張貴江

（遼寧丹東市第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，遼寧 丹東 118000）

非布司他和別嘌醇治療痛風(fēng)有效性和安全性的meta分析

張貴江

（遼寧丹東市第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，遼寧 丹東 118000）

目的 探討非布司他和別嘌醇治療痛風(fēng)有效性和安全性的meta分析。方法 在EmBase、PubMed、Cochrane圖書館、CBM和CNKI和數(shù)據(jù)庫中檢索非布司他的隨機(jī)對照試驗（RCT）。分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，利用Cochrane系統(tǒng)評價的原理和方法，使用R evMan 5.2.7軟件（Cochrane 協(xié)作網(wǎng)）開展Meta分析。結(jié)果 Meta分析納入5個（RCT）。接受非布司他治療的患者血清尿酸（sUA）水平與別嘌醇相比更容易降低至6 mg/dL以下；非布司他沒有降低痛風(fēng)的發(fā)作率的作用；非布司他組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于別嘌醇組。結(jié)論 非布司他更容易將sUA水平降至6 mg/dL以下，但沒有得出有效證據(jù)證明非布司他痛風(fēng)發(fā)作的預(yù)防效果優(yōu)于別嘌醇，且非布司他價格偏高，若患者合并腎功能不全，可選此方法，一般情況下不適合作為治療慢性痛風(fēng)的常規(guī)選擇。

非布司他；別嘌醇；有效性和安全性；痛風(fēng)；meta分析

痛風(fēng)是一種與嘌呤代謝失衡以及血清中尿酸清除率降低所誘發(fā)的高尿酸血癥密切相關(guān)的單鈉尿酸沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病。臨床中將血清尿酸（sUA）的異常升高作為誘發(fā)痛風(fēng)的極其重要的生化基礎(chǔ)，也是導(dǎo)致痛風(fēng)病發(fā)的一類直接因素。臨床中常使用藥物對痛風(fēng)患者進(jìn)行干預(yù)以降低其sUA水平，其中別嘌醇是最具代表性的藥物之一，其可以起到抑制黃嘌呤脫氫酶及黃嘌呤氧化酶的作用，以達(dá)到抑制由黃嘌呤和次黃嘌呤向尿酸和黃嘌呤的生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)而控制患者體內(nèi)sUA水平。但有研究發(fā)現(xiàn)，其還可以廣泛抑制嘌呤-嘧啶通路中的大量酶的活性，誘發(fā)諸多不良反應(yīng)，進(jìn)而限制了其廣泛應(yīng)用。2009年年初，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的上市藥物中，非布司他作為一款全新的降sUA的藥物受到廣泛關(guān)注，其可以特異性地對黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生抑制作用，而不影響通路中其他酶活性。此外，臨床中還可以全劑量的的給輕中度腎功能不全患者應(yīng)用該藥物，提高這部分患者的臨床治愈率。本文通過進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，利用Cochrane系統(tǒng)評價的原理和方法，運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的R evMan5.2.7軟件進(jìn)行Meta分析，比較非布司他和別嘌醇治療痛風(fēng)的安全性和有效性。

1　資料與方法

1.1一般資料：本次研究使用隨機(jī)對照試驗（RCT）法對試驗進(jìn)行設(shè)計。所有參與本次研究的患者其臨床癥狀均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)，且其sUA均＞8.0 mg/dL。分別使用非布司他與別嘌醇對患者進(jìn)行為期4周以上的藥物干預(yù)，在治療結(jié)束后對治療的有效性、安全性進(jìn)行綜合評價，以患者sUA水平以及痛風(fēng)發(fā)作率作為有效性評價指標(biāo)，此時，以諸如腹瀉、頭痛、肝功能異常、上呼吸道感染等在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性評價指標(biāo)。

1.2文獻(xiàn)檢索：使用網(wǎng)絡(luò)在PubMed、EmBase、CBM、Cochrane圖書館和CNKI數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行綜合檢索，以2015年3月（2013-3-20進(jìn)行末次檢索）作為檢索終止時間。中文檢索詞包括別嘌醇、非布司他和隨機(jī)對照試驗等。英文檢索關(guān)鍵詞包括allopurinol、febuxostat、randomized controlledtrials等。

1.3資料提?。簩⑺蟹虾Y選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)在統(tǒng)一的表格中進(jìn)行記錄，并對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估，對設(shè)計的資料進(jìn)行提取。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法：使用RevMan5.2.7軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)）開展Meta分析。異質(zhì)性檢驗使用χ2檢驗，若P＜0.01，則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)資料：連續(xù)變量用加權(quán)均數(shù)差（表示效應(yīng)量，用相對危險度表示效應(yīng)量，使用95%置信區(qū)間進(jìn)行區(qū)間估計。

2　結(jié)果

2.1基本信息結(jié)果：本次研究中共提取到76篇有效文獻(xiàn)，在對重復(fù)的36篇文章剔除后保留40篇，后在進(jìn)行二輪評估，刪除20篇無關(guān)文獻(xiàn)（非別嘌醇對照1篇、綜述5篇、受試者為健康人群4篇、非RCT研究8篇、），全文閱讀后刪除15篇（不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)4篇、數(shù)據(jù)重復(fù)8篇、不包含結(jié)局指標(biāo)3篇），最后留下入選標(biāo)準(zhǔn)的RCT5篇（基本特征：比較別嘌醇與非布司他在對痛風(fēng)進(jìn)行治療時的安全性及有效性，但是這些研究所使用的藥物干預(yù)劑量及時間均不同）。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1sUA水平低于6.0 mg/dL的患者比例結(jié)果：在所篩選的5篇文獻(xiàn)中，均患者有sUA水平低于6.0 mg/dL。Meta分析結(jié)果顯示：非布司他組的sUA與別嘌醇組相比更容易達(dá)到目標(biāo)水平（＜6.0 mg/dL）[RR=1.56，95%CI：1.22～2.00，P＜0.01]，見圖1。

2.2.2痛風(fēng)發(fā)作率結(jié)果：本次研究篩選的兩篇文獻(xiàn)中，患者的發(fā)作率分別處于預(yù)防期及非預(yù)防期。前8周給予秋水仙堿（0.6 mg/d）或萘普生（500 mg/d）對患者的痛風(fēng)進(jìn)行預(yù)防，后開展Meta分析發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防期別嘌醇組患者的痛風(fēng)臨床發(fā)作率明顯低于非布司他組[95%CI：1.24～1.79，RR=1.49，P＜0.01]，但當(dāng)患者處在非預(yù)防期其，兩組患者的痛風(fēng)發(fā)作率間并無顯著性（P＞0.05），見圖2。對使用不同劑量非布司他對預(yù)防期患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，低劑量組和高劑量組的痛風(fēng)發(fā)作率分別為25.8%和36.0%，且隨著劑量的增加而增大，有顯著性差異（P＜0.01）。

2.2.3不良反應(yīng)發(fā)生率：別嘌醇組不良事件發(fā)生率高于非布司他組［RR=0.95，95%CI：0.90～0.99，P＜0.05］，其中腹瀉（P＞0.05）、頭痛（P＞0.05）、肝功能異常（P＞0.05）、上呼吸道感染（P＞0.05）等較為常見的不良反應(yīng)發(fā)生率間并無顯著性差異常見，見圖3。

3　討論

痛風(fēng)是一種與嘌呤代謝失衡以及血清中尿酸清除率降低所誘發(fā)的高尿酸血癥密切相關(guān)的單鈉尿酸沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病[1]。血清尿酸（sUA）水平升高是導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作的重要生化基礎(chǔ)，也是直痛風(fēng)發(fā)作的接危險因素，一般痛風(fēng)患者通過長期使用藥物干預(yù)來降低sUA水平[2]。別嘌醇是常用的降低血清尿酸（sUA）水平藥物，能起到有效抑制黃嘌呤脫氫酶及黃嘌呤氧化酶的作用，達(dá)到抑制由黃嘌呤和次黃嘌呤向尿酸和黃嘌呤的生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)而控制患者體內(nèi)sUA水平[3]。但有研究發(fā)現(xiàn)，其還可以廣泛抑制嘌呤-嘧啶通路中的大量酶的活性，誘發(fā)諸多不良反應(yīng)，進(jìn)而限制了其廣泛應(yīng)用[4]。

圖1　末次隨訪別嘌醇組和非布司他組的sUA水平低于6.0 mg/dL的比例

圖2　在預(yù)防期和非預(yù)防期別嘌醇和非布司他的痛風(fēng)發(fā)作率

圖3　非布司他和別嘌醇的不良反應(yīng)發(fā)生率

通過本次Meta分析[5]，表明入選文獻(xiàn)研究存在較大的差異性。通過對痛風(fēng)發(fā)作率的亞組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，非布司他組患者發(fā)病率明顯高于別嘌醇組，且在痛風(fēng)預(yù)防期時組間差異則更為顯著，此外，伴隨著用藥劑量的增加，非布司他組患者的痛風(fēng)臨床發(fā)作率卻出現(xiàn)上升現(xiàn)象，分析認(rèn)為其可能與高劑量非布司他導(dǎo)致sUA消除速率過快有關(guān)，研究也發(fā)現(xiàn)高劑量組患者的sUA臨床達(dá)標(biāo)率（＜6 mg/dL）較高，間接支持了前面的推測。別嘌醇（S|17.45/月）和非布司他（S|153.88/月）價格差異較大，在藥品的臨床應(yīng)用時，不同藥物的安全性及有效性是評價藥物的重要指標(biāo)。本文利用Meta分析發(fā)現(xiàn)，在清除血清中sUA時，非布司他作用顯著強(qiáng)于別嘌醇，但在預(yù)防痛風(fēng)效果不及別嘌醇。

綜上所述，非布司他更容易將sUA水平降至6 mg/dL以下，但沒有得出有效證據(jù)證明非布司他痛風(fēng)發(fā)作的預(yù)防效果優(yōu)于別嘌醇，且非布司他價格偏高，若患者合并腎功能不全，可選此方法，一般情況下不適合作為治療慢性痛風(fēng)的常規(guī)選擇。

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1671-8194（2015）36-0073-02