張靜 杜明瑞

【摘? 要】目的：探討對(duì)合并髖關(guān)節(jié)受累的外周型脊柱關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行研究，在益賽普針治療達(dá)到病情緩解后，比較序貫口服沙利度胺片和再繼續(xù)應(yīng)用9個(gè)月益賽普針兩種治療策略的臨床效果。為臨床減停益賽普針針提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法：共納入100例外周型脊柱關(guān)節(jié)病患者，所有患者前12周均接受益賽普針及沙利度胺治療并達(dá)到病情緩解。之后隨機(jī)分為2組：治療組停用益賽普，對(duì)照組繼續(xù)應(yīng)用益賽普針及沙利度胺片，隨訪一年臨床資料，比較AS療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)20（ASAS 20）患者比例、Bath 強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（BSDAI）、髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分、炎性指標(biāo)及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：兩組間ASAS 20比例、BSDAI、髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分、炎性指標(biāo)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。結(jié)論：足量益賽普應(yīng)用12月與足量益賽普應(yīng)用3月序貫沙利度胺片9月均能使外周型脊柱關(guān)節(jié)病患者病情緩解并長(zhǎng)時(shí)期處于穩(wěn)定狀態(tài)。

【關(guān)鍵詞】外周型脊柱關(guān)節(jié)病;髖關(guān)節(jié);沙利度胺片;益賽普針

【Abstract】??????? Objective：To compare the therapeutic effect of two treatment strategies，sequential therapy of thalidomide and etanercept and full-dose etanercept，in the treatment on patients with hip joint involvement of peripheral spondyloarthropathies.Methods：Forty-eight patients with peripheral spondyloarthropathy were randomly divided into 2 groups.During the first 12 weeks，all patients received the thalidomide and etanercrpt and achieved remission.Then the treatment group discontinued etanercept while the control group continued application of etanercrpt.All patients were followed up for one year：ankylosing spondylitis assessment 20（ASAS 20），Bath ankylosing spondylitis activity index（BSDAI），hip function score，inflammatory markers and drug adverse reactions were compared between two groups.Results：The proportion of ASAS 20，BSDAI，hip function score，inflammatory markers and incidence of drug adverse reactions were not statistically significant difference between two groups.Conclusion：Compared with full-dose application of etanercept for six months，sequential treatment of etanercept and thalidomide were also able to maintain the peripheral spondyloarthropathy patients in remission in long period.

【Key words】peripheral spondyloarthropathy，hip joint，thalidomide，etanercept

血清陰性脊柱關(guān)節(jié)?。╯eronegative spondyloarthropathies，SpA）是一類以侵犯中軸骨關(guān)節(jié)為主，伴有不對(duì)稱性外周關(guān)節(jié)炎及附著點(diǎn)炎等臨床表現(xiàn)，且類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）多為陰性的慢性炎癥性疾病。根據(jù)發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)的不同，SpA可分為外周型和中軸型，外周型脊柱關(guān)節(jié)炎（peripheral spondyloar—thritis，PsA）可漸進(jìn)性累及中軸骶髂關(guān)節(jié)，最終發(fā)展為強(qiáng)直性脊柱炎。這一類疾病包括：強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS），反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（reactive arthritis，ReA），銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA），炎癥性腸病性關(guān)節(jié)（arthropathy of inflammatory bowel disease，IBD），未分化脊柱關(guān)節(jié)炎和幼年慢性關(guān)節(jié)炎。其中強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）為典型代表。而髖關(guān)節(jié)等外周關(guān)節(jié)受累者，如果不早期積極治療可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)強(qiáng)直，致使關(guān)節(jié)功能喪失和殘疾。近年來(lái)，雖然柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤等傳統(tǒng)慢作用藥物對(duì)治療強(qiáng)直性脊柱炎有一定的作用，但有相當(dāng)部分患者對(duì)上述慢作用藥物治療效果差。國(guó)內(nèi)外有關(guān)資料顯示沙利度胺片對(duì)部分外周關(guān)節(jié)型脊柱關(guān)節(jié)炎治療有效^[1，2]。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用^[3]，目前TNF-α阻斷治療已成為AS患者一種安全有效的治療方法。但目前臨床常用的TNF-α拮抗劑（重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白，益賽普）費(fèi)用高昂，考慮到長(zhǎng)期應(yīng)用生物制劑的安全性尚不明確以及我國(guó)患者的經(jīng)濟(jì)承受能力限制，對(duì)于如何在病情緩解后盡快將藥物減量有必要進(jìn)行臨床研究。本研究對(duì)合并髖關(guān)節(jié)受累的外周關(guān)節(jié)型脊柱關(guān)節(jié)病患者進(jìn)行研究，在益賽普治療12周達(dá)到病情緩解后，比較序貫口服沙利度胺片和再繼續(xù)應(yīng)用9個(gè)月足量益賽普兩種治療策略的臨床效果。

研究表明TNF-α在血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)病、病變的持續(xù)發(fā)展、局部炎癥反應(yīng)和組織損傷中均起著重要作用。TNF-α是脊柱關(guān)節(jié)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要細(xì)胞因子之一，可由滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它能刺激IL-6、趨化因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶和前列腺素等效應(yīng)分子分泌，在發(fā)病和骨破壞中起著極其重要的作用。由于生物制劑作用的高選擇性、起效迅速及低毒副作用，在脊柱關(guān)節(jié)炎的治療中起到越來(lái)越重要的作用。隨之而來(lái)的抗TNF-α治療已逐漸成為治療患者的首選方法。但生物制劑價(jià)格昂貴，受經(jīng)濟(jì)原因所限不能廣泛用于臨床。同時(shí)我國(guó)的結(jié)核、乙肝患病率高，長(zhǎng)期使用該藥還會(huì)增加這些疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

因此在經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后地區(qū)，如可以根據(jù)病情好轉(zhuǎn)依那西普劑量減停，應(yīng)用傳統(tǒng)DMARDs治療，找到最佳效價(jià)比的藥物方案，就可在有效控制病情的同時(shí)節(jié)省大量醫(yī)療開(kāi)支，達(dá)到疾病的可持續(xù)性治療。

近年來(lái)有研究指出沙利度胺可以下調(diào)AVB3整合素表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng);能夠通過(guò)促進(jìn)降解mRNA而選擇性抑制TNF-α的合成^[7]，同時(shí)可抑制TNF介導(dǎo)的NF-KB表達(dá)及其它受其調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，如TNF受體相關(guān)因子，（TRAF）-1、TRAF-2和IL-2受體?;它還作為T細(xì)胞共刺激物起到免疫調(diào)節(jié)作用;沙利度胺可高效活化淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，阻斷甲酰三酞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制單核細(xì)胞趨化，使白細(xì)胞不能與被感染和受損局部的粘附;沙利度胺能激活I(lǐng)L-4、IL-5、IL-10，通過(guò)抑制NF-JB的核轉(zhuǎn)位而阻斷其促炎細(xì)胞因子生成，控制炎癥的發(fā)展且藥物價(jià)格相對(duì)便宜，從而對(duì)本病的臨床治療提出了一種新的思路。

本臨床研究中，對(duì)合并有髖關(guān)節(jié)受累的外周型血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患者進(jìn)行為期一年的觀察，對(duì)足量益賽普應(yīng)用12月與繼續(xù)應(yīng)用益賽普應(yīng)針及用3月序貫沙利度胺片9月兩種治療策略下髖關(guān)節(jié)受累外周型血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的療效穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明只花費(fèi)“標(biāo)準(zhǔn)劑量”使用費(fèi)用的2%，患者在腰背痛、BASDAI、BASFI、血沉、高敏C反應(yīng)蛋白、髖關(guān)節(jié)功能評(píng)價(jià)，脊柱炎癥等臨床指標(biāo)的改善上均與生物制劑治療無(wú)明顯差異。結(jié)果表明均能使血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患者病情緩解并長(zhǎng)時(shí)期處于穩(wěn)定狀態(tài)。同時(shí)髖關(guān)節(jié)MRI提示無(wú)進(jìn)一步活動(dòng)。在改善病情方面可獲得與標(biāo)準(zhǔn)劑量的同樣療效。

在本研究中，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出研究。

對(duì)常規(guī)治療無(wú)效，無(wú)力支付TNF拮抗劑高昂藥費(fèi)或具有潛在感染風(fēng)險(xiǎn)而不能使用生物制劑的患者。沙利度胺片序貫治療可以作為首選方案。

但其對(duì)外周型血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患者改善疾病病情的遠(yuǎn)期療效及延緩骨質(zhì)破壞方面的療效，目前尚未明確，還需要更大樣本量和長(zhǎng)周期觀察研究予以明確。

結(jié)論：1.益賽普針能有效緩解外周型血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎臨床癥狀和體征，改善患者關(guān)節(jié)功能;

2.沙利度胺片序貫益賽普針治療，能有效控制病情，阻止外周型脊柱關(guān)節(jié)炎患者病情進(jìn)展;

3.沙利度胺片治療安全性好，費(fèi)用較標(biāo)準(zhǔn)劑量大幅減少，患者依從性高。

參考文獻(xiàn)：

[1] Huang F1，Gu J，Zhao W，One-year open-label trial of thalidomide in ankylosing spondylitis.Arthritis Rheum.2002 Jun 15;47（3）：249-54.

[2] Chang J，J C，Chang J，et al.Tramadol/acetaminophen combination as add-on therapy in the treatment of patients with ankylosing spondylitis[J].Clinical Rheumatology，2013，32（3）：341-347.

[3] 黃烽.張莉云，張江林，等.抗腫瘤壞死因子—單克隆抗體治療強(qiáng)直性脊柱炎的短期臨床觀察[J].中華內(nèi)科雜志，2006，45（2）：122-126.

[4] van der Linden s，Valkenburg HA.，Cats A.Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis：A proposal for modification of the New York criteria [J].Arthritis Rheum.1984，27（4）：361—368.

[5] Jenkinson TR，Mallorie PA，Whitelock HC，et al.Defining spinal mobility in ankylosing spondylitis.The Bath AS Metrology Index [J].J Rheumato，l 1994，21：1694.

[6] Mander M，Simpson JM，McLellan A，et al.Studies with an enthesis index as a method of clinical assessment in ankylosing spondylitis[J.Ann Rheum Dis，1987，46：197.

[7] 中華外科雜志.股骨頭缺血性壞死專題討論會(huì)紀(jì)要.中華外科雜志，1994。32：545-549.

[8] Bostan EE，Borman P，Bodur H，et al.Functional disability and quality of life in patients with ankylosing spondylitis [J].Rheumatol Int，2003，23：121.

[9] 袁國(guó)華。郭軍華，施桂英.強(qiáng)直性脊柱炎髖關(guān)節(jié)病變的危險(xiǎn)因素[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1998，2：192—195.

[10] 王宇明，王永剛.沙利度胺的藥理作用[J].中國(guó)藥房，2002，13（8）：504-505.

[11] Deng X，Zhang J，Zhang J，et al.Thalidomide reduces recurrence of ankylosing spondylitis in patients following discontinuation of etanercept.Rheumatol Int.2013 Jun;33（6）：1409