冉淑華，鄒慶華，張會(huì)平，黎海濤，方勇飛

·中樞神經(jīng)影像學(xué)·

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎靜息態(tài)功能磁共振研究

冉淑華，鄒慶華，張會(huì)平，黎海濤，方勇飛

目的：探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者靜息態(tài)下局部腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)。方法：利用3．0T磁共振掃描儀采集年齡、性別及受教育程度相匹配的35例RA患者（RA組）和35例正常對(duì)照者（NC組）靜息態(tài)功能磁共振（rs－fMRI）數(shù)據(jù)，應(yīng)用低頻振幅（ALFF）方法分析、比較兩組受試者大腦自發(fā)活動(dòng)的差異。結(jié)果：與正常對(duì)照組相比，RA患者ALFF值增高區(qū)位于雙側(cè)前扣帶膝下部、雙內(nèi)側(cè)眶額皮層以及雙側(cè)島葉，ALFF值降低區(qū)主要位于雙側(cè)距狀回、右舌回、右楔葉、左枕中回（P＜0．05，AlphaSim校正）。結(jié)論：RA患者靜息態(tài)下神經(jīng)活動(dòng)存在異常，增高區(qū)可能反映與疾病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)決策功能改變，功能降低區(qū)可能反映視覺(jué)功能改變。

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；磁共振成像；診斷

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見(jiàn)的慢性自身免疫性疾病，患病率約為1%，是造成人類喪失勞動(dòng)力和致殘的主要原因之一［1］。RA可引起多系統(tǒng)損害，還可誘發(fā)神經(jīng)疾病，關(guān)于RA中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究既往大多局限于合并腦膜炎、腦血管炎等方面，還缺乏對(duì)RA引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的研究。美國(guó)有研究認(rèn)為RA患者存在認(rèn)知功能障礙的比例達(dá)31%［2］，另有研究表明腦損害早期標(biāo)志物S100蛋白較正常水平高［3］，提示RA可能累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。功能磁共振（functional MRI，fMRI）因其具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、分辨力高、可重復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病、認(rèn)知科學(xué)等領(lǐng)域。靜息態(tài)成像（reststate functional MRI，rs－fMRI）是近年來(lái)新發(fā)展起來(lái)的一種MRI技術(shù)，而低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）就是其中一種常用的方法。近年來(lái)，rs－fMRI也逐漸應(yīng)用于風(fēng)濕免疫性疾病的研究［4］，但是對(duì)RA的研究鮮有報(bào)道，既往有研究報(bào)道RA存在腦結(jié)構(gòu)方面的改變［5］，而RA是否存在腦功能方面的改變還值得探討，因此本研究擬采用ALFF方法探討RA患者在靜息態(tài)下是否存在腦功能改變，旨在為RA是否累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供影像學(xué)依據(jù)。

材料與方法

1．研究對(duì)象

本研究納入本院風(fēng)濕免疫科住院的35例RA患者（RA組），納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年EULAR／ACR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～50歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)MRI檢查有實(shí)質(zhì)性病變者；②有重大軀體疾病（如肝病、糖尿病、癲癇等）者；③有腦外傷史、精神疾病史、酒精和藥物依賴史；④有MRI檢查禁忌者。由于抑郁、焦慮可能導(dǎo)致腦功能改變，因此本研究排除了焦慮和抑郁患者。抑郁自評(píng)量表評(píng)分（self－rating depression scale，SDS）、焦慮自評(píng)量表評(píng)分（self－rating anxiety scale，SAS）是評(píng)價(jià)患者抑郁、焦慮癥狀的常用心理學(xué)評(píng)分量表，較廣泛應(yīng)用于臨床和科研中，SDS＜53、SAS＜50被視為正常。本研究同時(shí)納入35例健康受試者作為對(duì)照組，所有受試者均為右利手、智力正常，能配合檢查并簽署知情同意書(shū)。

對(duì)所有RA患者使用數(shù)字疼痛量表（numerical rating scale，NRS）、蒙特爾認(rèn)知評(píng)分量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)RA疾病活動(dòng)性進(jìn)行評(píng)分（diseases activity score 28，DSA28）。

2．檢查方法

fMRI檢查采用西門(mén)子3．0T磁共振成像系統(tǒng)，標(biāo)準(zhǔn)正交頭顱線圈，使用專用無(wú)磁耳機(jī)、橡皮耳塞降低噪聲，海綿墊固定頭部。詳細(xì)告知受試者實(shí)驗(yàn)流程及注意事項(xiàng)，同時(shí)關(guān)閉檢查室及核磁體腔內(nèi)燈光。行常規(guī)T1WI及T2WI掃描，以排除器質(zhì)性病變，fMRI檢查采用平面回波成像序列，軸面掃描，共36層，240個(gè)時(shí)間點(diǎn)，TR 2000ms，TE 30ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野192mm×192mm，矩陣64×64，體素大小3mm× 3mm×3mm。

3．?dāng)?shù)據(jù)預(yù)處理

數(shù)據(jù)處理和分析基于Matlab2011b平臺(tái)，采用SPM8、REST、DPARSF等軟件完成。主要步驟如下：剔除前10個(gè)掃描時(shí)間點(diǎn)，時(shí)間層校正，頭動(dòng)校正，空間標(biāo)準(zhǔn)化，空間平滑（高斯核8mm×8mm×8mm），去除線性漂移和提取低頻濾波（頻段0．01～0．08Hz），最后將各體素的ALFF值除以全腦平均ALFF值，得到標(biāo)準(zhǔn)化后的ALFF值并行統(tǒng)計(jì)分析，去除頭動(dòng)參數(shù)、腦白質(zhì)和腦脊液等協(xié)變量的影響，ALFF具體計(jì)算原理和方法與相關(guān)文獻(xiàn)［6］一致。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

fMRI數(shù)據(jù)利用REST自帶統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)RA組和正常對(duì)照組（normal controls，NC）組行雙樣本t檢驗(yàn)，經(jīng)AlphaSim校正（簇＞74個(gè)體素），得到RA組與NC組ALFF值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)，再將RA組差異腦區(qū)的ALFF值與病程、NRS、DSA28、MoCA行Pearson相關(guān)分析。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．基本臨床信息

兩組在年齡、性別、受教育程度、MoCA上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05，表1）。

2．ALFF結(jié)果比較

圖1 RA組較NC組ALFF值顯著增高腦區(qū)（紅色區(qū)域），圖像下方數(shù)字為層面位置，圖像右側(cè)為T(mén)值的色度條（經(jīng)AlphaSim校正，P＜0．05）。

RA組較NC組ALFF值增高區(qū)域：雙側(cè)前扣帶膝下部、雙內(nèi)側(cè)眶額皮層和雙側(cè)島葉（表2，圖1）。ALFF值RA組較NC組降低區(qū)域：雙側(cè)距狀回、右舌回、右楔葉、左枕中回（表3，圖2）；RA組差異腦區(qū)ALFF值與臨床相關(guān)指標(biāo)及認(rèn)知評(píng)分未見(jiàn)顯著相關(guān)性（P＞0．05）。

表1 RA組和NC組臨床信息比較

表2 RA組較NC組ALFF值增高腦區(qū)

表3 RA組較NC組ALFF值減低腦區(qū)

圖2 RA組較NC組ALFF值顯著降低腦區(qū)（藍(lán)色區(qū)域），圖像下方數(shù)字為層面位置，圖像右側(cè)為T(mén)值的色度條（經(jīng)AlphaSim校正，P＜0．05）。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)RA組較NC組ALFF值增高區(qū)為前扣帶膝下部（subgenual cingulate，sACC）、內(nèi)側(cè)眶額皮層（medial orbitofrontal cortex，mOFC）及雙側(cè)島葉，而sACC和內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex，MPFC）均屬腹內(nèi)側(cè)前額葉（ventromedial prefrontal cortex，VMPFC）。

VMPFC主要與情緒、決策相關(guān)，有感知刺激的情感和社會(huì)意義表象的功能，其對(duì)情緒和行為的調(diào)控較為靈活［7－8］。對(duì)于VMPFC的研究，Damasio提出“軀體標(biāo)記假說(shuō)”，認(rèn)為有意義的情緒識(shí)別可以產(chǎn)生軀體反應(yīng)，并產(chǎn)生軀體反應(yīng)的中樞表象，指導(dǎo)決策的實(shí)施，引導(dǎo)決策向著有利于個(gè)體的方向發(fā)展，VMPFC參與了這一過(guò)程。大量研究表明VMPFC損害的患者將不能產(chǎn)生和有效使用軀體標(biāo)記，失去了從以往錯(cuò)誤決策經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí)的能力，并做出更多不利自身的選擇，而相關(guān)執(zhí)行、感知、記憶等神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)并無(wú)異常［7］，這表明VMPFC在連接既往經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)和正確決策的執(zhí)行方面起著關(guān)鍵作用［9］。因此，我們推測(cè)RA患者腹內(nèi)側(cè)前額葉ALFF值增高可能是為了引導(dǎo)機(jī)體向著有利于自身的方向發(fā)展，表現(xiàn)為RA患者運(yùn)動(dòng)減少以減輕疼痛；也說(shuō)明了機(jī)體從以往的疼痛經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí)的能力沒(méi)有受到損害，進(jìn)一步證實(shí)了RA患者腹內(nèi)側(cè)前額葉ALFF值增高是機(jī)體的一種代償。也有研究發(fā)現(xiàn)，眶額皮層近中部連接島葉的情緒處理過(guò)程和背外側(cè)前額葉的記憶提取過(guò)程，而前扣帶則負(fù)責(zé)決策的執(zhí)行［10］，本研究也發(fā)現(xiàn)雙側(cè)島葉ALFF值增高。Killgore等［11］研究認(rèn)為前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）在偵測(cè)識(shí)別意識(shí)閾值以下的情緒信息方面起重要作用。Ito等［12］研究發(fā)現(xiàn)ACC特別是右側(cè)參與行為監(jiān)控、抑制和克服不適當(dāng)反應(yīng)、降低沖突，并將信息提供給眶額皮層及其他執(zhí)行腦區(qū)。因此，腹內(nèi)側(cè)前額葉ALFF值增高也可能提示機(jī)體對(duì)疼痛引起的情緒變化的偵測(cè)能力，提取對(duì)疼痛體驗(yàn)記憶的能力以及運(yùn)動(dòng)執(zhí)行能力增強(qiáng)，以使機(jī)體快速產(chǎn)生回避反應(yīng)以減少運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而減輕疼痛。

ALFF值降低區(qū)位于距狀回、右舌回、楔葉、左枕中回，位于BA17、BA18區(qū)，這些區(qū)域被認(rèn)為是視覺(jué)處理區(qū)域，研究表明RA患者繼發(fā)干燥綜合癥的比例為24．3%［13］；另有研究發(fā)現(xiàn)參與實(shí)驗(yàn)的75人中38．7%存在視力障礙，70．7%的參與者有干眼癥狀［14］，本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)繼發(fā)干燥綜合癥者，少數(shù)患者有視力下降、眼干眼澀癥狀，但由于缺乏客觀的檢查指標(biāo)，因此以上改變是否反應(yīng)視覺(jué)方面異常有待進(jìn)一步明確。

疼痛及疼痛導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)減少是RA患者最突出的臨床癥狀之一，而RA患者的疼痛幾乎伴隨疾病的整個(gè)過(guò)程。有研究者認(rèn)為，疼痛的一個(gè)重要特征是對(duì)傷害性刺激的中樞敏化，使疼痛的閾值降低或?qū)μ弁吹捻憫?yīng)增強(qiáng)［15］。本研究疼痛評(píng)分量表（NRS）與差異腦區(qū)未觀察到相關(guān)性，NRS是患者自身對(duì)疼痛體驗(yàn)評(píng)分，易受患者性格、敏感性、情緒等方面的影響，這可能是其影響因素。另外，DSA28、MoCA、病程與差異腦區(qū)的ALFF值亦未觀察到顯著相關(guān)性，可能受實(shí)驗(yàn)樣本量較小、患者病程長(zhǎng)短不一、疾病表現(xiàn)形式各異影響。

綜上所述，本研究對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者靜息態(tài)下局部腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)情況進(jìn)行了初步探討，發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者靜息狀態(tài)下自發(fā)腦活動(dòng)存在異常，其中功能增強(qiáng)區(qū)域可能反映疾病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)決策功能的改變，而功能降低區(qū)可能與視覺(jué)方面有關(guān)。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因未明、發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響仍不清，本研究?jī)H從功能影像學(xué)方面就RA患者腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)情況進(jìn)行了探討，樣本量相對(duì)不足，存在一定局限性，仍需神經(jīng)病理等方面的進(jìn)一步研究。

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Study of resting－state functional MRI in patients with rheumatoid arthritis

RAN Shu－h(huán)ua，ZOU Qing－h(huán)ua，ZHANG Hui－ping，et al．Department of Radiology，Southwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400038，P．R．China

Objective：To study the spontaneous neural activity in local cerebral regions during resting state in patients with rheumatoid arthritis．Methods3．0TMRI was used for data acquisition．fMRI data were acquired during resting state in 35patients with rheumatoid arthritis（RA group）and 35heatlhy controls（NC group）matched at age，gender and education level，The discrepancies of spontaneous neural activity between the two groups were compared and analyzed using amplitude of low frequency fluctuation（ALFF）．Results：Compared with NC group，the value of ALFF in RA group was significantly increased in bilateral subgenual cingulate，bilateral medial orbitofrontal cortex and bilateral insula，the value of ALFF was decreased mainly located in bilateral calcarine gyrus，right lingual gyrus，right cuneus and left middle occipital gyrus（P＜0．05，AlphaSim corrected）．Conclusion：Abnormal brain activity exists in RA patients during resting state，the increased regions might response to the changes of decision－making function on movement related to the disease，the decreased regions might reflect the changes of visual function．

Arthritis，rheumatoid；Magnetic resonance imaging；Diagnosis

R684．3；R445．2

A

1000－0313（2015）01－0017－04

10．13609／j．cnki．1000－0313．2015．01．006

2014－09－29

2014－12－04）

400038 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院放射科（冉淑華、張會(huì)平、黎海濤），風(fēng)濕免疫科（鄒慶華、方勇飛）

冉淑華（1987－），女，重慶人，碩士，主要從事磁共振功能成像研究工作。

黎海濤，E－mail：liihait＠163．com

國(guó)家自然科學(xué)基金（81373180）