黃 鑫 馮勝民

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003）

抗病毒性肝炎藥物處方的趨勢研究

黃 鑫 馮勝民

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003）

目的 評估北京等6地區(qū)91家樣本醫(yī)院抗肝炎病毒藥臨床使用是否與國內(nèi)外最新版本的肝炎《防治指南》相符合，并優(yōu)化治療方案。方法 隨機抽取樣本醫(yī)院2011年～2013年的肝病患者處方信息，利用ACCESS、金額分析和循證分析對這些信息進行統(tǒng)計、處理和分析。結(jié)果 樣本地區(qū)抗肝炎病毒藥的消耗金額逐年上升；治療模式以單藥治療為主。結(jié)論 北京等6地區(qū)抗肝炎病毒藥的臨床用藥趨勢與近年公布肝炎的《防治指南》相吻合，抗肝炎病毒藥物的年消費金額與用藥頻度同步性良好。

病毒性肝炎；核苷類似物；干擾素α；乙型肝炎；丙型肝炎

我國是肝病大國，全世界約有3億人感染乙型肝炎病毒（HBV），而中國就占40%左右。全球超過1.7億人感染丙型肝炎病毒（HCV），每年有300～400萬新增病例，約30%發(fā)展為進展性肝病，包括肝硬化或肝癌[1]。因此，對病毒性肝炎的防治已成為中國健康與傳染病控制中的首要問題之一。筆者依據(jù)中國《慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）》、歐美《慢性乙型肝炎防治指南》、《中國丙型肝炎防治指南》和《2011年歐洲肝病研究學(xué)會丙型肝炎防治指南》的最新標準，重點對臨床抗肝炎病毒藥物的治療效果、不良反應(yīng)及用藥合理性進行評估，為進一步規(guī)范、優(yōu)化臨床治療方案提供可靠建議。

1　資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源：選取2011年～2013年肝病治療藥物處方，包括北京、天津、上海、杭州、廣州和成都6地區(qū)91家醫(yī)院的抗肝炎病毒藥：拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b和肝病輔助治療藥品，信息包括處方編號、藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量和金額及患者年齡和疾病診斷等。采用統(tǒng)計學(xué)方法，每月隨機抽取3～4 d（全年40 d，節(jié)假日除外）肝病患者的門診、急診和住院處方信息。

1.2DDDs值的確定：限定日劑量（DDD）參照《新編藥物學(xué)》（第17版）和藥品說明書確定，用藥頻度（DDDs）=藥品總消耗量/DDD值。

1.3研究方法：采用金額分析法、DDDs值分析法和循證分析法，對6地區(qū)的樣本數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析，歸納出各地的用藥特點，判斷研究藥物的用藥趨勢。

2　結(jié) 果

肝病涉及病種很廣，處方來源幾乎涉及所有臨床科室。本文利用ACCESS信息技術(shù)對原始處方信息進行處理，結(jié)果如下：

圖1　2011年～2013年肝病患者用藥頻度（DDDs）

圖2　核苷類抗病毒藥物DDDs年增長率

2.1常見病譜與人口學(xué)分析：6地區(qū)常見肝病以乙型肝炎發(fā)病率最高，丙型肝炎發(fā)病率近年來增速較快?；颊呔阅行曰颊邽橹?，約占70%，40～59歲為發(fā)病高峰期。

2.2處方金額分析：抗肝炎病毒藥物的2011年～2013年處方金額恩替卡韋最高。核苷類抗病毒藥物用藥金額年增長率同樣也是恩替卡韋最高。

2.3DDDs值分析：2011年～2013年肝病患者用藥頻度（DDDs）除廣州有一定波動外，均呈逐年上升的趨勢，其中成都最高（圖1）。核苷類抗病毒藥物DDDs年增長率最高的是恩替卡韋（圖2）。

3　討論與分析

目前公認的肝炎病毒至少有5種，其中慢性乙型肝炎（CHB）的治療仍是一個世界性的醫(yī)學(xué)難題。核苷類似物和干擾素α（α-IFN）是當前抗肝炎病毒的主要藥物。干擾素α：臨床應(yīng)用以長效制劑為主，包括聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）和聚乙二醇干擾素α-2b（PEG-IFNα-2b）。結(jié)果顯示，6地區(qū)的臨床應(yīng)用以PEG-IFNα-2a為主。PEG-IFNα-2b用量較少，本類藥物以治療丙型肝炎為主，與核苷類似物合用治療慢性乙型肝炎的用量相對較少，主要用于慢性乙型肝炎感染的兒童和年輕患者（＜35歲）。

核苷類似物：目前我國用于治療慢性乙型肝炎的核苷類似物有5種：拉米夫定（LVD）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）和替諾福韋酯（TDF）。

拉米夫定長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率，并且還可降低肝功能失代償和肝細胞癌（HCC）的發(fā)生率[2-3]。但基于LVD存在的耐藥性和停藥“反跳”等問題，以及與其他核苷類似物存在交叉耐藥，目前多個指南已不推薦LVD作為慢性乙型肝炎的單藥一線治療藥物[4]。阿德福韋酯具有廣譜抗病毒活性，用于CHB治療的優(yōu)點是對野生HBV和LVD耐藥的HBV變異病毒株均有顯著的抑制作用[5-6]。研究顯示ADV聯(lián)合LVD治療LVD耐藥的CHB能有效抑制HBV DNA、促進丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）恢復(fù)正常，且可降低ADV耐藥的發(fā)生率[7-8]。恩替卡韋初治乙肝患者選擇恩替卡韋治療5年累計基因型耐藥率僅1.2%，是現(xiàn)有核苷類抗病毒藥物中最低的，多個指南已將其作為核苷類藥物初治患者的一線選擇。替比夫定是一個強大的特異性HBV抑制劑，治療1年和2年耐藥率均顯著低于LVD。不良反應(yīng)有血清肌酸磷酸激酶升高、肌肉疼痛、無力等，嚴重時可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變和橫紋肌綜合征[9-10]，導(dǎo)致多臟器功能衰竭甚至死亡。本品上市相對較晚，較前三個同類藥用量最小。

核苷類聯(lián)合用藥：ADV聯(lián)合LVD治療乙型肝炎已得到中國《慢性乙肝防治指南》、美國肝病研究學(xué)會的肯定。聯(lián)合用藥的治療方案中，以二聯(lián)用藥為主，LVD+ADV的使用率由2011年的44.77%上升到2013年的80.8%，而EVD+ADV由21.9%降到10%，ADV+LDT由24.9%降到7%。三聯(lián)治療方案逐年增加，以LVD+ADV+EVD為主，反映了當前病毒耐藥的嚴峻狀況。

干擾素的聯(lián)合應(yīng)用：干擾素制劑聯(lián)合核苷類似物的治療方案有：α-IFN+LVD、α-IFN+EVD、α-IFN+ADV，而α-IFN+LDT的方案使用較少。聯(lián)合治療雖可減少病毒耐藥突變，但療效并未明顯提高。α-IFN與利巴韋林合用是治療丙型肝炎標準方案。因此，聯(lián)合治療將是今后研究的方向之一。

核苷類似物和干擾素-α的年金額消耗與用藥頻度同步性良好，治療模式以單藥治療為主，聯(lián)合用藥以LVD+ADV為主，與國內(nèi)外相關(guān)指南相符合。3年來，盡管抗乙肝藥的用量逐年增長，但6地區(qū)乙肝的住院患者百分比沒有明顯下降，說明目前對乙肝發(fā)病尚未能良好的控制，主要原因是HBV的耐藥性。

雖然目前慢性乙型肝炎的抗病毒治療現(xiàn)狀并不理想，但是降低病毒載量，對控制病情的進展和演變是有積極意義的。治療HBV感染的目的是持久性的病毒清除，不能僅靠單一的作用機制實現(xiàn)，還需要具有不同作用模式的藥物和綜合措施，進一步優(yōu)化治療方案。筆者認為，隨著病毒耐藥程度的加重，抗病毒藥物之間的聯(lián)合使用將是臨床迫切需要研究的重點。另外，肝病患者（尤其是老年人）往往還伴有其他疾病，臨床用藥復(fù)雜，藥物間相互作用的合理性有待進一步探討。

[1]Thomson BJ，F(xiàn)inch RG.Hepatitis C virus infection [J].Clin Microbio lInfect，2005，11（2)：86-94.

[2]Chen CY，Ni YH，Chen HL，et al.Lamivudine treatment in infantile fulminant hepatitis B [J].Pediatr Int，2010，52（4)：672-674.

[3]Shin SR，Koh KC，Gwak GY，et al.A low viral load predicts a higher initial virologic response to adefovir in patients with Lamivudineresisitant chronic hepatitis B[J].Gut Liver，2010，4（4)：530-536.

[4]Gan P，Peng F.Progress in the treatment of hepatitis B[J].Med Review，2010，16（5)：720-721.

[5]Zhang CH，Wang HY.Progress research of adefovir dipivoxil[J]. Hebei Medl J，2006，28（5)：415-416.

[6]Zhu JD，Ma KF，Xu ZY，et al.Research progress of adefovir dipivoxil treatment in chronic hepatitis B[J].Herald Med，2010，29（10)：1318-1320.

[7]Lampertico P，Vigano M，Manenti E，et al.Low resistance to adefovir combined with lamivudine： a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients[J].Gastroenterology，2007，133（5)：1445-1451.

[8]Rapti I，Dimou E，Mitsoula P，et al.Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant.HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].Hepatology，2007，45（2)：307-313.

[9]Liu CY，Xie ZY，Qin L.Rare adverse reactions of Telbivudine：transverse lines rhabdomyolysis[J].Drug Adverse Reactions Magaz，2009（3)：201-203.

[10]Yu HQ.Telbivudine induced rhabdomyolysis in 1 patients[J].J Chin Clin Pharm，2010，19（1)：57.

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1671-8194（2015）25-0092-02