用)等特點(diǎn)。破壁飲片保留了傳統(tǒng)飲片的全成分，其有效性毋庸置疑，只有對(duì)其安全性問(wèn)題有了明確認(rèn)識(shí)并加以有效控制，才能使其真正走向國(guó)際化。雖然當(dāng)前已經(jīng)開展了一系列的安全性評(píng)價(jià)研究，也取得了階段性的進(jìn)展，但是仍存在以下關(guān)鍵性問(wèn)題亟待進(jìn)一步深入研究。

4.1開展破壁飲片重復(fù)給藥的毒性研究

目前破壁飲片毒理學(xué)研究?jī)H采用單次給藥毒性實(shí)驗(yàn)，而由于服用方式的問(wèn)題，一般是以破壁飲片能夠順利通過(guò)灌胃針頭的劑量作為最大給藥劑量，該條件下的劑量值與動(dòng)物實(shí)際可承受的劑量相比偏低，無(wú)法得出比較精確的最大耐受量(MTD)和半數(shù)致死量(LD50)，且單次大劑量給藥的方式，大部分活性成分因無(wú)法吸收被排除體外，無(wú)法體現(xiàn)正常劑量長(zhǎng)期服用所產(chǎn)生的毒性效果，所得出的數(shù)據(jù)參考價(jià)值有限。因此，有必要開展重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)，觀察動(dòng)物因連續(xù)給藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)和嚴(yán)重程度，為臨床提供無(wú)毒性反應(yīng)的安全劑量范圍。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可考慮用大鼠灌胃給藥，設(shè)置3個(gè)劑量組，其中高劑量組應(yīng)相當(dāng)于臨床劑量50倍以上，對(duì)于毒性中藥應(yīng)有部分動(dòng)物出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)或死亡(死亡數(shù)不超過(guò)20%)，若因破壁飲片顆粒較大不容易給藥，建議采用中間產(chǎn)品——破壁粉體進(jìn)行試驗(yàn)，設(shè)計(jì)合適的觀察周期進(jìn)行試驗(yàn)，如有必要，還應(yīng)在此基礎(chǔ)上開展安全藥理學(xué)研究，確認(rèn)對(duì)中樞、呼吸、心血管三大系統(tǒng)的影響。

4.2從不同角度、不同層面深入開展破壁飲片對(duì)胃腸道組織影響的研究

目前，對(duì)于腸道組織的影響主要是通過(guò)病理切片來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)，但相關(guān)學(xué)術(shù)界人士對(duì)破壁飲片作用于胃腸道影響的方面還關(guān)注到由于破壁粉粒徑非常微小，可能會(huì)長(zhǎng)期黏附于腸道黏膜上，影響胃腸激素分泌以及胃腸蠕動(dòng)等。因此，給動(dòng)物連續(xù)灌胃給藥后，不但需要觀察器官的病理組織切片，還應(yīng)關(guān)注破壁粉有否黏附、胃腸蠕動(dòng)等功能有否改變、胃腸道激素水平是否發(fā)生變化等指標(biāo)，但已有研究對(duì)此未涉及。因此在今后的研究中應(yīng)該深入對(duì)其進(jìn)行探討。

4.3進(jìn)一步確認(rèn)不同劑量的破壁飲片對(duì)腸道菌群影響的變化規(guī)律

目前，破壁飲片對(duì)于腸道菌群的影響采用的方法為傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)法和PCR-DGGE相結(jié)合的方法，傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)法進(jìn)行4種細(xì)菌的培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量破壁飲片能夠促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)，抑制致病菌的生長(zhǎng)；PCR-DGGE結(jié)果也表明小劑量的破壁飲片能使腸道菌群豐度以及多樣性有所增加[18-20]，但是增加的細(xì)菌是何種類，還有待后續(xù)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，以此確認(rèn)低劑量破壁飲片對(duì)腸道菌群是否產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)作用以及中高劑量的規(guī)律性或個(gè)體性。

4.4破壁飲片的安全性評(píng)價(jià)方法需要專家共識(shí)

學(xué)術(shù)界及產(chǎn)業(yè)界關(guān)于破壁飲片安全性的評(píng)價(jià)方法目前尚未達(dá)成共識(shí)，專家學(xué)者一致認(rèn)可破壁飲片的創(chuàng)新性，然而對(duì)于其安全性評(píng)價(jià)方法卻存在分歧：部分專家認(rèn)為應(yīng)該參考臺(tái)灣地區(qū)對(duì)待中藥粉末的做法，把破壁飲片分為有毒和無(wú)毒兩類，無(wú)毒的進(jìn)行簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)方法，有毒的則按照新藥臨床前安全性研究的要求進(jìn)行研究；另外其他專家則認(rèn)為全部按照新藥臨床前安全性研究進(jìn)行，不作分類。

5 展望

綜上所述，展望未來(lái)，在破壁飲片安全性的后續(xù)研究中需要開展以下工作：首先，針對(duì)外源性有害物質(zhì)，要建立更加嚴(yán)格、完善的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，繼續(xù)秉承從源頭進(jìn)行控制的理念，使破壁飲片真正成為綠色中藥；其次，針對(duì)內(nèi)源性安全性問(wèn)題，應(yīng)該根據(jù)目前研究中所存在的一些問(wèn)題，同時(shí)結(jié)合破壁飲片的品種和應(yīng)用方式，進(jìn)行科學(xué)、合理的方案設(shè)計(jì)，明確用藥劑量和周期；最后，要確認(rèn)破壁飲片安全性評(píng)價(jià)所需開展的研究?jī)?nèi)容，并且在國(guó)內(nèi)監(jiān)管和研究領(lǐng)域盡快達(dá)成一致共識(shí)，闡明破壁飲片安全性的本質(zhì)問(wèn)題，為其臨床安全使用提供理論依據(jù)。作為一種新型中藥飲片，破壁飲片及其臨床應(yīng)用對(duì)中藥飲片的安全性問(wèn)題提出了新的挑戰(zhàn)和研究方向，對(duì)以上問(wèn)題的深入探討將進(jìn)一步揭示破壁飲片的科學(xué)本質(zhì)，并為中藥飲片的安全性研究提供新的理論基礎(chǔ)。

[1] 徐浩淇，陳莎，章軍，等.西洋參超微粉、粗粉與飲片中人參皂苷的體外溶出度比較[J].中國(guó)中藥雜志，2015，40(13)：53-58.

[2] 成金樂，賴智填，彭麗華.中藥破壁飲片研究[J].世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2014，40(13)：254-262.

[3] 關(guān)薇薇，董琳，劉明生，等.近年來(lái)我國(guó)中藥的安全性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀 [C]// 海南省藥學(xué)會(huì).海南省藥學(xué)會(huì)2012年學(xué)術(shù)年會(huì).海口：海南省藥學(xué)會(huì)，2012.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：一部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：131-132.

[5] 國(guó)家商務(wù)部.藥用植物及制劑外經(jīng)貿(mào)綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn).WM/T2-1004[S].北京：中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，2005.

[6] 李碩，李敏，衛(wèi)營(yíng)芳，等.中藥安全性評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代中藥，2014，16(2)：172-176.

[7] 張亞紅，劉紅寧，朱衛(wèi)豐.超微粉碎技術(shù)及其在中藥制藥中的應(yīng)用[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，14(1)：57-58.

[8] 袁伯俊，廖明陽(yáng)，李波.藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法與技術(shù)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：190-232.

[9] 林大都，成金樂，陳健文，等.枳實(shí)破壁粉粒對(duì)小腸推進(jìn)及急性毒性作用的研究[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，28(4)：435-437.

[10] 閔歡，成金樂，陳健文，等.當(dāng)歸破壁粉粒補(bǔ)血作用及急性毒性實(shí)驗(yàn)研究[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，28(1)：73-75.

[11] 歐煥嬌.金釵石斛破壁粉粒質(zhì)量控制方法與藥效學(xué)研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[12] 成金樂，鄧雯，黃萍，等.黨參破壁粉粒的抗?jié)冏饔门c急性毒性實(shí)驗(yàn)研究[J].西北藥學(xué)雜志，2011，26(2)：120-122.

[13] 黃萍，成金樂，鄧雯，等.黃芪破壁粉粒對(duì)氣虛動(dòng)物模型的作用及急性毒性研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(15)：185-187.

[14] 《中醫(yī)藥創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展》編委會(huì).中藥創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展[M].成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2010：273.

[15] 劉瑤，張洪利，成金樂，等.玄參破壁粉粒的抗炎作用與急毒實(shí)驗(yàn)研究[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，24(1)：52-54.

[16] 成金樂，周福生，徐吉銀等.補(bǔ)虛方破壁粉粒的急性毒性和耐缺氧、耐疲勞及活血作用的實(shí)驗(yàn)研究[C]// 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).全國(guó)第二屆中藥藥效提高與有效成分分析研討會(huì).深圳：中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)，2010.

[17] 王小英，程愛國(guó).腸道黏膜屏障功能及其檢測(cè)方法研究進(jìn)展[J].華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，11(5)：653-654.

[18] 曾桂梅，成金樂，彭麗華.丹參破壁飲片、常規(guī)飲片及傳統(tǒng)粉末對(duì)小鼠腸道菌群的影響[J].今日藥學(xué)，2015，25(2)：103-106.

[19] 楊澤銳，曾桂梅，彭麗華，等.紅景天破壁飲片對(duì)小鼠腸道菌群影響的初步研究[J].中國(guó)中藥雜志，2015，40(16)：96-101.

[20] 曾桂梅.紅景天、丹參破壁飲片對(duì)小鼠腸道微生態(tài)的影響[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

ReviewandReflectionsonSafetyResearchforUltrafineGranularPowderofHerbalMedicine

DENGWen1，2，XIEGuo1，2，3，YANGZerui1，2，4，CHENGJinle1，2*

(1.KeyLaboratoryofCell-brokenDecoctionPiecesTechnologyandApplicationofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine，Zhongshan528437，China；2.TheEngineeringtechnologyresearchandDevelopmentCenterofCell-brokenpowderofGuangdongprovince，Zhongshan528437，China；3.InstituteofZhongshan，UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina，Zhongshan528402，China；4.ResearchCenterofChineseMedicinalResourceScienceandEngineering，GuangzhouUniversityofChineseMedicine，KeyLaboratoryofChineseMedicineResourcesfromLingnan，MinistryofEducation，Guangzhou510006，China)

In this paper，risk factors of the safety and latest overseas developments of the safety research for the Ultrafine Granular Powder of Herbal Medicine(UGPHM)was summarized. Some key points and suggestions about the safety research for the UGPHM were also proposed which need to focus on exploring：①Repeated administration research for the UGPHM；②The research of impact of UGPHM on the gastrointestinal tract tissues；③The variation of impact of UGPHM with different dosage on the intestinal flora；④The research on evaluation method for the safety of UGPHM，which could promote the developments of the safety research for the UGPHM.

Ultrafine granular powder of herbal medicine；safety；review；reflection

廣東省科學(xué)技術(shù)廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(2012A030100011)；澳門科技大學(xué)中藥質(zhì)量研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-中智藥業(yè)集團(tuán)中藥質(zhì)量研究聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室(中山組通【2014】124號(hào))；中智藥業(yè)集團(tuán)院士工作站(中山組通【2014】124號(hào))

*

成金樂，教授，研究方向：破壁飲片及產(chǎn)業(yè)化，創(chuàng)新中藥研究與開發(fā)；Tel：(0760)85312928，E-mail：gdcjl9@126.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.12.027

2015-09-25)